專利名稱：新的噻唑并(4,5－d)嘧啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些噻唑并嘧啶酮化合物、其制備方法以及其制備中使用的中間體、含有它們的藥用組合物以及它們的治療用途。
WO 98/08847和EP0778277各自公開了一系列可用作CRF拮抗劑的6，5-雜雙環(huán)化合物。
在各種疾病和紊亂(包括哮喘和變應(yīng)性疾病)以及自身免疫病變(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化)的免疫和炎癥反應(yīng)中，趨化因子起著重要作用。這些小的分泌型分子是特征為保守四半胱氨酸基序的8-14kDa蛋白質(zhì)的生長超家族。根據(jù)呈現(xiàn)的特征結(jié)構(gòu)基序，可將該趨化因子超家族分為兩種主要類型，即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)家族。區(qū)分它們的基礎(chǔ)是在近NH對的半胱氨酸殘基之間插入的單個氨基酸和序列相似性。
C-X-C趨化因子包括幾種嗜中性白細(xì)胞的有效的化學(xué)引誘物和激活劑，如白細(xì)胞介素-8(IL-8)和嗜中性白細(xì)胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(但不是嗜中性白細(xì)胞)的有效的化學(xué)引誘物，如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(對激活作用、正常T表達(dá)和分泌的調(diào)節(jié))、eotaxin和巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用是由不同亞家族的G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的，其中這些受體表示為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CX3CR1。這些受體代表藥物研制的良好的靶，原因是調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療如以上提及的那些疾病和紊亂。
因此，本發(fā)明提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中R1代表C3-C7碳環(huán)、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基或者C2-C6鏈炔基，這些基團(tuán)各自可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9的取代基或者芳基或雜芳基取代，該芳基和雜芳基兩者可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基或三氟甲基的取代基取代；R2和R3各自獨(dú)立代表氫原子或者C3-C7碳環(huán)、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6鏈炔基，后四個基團(tuán)可任選被一個或更多個獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)鹵原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9；(b)任選含有一個或更多個選自O(shè)、S、NR8的原子的3-8元環(huán)，并且該環(huán)本身可任選被C1-C3-烷基或鹵原子取代；或者(c)芳基或雜芳基，它們各自可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基和三氟甲基的取代基取代；R4代表氫原子、C1-C6烷基或者苯基，后二個基團(tuán)可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR11和-NR12R13的取代基取代，R5和R6獨(dú)立代表氫原子或者C1-C6烷基或苯基，后二個基團(tuán)可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR14和-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SONR15R16、-NR15SO2R16的取代基取代，或者R5和R6與其相連的氮原子一起形成一個4-7元飽和雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系任選含有另一個選自氧和氮原子的雜原子，該環(huán)系可任選被一個或更多個獨(dú)立選自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SONR15R16、NR15SO2R16的取代基或者C1-C6烷基取代，C1-C6烷基本身可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、-NR15R16和-OR17的取代基取代；R10代表氫原子或者C1-C6烷基或苯基，后二個基團(tuán)可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR17和-NR15R16的取代基取代；以及R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自獨(dú)立代表氫原子或者C1-C6烷基或苯基。
除另有說明，在本說明書中，烷基或鏈烯基或者取代基中的烷基或鏈烯基部分可以是直或支鏈。芳基包括苯基和萘基。雜芳基包括含有一個或更多個選自N、S、O雜原子的5-或6-元芳環(huán)。實(shí)例包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃。
某些式(I)化合物可能存在立體異構(gòu)體。需清楚的是本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何和旋光異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋體)?；プ儺悩?gòu)體及其混合物也形成本發(fā)明的一個方面。
在上式(I)中，R1代表C3-C7碳環(huán)、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基或者C2-C6鏈炔基，這些基團(tuán)各自可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9的取代基或者芳基或雜芳基取代，該芳基和雜芳基兩者可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基或三氟甲基的取代基取代。特別有利的式(I)化合物是那些其中R1代表任選取代的芐基的化合物。更優(yōu)選R1代表芐基或被一個或更多個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵原子取代的芐基。
當(dāng)R2和R3代表被一個或更多個任選含有一個或更多個選自O(shè)、S或NR8的原子的3-8元環(huán)取代的基團(tuán)時，該基團(tuán)的實(shí)例包括哌啶、吡咯烷、哌嗪和嗎啉。
