專利名稱：骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨化三醇(Calcitriol)為白色結(jié)晶粉末，對光和空氣敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm為111-115°C。它是人體內(nèi)維生素D3最重要的代謝活性產(chǎn)物之一，具有促使小腸吸收鈣并調(diào)節(jié)骨質(zhì)中無機(jī)鹽轉(zhuǎn)運(yùn)等作用；主要用于骨質(zhì)疏松癥；慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營養(yǎng)不良，特別是需要長期血液透析的病人；手術(shù)后自發(fā)性及假性甲狀旁腺機(jī)減退；維生素D3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過少維生素D抗性佝僂??；銀屑病等皮膚病；以及其他維生素D缺乏癥。骨化三醇的口服吸收快，3 6小時(shí)達(dá)高峰，tl/2約3 6小時(shí)，經(jīng)7小時(shí)后尿鈣濃度增加，單次口服劑量可持續(xù)藥理活性3 5日。雷尼酸鍶作為一種新的化合物，具有抗骨吸收和增進(jìn)骨形成雙重作用，能夠用于治療骨質(zhì)疏松癥。將骨化三醇和雷尼酸鍶聯(lián)合給藥可用于治療各種原發(fā)或繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。碳酸鈣是被廣泛應(yīng)用的最佳補(bǔ)鈣原料，其含鈣量高、價(jià)格低廉，體內(nèi)吸收好，但市面上以咀嚼片較為常見，雖然有其制劑本身的優(yōu)點(diǎn)，但有些地方也明顯存在缺陷，比如咀嚼能力較差的兒童服用，兒童處于生長旺盛的時(shí)期，目前國內(nèi)兒童大多數(shù)都需要補(bǔ)鈣，而咀嚼片顯然不適合兒童服用。將骨化三醇和碳酸鈣制成組合物合用時(shí)，由于骨化三醇對光和空氣敏感，該組合物存在有效成分骨化三醇的含量極低，生物利用度低的問題。

發(fā)明內(nèi)容

研究人員意外發(fā)現(xiàn)，制備骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒時(shí)，適量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能夠顯著提高制劑中骨化三醇的含量、穩(wěn)定性和生物利用度，從而可以減少碳酸鈣的用量，所以具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，對于藥品的臨床使用具有
重要意義。本發(fā)明提供一種活性成分含量高、藥物穩(wěn)定性好、生物利用度高的骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒。該混懸顆粒由下列重量百分比的組分制成:骨化三醇0.0005%碳酸鈣5-10%葡甲胺2.0-4.0%聚乙二醇400 1.2-1.8%聚乙二醇6000 12-18%填充劑45-75%崩解劑5.0-10.0%粘合劑適量。
其優(yōu)選處方為:骨化三醇0.0005%碳酸鈣8.0%葡甲胺3.0%聚乙二醇400 1.5%
聚乙二醇6000 15%填充劑60%崩解劑8.0%粘合劑適量。進(jìn)一步地，上述填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、可壓性淀粉和糖粉中的一種或幾種。進(jìn)一步地，上述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。進(jìn)一步地，上述粘合劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或幾種。該混懸顆粒的制備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用；2)取過篩后的粘合劑加入蒸餾水，制成粘合劑溶液；3)將過篩后的骨化三醇、碳酸鈣、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，50-70°C下干燥30_60min，過20目篩整粒；再過4號(hào)篩篩去細(xì)粉，分裝、密封、包裝即得。該混懸顆粒的制備方法進(jìn)一步優(yōu)選為:I)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；2)取過篩后的粘合劑加入蒸餾水，制成粘合劑溶液；3)將過篩后的骨化三醇、碳酸鈣、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過20目篩整粒，再過4號(hào)篩篩去細(xì)粉，分裝、密封、包裝即得。本發(fā)明的有益效果是:1.該制劑中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量；2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇對光、空氣的穩(wěn)定性，其生物利用度也得以顯著提高，從而減少了組合物中碳酸鈣的用量。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施方式，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明。 實(shí)施例1骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒處方為:骨化三醇 1.5mg碳酸鈣15g
葡甲胺6.0g聚乙二醇400 3.6g聚乙二醇6000 36g淀粉2 IOg羧甲基淀粉鈉 15g預(yù)膠化淀粉適量。制備方法為: I)稱取處方量的原輔料，分別過80目篩備用；2)取過篩后的預(yù)膠化淀粉加入蒸餾水，制成粘合劑溶液；3)將過篩后的骨化三醇、碳酸鈣、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、淀粉和羧甲基淀粉鈉按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，50°C下干燥30min，過20目篩整粒，再過4號(hào)篩篩去細(xì)粉，分裝、密封、包裝即得。實(shí)施例2骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒處方為:骨化三醇1.5mg碳酸鈣30g葡甲胺12g聚乙二醇4005.4g聚乙二醇600054g乳糖150g低取代羥丙基纖維素 30g羥丙纖維素適量。制備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過120目篩備用；2)取過篩后的羥丙纖維素加入蒸餾水，制成粘合劑溶液；3)將過篩后的骨化三醇、碳酸鈣、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖和低取代羥丙基纖維素按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，70°C下干燥60min，過20目篩整粒，再過4號(hào)篩篩去細(xì)粉，分裝、密封、包裝即得。實(shí)施例3骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒處方為:骨化三醇1.5mg碳酸鈣24g葡甲胺9.0g聚乙二醇400 4.5g聚乙二醇6000 45g糊精180g微晶纖維素24.0g