優(yōu)選R2和R3中的一個是氫，另一個是被羥基和一個或更多個甲基或乙基取代的C1-C8烷基。更優(yōu)選R2和R3中的一個是氫，另一個是CH(CH3)CH2OH、CH(Et)CH2OH、C(CH3)2CH2OH或者CH(CH2OH)2。當(dāng)R2和R3中的一個是氫，另一個是CH(CH3)CH2OH或CH(Et)CH2OH時，得到的式(I)化合物優(yōu)選是(R)異構(gòu)體形式。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(R)-7-[[1-(羥基甲基)丙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(R)-7-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(羥基乙氧基)乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羥基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，N-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氫-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(2-羥基乙氧基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-[(2-羥基乙基)氨基]-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(2-氨基乙氧基)-3-氯苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(3R，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[(2-呋喃基甲基)硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(2S)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氫-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-羥基-丙酰胺，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-噻吩基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[2-[(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮。
具體的式(I)化合物的鹽包括5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮鈉鹽，5-[[3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮鈉鹽，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮鈉鹽，7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮鈉鹽，或者7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮鈉鹽。
另一些具體的式(I)化合物的鹽包括7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸鹽，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-[(2-羥基乙基)氨基]-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸鹽，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(2-氨基乙氧基)-3-氯代苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸鹽，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[2-[(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮一鹽酸鹽，或者5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮二鹽酸鹽。
本發(fā)明還提供制備式(I)化合物的方法，該方法包括在適當(dāng)?shù)膲A存在下，將式(IIA)化合物 其中R1、R2和R3按式(I)中定義，用硫醇R1SH處理，并且任選形成藥學(xué)上可接受的鹽。該反應(yīng)可在0℃-100℃之間的溫度下，在DMSO和乙醇混合溶劑中，用硼氫化鈉作為堿進(jìn)行。
其中R1、R2和R3按式(I)中定義的式(IIA)化合物，可通過將式(I)化合物用適當(dāng)?shù)难趸瘎?如oxone)處理制備。該反應(yīng)可在0℃-100℃之間的溫度下，在溶劑(如乙腈)中進(jìn)行。
或者將式(IIB)化合物 其中R1、R2和R3按式(I)中定義，X是離去基團(tuán)，用金屬醇鹽處理，接著用酸或堿處理，并且任選形成藥學(xué)上可接受的鹽。
X是任何適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，如鹵素。該反應(yīng)可在醇溶劑如甲醇中進(jìn)行，脫保護(hù)反應(yīng)可在溶劑如1，4-二氧六環(huán)中進(jìn)行。金屬醇鹽的實(shí)例包括甲醇鉀。適當(dāng)酸的實(shí)例包括鹽酸。優(yōu)選將式(IIB)化合物用金屬醇鹽如甲醇鉀處理，接著在溶劑如1，4-二氧六環(huán)中，用酸如濃HCl處理。
式(IIB)化合物，其中R1、R2和R3按式(I)中定義，X是鹵素，可用對應(yīng)的式(IIB)化合物，其中R1、R2和R3按式(I)中定義，X是NH2，通過用重氮化試劑如亞硝酸異戊酯和鹵化劑如溴仿處理制備。
式(IIB)化合物，其中R1、R2和R3按式(I)中定義，X是NH2，或者可在0℃-100℃之間的溫度下，在惰性溶劑(如DMSO/N-甲基吡咯烷酮)中，在堿如二異丙基乙胺存在下，將式(IIIA)化合物 其中R2和R3按式(I)中定義，X是NH2，用式R1X化合物處理制備，其中R1定義同上，X是離去基團(tuán)，如溴。
式(IIIA)化合物，其中R2和R3按式(I)中定義，X是NH2，可通過將式(IIB)化合物，其中R2和R3按式(I)中定義，X是NH2，R1是適當(dāng)?shù)钠S基，如芐基或2，3-二氟芐基，用還原劑，如金屬鈉在液氨中處理制備，或者通過將式(IIIB)化合物 其中R1按式(I)中定義，L是離去基團(tuán)，如氯，用胺HNR2R3處理制備，其中R2和R3按式(I)中定義。該反應(yīng)可在0℃-150℃之間的溫度下，在溶劑(如N-甲基吡咯烷)中進(jìn)行。
式(IIIB)化合物，其中R1按式(I)中定義，L是鹵素，可通過將式(IIIB)化合物，其中R1按式(I)中定義，L是羥基，用鹵化劑如三氯氧化磷處理制備。該反應(yīng)可在回流下，在二甲基苯胺存在下進(jìn)行。
式(IIIB)化合物，其中R1按式(I)中定義，L是羥基，或者可通過在室溫下，在惰性溶劑如DMSO中，在堿如叔丁醇鉀存在下，將式(IVA)化合物，用式R1X化合物處理制備，其中R1定義同上，X是離去基團(tuán)，如溴。 或者通過加熱式(IVB)化合物制備，其中R1定義同上。 該反應(yīng)優(yōu)選在升高的溫度下，如大約120℃下，在適當(dāng)溶劑如DMF中進(jìn)行。
式(IVB)化合物可通過在惰性溶劑如二甲基甲酰胺/吡啶中，使通式(V)化合物，其中R1定義同上，與硫氰酸鉀和溴反應(yīng)容易地制備。 式(V)化合物，適于通過在室溫下，在惰性溶劑如DMF中，在堿如氫化鈉存在下，使式(VI)化合物 與式R1X化合物反應(yīng)制備，其中R1定義同上，X是離去基團(tuán)，如溴。
式(IVA)和(VI)化合物或者可由市售提供或者是文獻(xiàn)中熟知的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚在以上說明的方法中，中間體化合物的官能團(tuán)(如羥基)可能需要保護(hù)基保護(hù)。制備本發(fā)明化合物中的最后階段可包括除去一個或更多個保護(hù)基的過程。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)的“Protective Groups inOrganic Chemistry”中以及在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)，第二版的“Protective Groups in Organic Synthesis”中詳盡說明。
新的中間體化合物構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。尤其式(IIA)、(IIB)和(IIIA)化合物為新的化合物，并構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。
可將以上的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，優(yōu)選堿加合鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、鎂、鋅、雙芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇或普魯卡因鹽，或者酸加合鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
式(I)化合物具有藥物活性，尤其是可作為趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑，可用于治療(治療或預(yù)防)人或非人動物體的由趨化因子過量或失調(diào)產(chǎn)生而加重或引起的癥狀/疾病。這些癥狀/疾病的實(shí)例包括(1)(呼吸道)阻塞性呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)；哮喘，如支氣管性、變應(yīng)性、內(nèi)因性、外因性和塵埃性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(如晚期哮喘和呼吸道反應(yīng)過強(qiáng))；支氣管炎；急性、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、濃性鼻炎、干性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎以及腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎；肉樣瘤病、農(nóng)夫肺和相關(guān)疾病，纖維樣肺以及特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特爾氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征和全身性硬化癥；(3)(皮膚)牛皮癬、遺傳過敏性皮炎、接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、尋麻疹、血管性水腫、血管炎(vasculitides)、紅斑、表皮嗜酸細(xì)胞增多、葡萄膜炎、簇狀脫發(fā)和春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、具遠(yuǎn)離腸的作用的與食物相關(guān)的過敏疾病，如偏頭痛、鼻炎和濕疹；(5)(其它組織和系統(tǒng)性疾病)多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜酸性粒細(xì)胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、瘤型麻風(fēng)、sezary綜合征和特發(fā)性血小板減少性紫癜；術(shù)后粘連和膿毒癥；(6)(同種異體移植排斥)如腎臟、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚和角膜移植后急性和慢性排斥；和移植物對宿主慢性疾??；(7)癌癥，尤其是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、惡性黑素瘤、前列腺癌和鱗狀肉瘤，以及腫瘤轉(zhuǎn)移。(8)其中血管發(fā)生與CXCR2趨化因子水平升高有關(guān)的疾病(如NSCLC、糖尿病性視網(wǎng)膜病)。(9)胰囊性纖維變性、中風(fēng)、心臟、大腦、外周四肢和其它器官的再灌注損傷。(10)燒傷和慢性皮膚潰瘍。(11)生殖性疾病(如排卵、月經(jīng)和植入疾病、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位)。因此，本發(fā)明提供用于治療的以上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明化合物優(yōu)選用于治療其中趨化因子受體屬于CXC趨化因子受體亞家族的疾病，更優(yōu)選靶向趨化因子受體是CXCR2受體的疾病。
可用本發(fā)明化合物治療的具體癥狀為牛皮癬、其中血管發(fā)生與CXCR2趨化因子水平升高有關(guān)的疾病以及COPD。本發(fā)明化合物優(yōu)選用于治療牛皮癬。
另一方面，本發(fā)明提供以上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供以上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療其中調(diào)節(jié)趨化因子受體活性是有益的人體疾病或癥狀的藥物中的用途。
在本說明書中，除非特別指明相反意思，術(shù)語“治療”還包括“預(yù)防”。因此，可將術(shù)語“治療”和“治療上”直譯。
本發(fā)明還提供治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中該趨化因子結(jié)合趨化因子(尤其CXCR2)受體，該方法包括給予患者治療有效量的以上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明還提供治療患有炎性疾病(尤其是牛皮癬)或者面臨該疾病危險的患者的該疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的以上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
當(dāng)然，對于以上提及的治療用途，所給予的劑量根據(jù)所用的化合物、給藥方式、所要求的治療效果以及所適應(yīng)的疾病而變化。
雖然可應(yīng)用式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物本身，但通常以其中式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性組分)結(jié)合藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用組合物形式給藥。依據(jù)給藥方式的不同，該藥用組合物優(yōu)選含有0.05-99％w(重量百分比)，更優(yōu)選含0.05-80％w，更加優(yōu)選含0.10-70％w，更優(yōu)選含0.10-50％w的活性組分，所有的重量百分?jǐn)?shù)以總組合物的量為基礎(chǔ)。
本發(fā)明還提供一種藥用組合物，它包含以上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，并結(jié)合藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明藥用組合物的方法，它包括將以上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體相混合。
所述藥用組合物可以以溶液劑、混懸劑、七氟代烷烴氣霧劑和干粉末制劑的形式局部給予(如給予肺部和/或呼吸道或者給予皮膚)；或者可以全身給藥，例如以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉末劑或顆粒劑的形式口服給予，或以溶液劑或混懸劑的形式非腸道給予，或者皮下給予或者以栓劑形式直腸給予或者經(jīng)皮給藥。優(yōu)選口服給予本發(fā)明化合物。
現(xiàn)參考下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。在這些實(shí)施例中，核磁共振(NMR)譜采用Varian Unity Inova 300或者400MHz分光計(jì)測定，質(zhì)譜(MS)采用Finnigan Mat SSQ7000或者M(jìn)icromass Platform分光計(jì)測定。當(dāng)必要時，反應(yīng)可在惰性氣體氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行。層析通常采用適于快速硅膠層析的Matrex Silica 60_(35-70微米)或者ProlaboSilica gel 60_(35-70微米)進(jìn)行。高效液相色譜的純化或者采用配備Waters 600泵控制器、Waters 2487檢測器和Gilson FC024流分收集器的Waters Micromass LCZ或者采用Waters Delta Prep 4000進(jìn)行。實(shí)施例中使用的縮寫m.p.和DMSO分別代表熔點(diǎn)和二甲亞砜。