聚維酮適量。制備方法為:1)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；2)取過篩后的聚維酮加入蒸餾水，制成粘合劑溶液；3)將過篩后的骨化三醇、碳酸鈣、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、糊精和微晶纖維素按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過20目篩整粒，再過4號(hào)篩篩去細(xì)粉，分裝、密封、包裝即得。比較實(shí)施例1骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒骨化三醇1.5mg碳酸鈣24g聚乙二醇400 4.5g聚乙二醇6000 45g糊精180g微晶纖維素24.0g聚維酮適量。制備方法為同實(shí)施例3:比較實(shí)施例2骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒骨化三醇1.5mg碳酸鈣24g葡甲胺9.0g聚乙二醇6000 45g糊精180g微晶纖維素24.0g聚維酮適量。制備方法同實(shí)施例3。比較實(shí)施例3骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒骨化三醇1.5mg碳酸鈣24g葡甲胺9.0g聚乙二醇400 4.5g糊精180g微晶纖維素 24.0g聚維酮適量。制備方法同實(shí)施例3。實(shí)施例4穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)及結(jié)果1.加速穩(wěn)定性試驗(yàn)光照強(qiáng)度45001x，于第0、5和10天定時(shí)取樣后采用HPLC法進(jìn)行含量測定。HPLC的條件是:色譜柱:0DS_C18柱，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相:乙腈-水(75:25);檢測波長:265nm ;流速:1.0mL/min ;進(jìn)樣量:50μ L。理論塔板數(shù)按骨化三醇峰計(jì)算應(yīng)不低5000，骨化三醇峰與反式骨化三醇峰之間的分離度應(yīng)大于1.0。采用外標(biāo)法計(jì)算含量。含量測定結(jié)果(測得量與標(biāo)示量的百分比)見下表I。結(jié)果表明本發(fā)明的骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒中活性成分骨化三醇的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對比實(shí)施例。表I加速穩(wěn)定性試驗(yàn)含量測定結(jié)果(％)
O天 5大 10天 實(shí)施例1 100.2 97.2 95.2
實(shí)施例1 100.0 97.5 94.8 實(shí)施例 3 100.3 98.0 96.5 比較實(shí)施例1 100.4 89.1 82.9
比較實(shí)施例2 99.9 87.9 83.4
比較實(shí)施例3 100.4 91.5 85.2 2.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度25°C、相對濕度60%下放置36個(gè)月，分別于0、3、6、12、24和36個(gè)月時(shí)取樣采用HPLC法進(jìn)行含量測定。HPLC的條件同加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。采用外標(biāo)法計(jì)算含量。含量測定結(jié)果(測得量與標(biāo)示量的百分比)見下表2。結(jié)果表明本發(fā)明的骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒中活性成分骨化三醇的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對比實(shí)施例。表2長期穩(wěn)定性試驗(yàn)含量測定結(jié)果(％)
權(quán)利要求
1.一種骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒，其特征在于，由下列重量百分比的組分制成: 骨化三醇0.0005% 碳酸鈣5-10% 葡甲胺2.0-4.0% 聚乙二醇 400 1.2-1.8% 聚乙二醇 6000 12-18% 填充劑45-75% 崩解劑5.0-10.0% 粘合劑適量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒，其特征在于，由下列重量百分比的組分制成: 骨化三醇0.0005% 碳酸鈣8.0% 葡甲胺3.0% 聚乙二醇400 1.5% 聚乙二醇6000 15% 填充劑60% 崩解劑8.0% 粘合劑適量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒，其特征在于，所述填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、可壓性淀粉和糖粉中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒，其特征在于，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒，其特征在于，所述粘合劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或幾種。
6.權(quán)利要求1-5所述的骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用； 2)取過篩后的粘合劑加入蒸餾水，制成粘合劑溶液； 3)將過篩后的骨化三醇、碳酸鈣、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 4)用40目篩制粒后，50-70°C下干燥30-60min，過20目篩整粒；再過4號(hào)篩篩去細(xì)粉，分裝、密封、包裝即得。
7.權(quán)利要求6所述的骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用； 2)取過篩后的粘合劑加入蒸餾水，制成粘合劑溶液； 3)將過篩后的骨化三醇、碳酸鈣、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 4)用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過20目篩整粒，再過4號(hào)篩篩去細(xì)粉，分裝、密封 、包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒及其制備方法。該混懸顆粒由下列重量百分比的組分制成骨化三醇0.0005%、碳酸鈣5-10%、葡甲胺2.0-4.0%、聚乙二醇4001.2-1.8%、聚乙二醇600012-18%、填充劑45-75%、崩解劑5.0-10.0%和粘合劑適量。該混懸顆粒中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量，并且提高了骨化三醇對光、空氣的穩(wěn)定性，其生物利用度也得以顯著提高。
文檔編號(hào)A61K47/34GK103142642SQ20131009155
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月21日
發(fā)明者王明剛, 陳陽生, 任莉 申請人:青島正大海爾制藥有限公司