(b)2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮在120℃下，在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)/水(10ml)中，將實(shí)施例1步驟a)的產(chǎn)物(7.35g)加熱10小時。冷卻后，過濾得到的固體，用水和乙酸乙酯順次洗滌，得到該副標(biāo)題化合物。m.p.325℃MS(APCI)291(M+H，100％)。
(c)7-氯-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺將實(shí)施例1步驟b)的產(chǎn)物(0.89g)、三氯氧化磷(12ml)和N，N-二甲基苯胺(1.2ml)加熱回流2小時。將冷卻的反應(yīng)混合液倒入冰水中，攪拌2小時。層析(SiO2，甲醇/二氯甲烷為洗脫劑)得到該副標(biāo)題化合物。m.p.217-218.5℃MS(APCI)309(M+H，100％)。
(d)2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇在100℃下密閉的容器中，將實(shí)施例1步驟c)的產(chǎn)物(0.6g)和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(1.1g)的四氫呋喃(10ml)溶液加熱18小時。將混合液蒸發(fā)至干，純化(SiO2，乙酸乙酯為洗脫劑)得到該副標(biāo)題化合物(0.46g)。MS(APCI)362(M+H+，100％)。
(e)2-[[2-溴-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇向?qū)嵤├?步驟d)的產(chǎn)物(0.1g)的溴仿(5ml)溶液中加入亞硝酸異戊酯(0.13ml)，在60℃下，將該混合液加熱10分鐘。將混合液蒸發(fā)至干，純化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶9為洗脫劑)得到該副標(biāo)題化合物，為無色固體(0.043g)。MS(APCI)427(M+H+，100％)。
(f)2-[[2-甲氧基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇向?qū)嵤├?步驟e)的產(chǎn)物(0.36g)的甲醇(5ml)溶液中加入氫氧化鉀(0.095g)，將混合液攪拌30分鐘。將混合液用濃鹽酸中和，然后蒸發(fā)至干，純化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶9為洗脫劑)得到該副標(biāo)題化合物，為無色固體(0.245g)。MS(APCI)377(M+H+，100％).
(g)7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮向?qū)嵤├?步驟f)的產(chǎn)物(0.21g)的1，4-二氧六環(huán)(5ml)溶液中加入水(0.1ml)和濃鹽酸(1滴)。在45℃下，將混合液加熱3小時，然后蒸發(fā)至干。重結(jié)晶(乙腈)得到標(biāo)題化合物(0.110g)。m.p.207-8℃MS(APCI)363(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.37(1H，s)，7.43-7.23(5H，m)，6.61(1H，bs)，4.81(1H，t)，4.34(2H，s)，3.55(2H，bs)，1.32(6H，s)。實(shí)施例2(R)-7-[[1-(羥基甲基)丙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)(R)-2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丁醇向?qū)嵤├?步驟c)的產(chǎn)物(2.5g)和(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(5g)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)溶劑中的混合液中，加入N，N-二異丙基乙胺(5ml)，在100℃下，將得到的混合液加熱10小時。將混合液倒入水中，過濾收集產(chǎn)物，得到該副標(biāo)題化合物(2.5g)。MS(APCI)362(M+H+，100％)。
(b)(R)-2-[[2-溴-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丁醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例2步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)427(M+H+，100％)。
(c)(R)-2-[[2-甲氧基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丁醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例2步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)377(M+H+，100％)。
(d)(R)-7-[[1-(羥基甲基)丙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例2步驟c)的產(chǎn)物制備。m.p.217-8℃MS(APCI)363(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.37(1H，s)，7.43-7.21(6H，m)，4.68(1H，t)，4.32(2H，q)，4.09(1H，bs)，3.47-3.32(2H，m)，1.69-1.59(1H，m)，1.48-1.41(1H，m)，0.82(3H，t)。實(shí)施例3(R)-7-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)(R)-2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例2步驟a)的方法，用實(shí)施例1步驟c)的產(chǎn)物和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇制備。MS(APCI)412(M+H+，100％)。
(b)(R)-2-[[2-溴-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例3步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)348(M+H+，100％)。
(c)(R)-2-[[2-甲氧基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例3步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)363(M+H+，100％)。
(d)(R)-7-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例3步驟c)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)349(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.38(1H，s)，7.44-7.20(6H，m)，4.72(1H，t)，4.32(2H，m)，4.23(1H，m)，3.49-3.29(2H，m)，1.11(3H，d)。實(shí)施例45-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮將叔丁醇鉀溶液(0.45ml的1M四氫呋喃溶液)加入到攪拌的2-氨基-5，6-二氫-5-硫代-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮(0.09g)[引自Indian J.Chem.，Sect.B(1989)，28B(11)，964-5.]和2，3-二氟芐基溴的二甲亞砜(2ml)溶液中。攪拌3日后，將反應(yīng)混合液倒入水中，過濾分離得到該副標(biāo)題化合物。MS(APCI)327(M+H+，100％)。
(b)7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺根據(jù)實(shí)施例1步驟c)的方法，用實(shí)施例4步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)345(M+H+，100％)。
(c)2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例2步驟a)的方法，用實(shí)施例4步驟b)的產(chǎn)物和2-氨基-2-甲基丙醇制備。MS(APCI)398(M+H+，100％)。
(d)2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例4步驟c)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)462(M+H+，100％)。
(e)2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例4步驟d)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)413(M+H+，100％)。
(f)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例4步驟e)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)399(M+H+，100％).NMRδH(d6-DMSO)12.41(1H，s)，7.41-7.30(2H，m)，7.21-7.13(1H，m)，6.64(1H，bs)，4.79(1H，t)，4.41(2H，s)，3.53(2H，d)，1.29(6H，s)。
(b)(2R)-2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例5步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)448(M+H+，100％)。
(c)(2R)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例5步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)398(M+H+，100％)。
(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例5步驟c)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)385(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.41(1H，s)，7.41-7.11(4H，m)，4.72(1H，t)，4.39(2H，m)，4.21(1H，m)，3.47-3.29(2H，m)，1.09(3H，d)。
(b)2-[2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙氧基]乙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例6步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)478(M+H+，100％)。
(c)2-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙氧基]乙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例6步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)429(M+H+，100％)。
(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例6步驟c)的產(chǎn)物制備。M.P 213-4℃MS(APCI)415(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.41(1H，s)，7.39-7.11(4H，m)，4.57(1H，t)，4.39(2H，s)，3.57-3.38(8H，m)。
(b)2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例7步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)464(M+H+，100％)。
(c)2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例7步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)415(M+H+，100％)。
(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例7步驟c)的產(chǎn)物制備。M.P 178-9℃MS(APCI)401(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.41(1H，s)，7.42-7.11(4H，m)，4.66(2H，s)，4.40(2H，s)，4.19(1H，m)，3.49(4H，m)。
(b)[2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例8步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)533(M+H+，100％)。
(c)[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例8步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)489(M+H+，100％)。
(d)7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例8步驟c)的產(chǎn)物制備。M.P 215-6℃MS(APCI)370(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.00(1H，s)，7.45-7.11(3H，m)，6.35(1H，bs)，4.37(2H，s)，3.48(2H，m)，2.92(2H，t)。
(b)2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例9步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)434(M+H+，100％)。
(c)2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例9步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)385(M+H+，100％)。
(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羥基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例9步驟c)的產(chǎn)物制備。M.P 217-9℃MS(APCI)371(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.43(1H，s)，7.67-7.64(1H，m)，7.39-7.33(2H，m)，7.16-7.12(1H，m)，4.73(1H，t)，4.40(2H，s)，3.52-3.42(4H，m)。
(b)N-[2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例10步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)511(M+H+，100％)。
(c)N-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例10步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)462(M+H+，100％)。
(d)N-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氫-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例10步驟c)的產(chǎn)物制備。M.P 225-6℃MS(APCI)448(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.49(1H，s)，7.72(1H，t)，7.41-7.13(4H，m)，4.43(2H，bs)，3.49(2H，m)，3.13(2H，m)，2.89(3H，s)。
(b)(+/-)-2-[2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙氧基]乙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例11步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)492(M+H+，100％)。
(c)(+/-)-2-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙氧基]乙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例11步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)443(M+H+，100％)。
(d)(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(2-羥基乙氧基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例11步驟c)的產(chǎn)物制備。M.P 221-2℃MS(APCI)429(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.43(1H，s)，7.47-7.30(3H，m)，7.17-7.13(1H，m)，4.56(1H，t)，4.40(2H，s)，4.35(1H，m)，3.49-3.32(6H，m)，1.10(3H，d)。
(b)N7-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺向?qū)嵤├?2步驟a)的產(chǎn)物(0.3g)的干燥四氫呋喃(10ml)溶液中，加入2M硼烷的THF(10ml)溶液，將該混合液加熱回流6小時。用甲醇(30ml)在熱的情況下猝滅，蒸發(fā)至干，將殘留物吸收入含有幾滴濃鹽酸的甲醇(30ml)中。然后再將該混合液加熱回流1小時，蒸發(fā)至干得到淺黃色固體。MS(APCI)383(M+H+，100％)。
(c)[(2R)-2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向?qū)嵤├?2步驟b)產(chǎn)物(1.6g)的THF(50ml)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(0.91g)，將該混合液攪拌2日。蒸發(fā)至干得到2.0g。MS(APCI)483(M+H+，100％)。
(d)[(2R)-2-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例12步驟c)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)547(M+H+，100％)。
(e)[(2R)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例12步驟d)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)498(M+H+，100％)。
(f)7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸鹽根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例12步驟e)的產(chǎn)物制備，根據(jù)實(shí)施例15步驟f)的方法純化。MS(APCI)384(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.55(1H，s)，7.81(3H，bs)，7.45-7.31(4H，m)，7.18-7.13(1H，m)，4.51-4.34(3H，m)，2.95(2H，m)，1.14(3H，d)。
(b)2-[2-氯-4-(羥基甲基)苯氧基]乙酰胺向?qū)嵤├?5步驟a)產(chǎn)物(4.4g)的乙醇(500ml)溶液中，加入硼氫化鈉(1.56g)，將該混合液攪拌1小時。用冰醋酸酸化，蒸發(fā)至干，提取至乙酸乙酯中，用水洗滌，得到副標(biāo)題化合物(4.3g)。NMRδH(CDCl3)7.44(1H，d)，7.29(1H，d)，6.90(1H，d)，6.81(1H，s)，5.85(1H，s)，4.63(2H，s)，4.48(2H，s)，1.96(1H，s)。
(c)2-[4-(乙?；蚧?甲基]-2-氯苯氧基]乙酰胺在0℃下，將偶氮二甲酸二異丙基酯(5.5ml)加入到攪拌的三苯膦(7.31g)的THF溶液中。加入完成后，沉淀出無色沉淀。0℃下，向該混懸液中加入實(shí)施例15步驟b)產(chǎn)物(3.0g)和硫羥乙酸(2.00ml)的THF(30ml)中的混合物。將混合液升至室溫過夜，蒸發(fā)至干，將殘留物純化(SiO2，10％乙酸乙酯∶90％乙醚為洗脫劑)，得到副標(biāo)題化合物(3.5g)。NMRδH(CDCl3)7.35(1H，d)，7.17(1H，dd)，6.84(1H，d)，6.76(1H，s)，5.81(1H，s)，4.54(2H，s)，4.04(2H，s)，2.35(3H，s)。
(d)2-[2-氯代-4-(巰基甲基)苯氧基]乙酰胺向?qū)嵤├?5步驟c)產(chǎn)物(1.0g)的甲醇(50ml)溶液中，加入氫氧化鈉片(0.15g)，將該混合液攪拌2日。將混合液用水稀釋，過濾收集副標(biāo)題化合物(0.7g)。NMRδH(d6-DMSO)7.44(1H，s)，7.38(1H，d)，7.21(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.55(2H，s)，3.76(2H，s)。
(e)7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯甲基)磺?；鵠噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮向?qū)嵤├?步驟d)的產(chǎn)物(240mg)的乙腈(100ml)和水(100ml)溶液中加入oxone(2.4g)，在40℃下，將該混合液加熱2小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙腈，過濾收集副標(biāo)題化合物(235mg)。MS(APCI)381(M+H+，100％)。
(f)5-[[[4-(2-氨基乙氧基)-3-氯苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸鹽在55-60℃下，將實(shí)施例15步驟e)的產(chǎn)物(100mg)、實(shí)施例15步驟d)的產(chǎn)物(329mg)和硼氫化鈉(50mg)在DMSO(1ml)和乙醇(10ml)溶液中的混合液加熱12小時。將反應(yīng)混合液蒸發(fā)至干，將殘留物純化(HPLC，Novapak_C18柱，0.1％TFA水溶液∶乙腈，95∶5-5∶95梯度洗脫15分鐘)，得到標(biāo)題化合物(0.023g)。MS(APCI)442(M+H+，100％)。NMRδH(D2O)7.46(1H，bs)，7.32(1H，d)，7.00(1H，d)，4.36-4.20(5H，m)，3.61(2H，m)，3.46(2H，m)，1.20(3H，d)。
(b)5-[[3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮在50℃下，將實(shí)施例16步驟a)中制備的3-氯-4-甲氧基苯甲硫醇(0.128g，0.68mmol)、實(shí)施例15步驟e)產(chǎn)物(0.130g，0.349mmol)和硼氫化鈉(0.026g，0.68mmol)在二甲亞砜(6ml)和乙醇(10ml)混合液中回流。3小時后，及再反應(yīng)5小時后，向反應(yīng)物中分次再加入硼氫化鈉(0.05g，1.3mmol)的乙醇(2ml)溶液，在50℃下繼續(xù)回流，直至通過HPLC MS檢測轉(zhuǎn)化完全(共15小時)。加入濃鹽酸中和反應(yīng)混合液，真空除去乙醇。殘留物經(jīng)Symmetry C8上反相層析純化，用25％-95％乙腈的0.1M乙酸銨水溶液梯度洗脫10分鐘。將產(chǎn)物在甲醇/水/乙腈中冷凍干燥，得到收率33％的該副標(biāo)題化合物，為白色凍干品(0.046g)。MS(APCI)413(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.39(1H，bs)，7.47(1H，m)，7.36(1H，m)，7.25(1H，d)，7.06(1H，d)，4.72(1H，t)，4.32-4.21(3H，m)，3.82(3H，s)，3.49-3.30(2H，m)，1.11(3H，d)。
(b)5-[[3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例16步驟b)中說明的方法，用實(shí)施例17步驟a)中制備的3-氯-2-氟苯甲硫醇和實(shí)施例15步驟e)的產(chǎn)物制備該標(biāo)題化合物。得到收率為12％的白色凍干品產(chǎn)物(0.038g)。M.P234-5℃MS(APCI)401(M+H+，100％)。MRδH(d6-DMSO)12.4(1H，bs)，7.55(1H，m)，7.48(1H，t)，7.26(1H，d)，7.17(1H，t)，4.72(1H，bs)，4.38(2H，m)，4.19(1H，m)，3.3(2H，m)，1.08(3H，d)。
(b)3-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-4-羥基-(3R，4R)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例18步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)572(M-H+，100％)。
(c)3-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-4-羥基-(3R，4R)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例18步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)526(M+H+，100％)。
(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(3R，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例18步驟c)的產(chǎn)物制備。m.p.270℃(分解)MS(APCI)412(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)7.32(2H，m)，7.14(1H，m)，6.46(1H，d)，5.57(1H，s)，4.39(2H，s)，4.30(2H，m)，3.39(2H，m)，3.12(1H，dd)，2.98(1H，d)。
(b)3-[[2-溴-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(3R)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例19步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)559(M+H+，100％)。
(c)3-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(3R)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例19步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)510(M+H+，100％)。
(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例19步驟c)的產(chǎn)物制備，然后轉(zhuǎn)化為鹽。m.p.178-181℃MS(APCI)396(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.75(1H，s)，9.19(2H，bd)，7.91(1H，d)，7.37(2H，m)，7.17(1H，m)，4.66(1H，m)，4.43(2H，dd)，3.10-3.50(4H，m)，2.17(1H，m)，1.96(1H，m)。
(b)2-氨基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7(6H)-酮在0℃下，在含有吡啶(13.1ml)的干燥DMF(400ml)中，將實(shí)施例20步驟a)的產(chǎn)物(24.3g)和硫氰酸鉀(37.1g)攪拌。用1小時加入溴(4.5ml)。攪拌2小時后，將混合液倒入水中。將得到的溶液濃縮至較少體積，然后加入水。收集得到的固體，溶于2M鹽酸中，加入飽和碳酸氫鈉溶液，沉淀。收集該固體，用水洗滌，干燥得到副標(biāo)題化合物(8.7g)。MS(APCI)312(M+H+，100％)。
(c)7-氯-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺根據(jù)實(shí)施例1步驟c)的方法，用實(shí)施例20步驟b)的產(chǎn)物制備，(4.3g)。MS(APCI)330/332(M+H+)，330(100％)。
(d)(2R)-2-[[2-氨基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例18步驟a)的方法，用實(shí)施例20步驟c)的產(chǎn)物制備。m.p.220-2℃MS(APCI)369(M+H，100％)。
(e)(2R)-2-[[2-溴-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例20步驟d)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)433(M+H+，100％)。
(f)(2R)-2-[[2-甲氧基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例20步驟e)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)384(M+H+，100％)。
(g)7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例20步驟f)的產(chǎn)物制備。m.p.208-9℃MS(APCI)370(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.37(1H，s)，7.35(1H，s)，7.32(1H，d)，4.73(1H，t)，4.36(2H，s)，4.21(1H，m)，3.38(2H，m)，2.62(3H，s)，1.10(3H，d)。
(b)2-[[2-溴-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例21步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)448(M+H+，100％)。
(c)2-[[2-甲氧基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例21步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)400(M+H+，100％)。
(d)7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例21步驟c)的產(chǎn)物制備。m.p 239-243℃MS(APCI)386(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.37(1H，s)，7.38(1H，s)，7.24(1H，d)，4.67(2H，t)，4.36(2H，s)，4.20(1H，m)，3.50(4H，m)，2.62(3H，s)。實(shí)施例227-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)2-[[2-氨基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例18步驟a)的方法，用實(shí)施例20步驟c)的產(chǎn)物和2-氨基-2-甲基丙醇制備。m.p.250-252℃MS(APCI)383(M+H，100％)。
(b)2-[[2-溴-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例22步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)446(M+H+，100％)。
(c)2-[[2-甲氧基-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-2-甲基-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例22步驟b)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)398(M+H+，100％)。
(d)7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例22步驟c)的產(chǎn)物制備。m.p.231-2℃MS(APCI)384(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.36(1H，s)，7.37(1H，s)，6.61(1H，bs)，4.80(1H，t)，4.37(2H，s)，3.55(2H，d)，2.62(3H，s)，1.31(6H，s)。實(shí)施例237-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)磺酰基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮將攪拌的實(shí)施例1步驟g)產(chǎn)物(0.14g)的冰醋酸(30ml)溶液，用過乙酸(36/40％的醋酸溶液，2ml)處理，攪拌2小時，然后在50℃下攪拌1小時。將該溶液用過量的二甲硫猝滅，蒸發(fā)得到膠狀物。MS(APCI)395(M+H+，100％)。
(b)7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮將實(shí)施例23步驟(a)的產(chǎn)物溶于DMSO(1.73ml)中，用叔丁醇鉀處理，分成三份。一份用2-甲基苯甲硫醇(0.053g)處理，在50℃下攪拌1小時，用冰乙酸中和，經(jīng)制備性反相HPLC純化，用19×50mm對稱C8柱，用10-60％乙腈的0.1％乙酸銨水溶液洗脫6分鐘，流速20ml/min，得到標(biāo)題化合物。MS(APCI)377(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)1.33(s，6H)，2.35(s，3H)，3.57(d，2H)，4.33(s，2H)，4.82(t，1H)，6.57(寬s，1H)，7.12-7.20(多重峰，3H)，7.41(d，1H)，12.37(寬s，1H)。
(b)5-[(2-呋喃基甲基)硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮采用實(shí)施例23步驟(b)的方法，用實(shí)施例24步驟(a)產(chǎn)物，應(yīng)用糠基硫醇，制備標(biāo)題化合物。MS(APCI)339(M+H+，100％)。NMRδH(d4-甲醇)1.12(d，3H)，3.41-3.45(多重峰，1H)，3.49-3.53(多重峰，1H)，4.24-4.32(多重峰，3H)，6.1 8-6.22(多重峰，2H)，7.29(寬s，1H)。
(b)[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基甲酸，9H-芴-9-基甲酯向?qū)嵤├?5步驟(a)產(chǎn)物(6.9g)的THF(100ml)溶液中，加入硼烷-二甲硫復(fù)合物(4.4ml)，將該混合液加熱回流2小時。加入甲醇(100ml)小心猝滅混合液，蒸發(fā)至干，將殘留物溶于甲醇(100ml)中，用濃鹽酸酸化至pH 1-2。加熱回流30分鐘，然后蒸發(fā)至干。將殘留物用乙醚研磨，得到固體，過濾收集，將其溶于水中，加入碳酸氫鈉水溶液沉淀游離堿，得到副標(biāo)題化合物(3.1g)。MS(ESI)BP 297(+H)。
(c)(2R)-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向攪拌的實(shí)施例25步驟b)產(chǎn)物(3.0g)的THF(100ml)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(2.2g)，室溫下，將該混合液攪拌30分鐘。將混合液蒸發(fā)至干，將粗產(chǎn)物純化(SiO2，二氯甲烷為洗脫劑)，得到副標(biāo)題化合物(3.8g)。NMRδH(CDCl3)7.76(2H，m)，7.42(2H，m)，7.39-7.26(4H，s)，5.01(1H，s)，4.85(1H，s)，4.38(2H，d)，4.19(1H，t)，3.77(1H，m)，3.18(2H，m)，1.27(9H，s)。
(d)[(2R)-2-氨基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向?qū)嵤├?5步驟c)產(chǎn)物(3.8g)的THF(100ml)溶液中，加入哌啶(5ml)，室溫下，將該混合液攪拌1小時。將混合液蒸發(fā)至干，將殘留物純化(SiO2，5％甲醇∶二氯甲烷為洗脫劑)，得到副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(1.7g)。NMRδH(CDCl3)4.95(1H，s)，3.13(1H，m)，2.99(1H，m)，2.87(1H，m)，1.38(9H，s)，1.08(3H，d)。
(e)[(2R)-2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在110℃下，將實(shí)施例1步驟c)產(chǎn)物(2.0g)和實(shí)施例25步驟d)的產(chǎn)物(1.3g)的含有Hunigs堿(3ml)的NMP(10ml)溶液加熱10小時。將混合液蒸發(fā)至干，純化(SiO2，(1∶1)二氯甲烷∶乙酸乙酯為洗脫劑)，得到副標(biāo)題化合物(1.9g)。MS(ESI)BP 447(+H)
(f)[(2R)-2-[[2-氨基-5-[(苯甲基)磺酰基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向OXONE(7.0g)的水(400ml)溶液中，加入碳酸氫鈉，直至將pH調(diào)節(jié)至7.4。向該溶液中加入實(shí)施例25步驟e)產(chǎn)物(1.9g)的乙腈(100ml)溶液，將該混合液于40℃加熱2小時。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙腈，得到副標(biāo)題化合物(1.7g)。MS(ESI)BP 479(+H)(g)3-氯-2-氟-苯甲硫醇將3-氯-2-氟芐基溴(5.0g)、硫脲(3.4g)的乙醇(200ml)中的混合液加熱回流16小時。將該混合液蒸發(fā)至干，向殘留物中加入氫氧化鈉(30g)的水(300ml)溶液，將混合液加熱回流1小時。冷卻至室溫，用濃鹽酸酸化，將產(chǎn)物提取至乙醚中，得到油狀物的副標(biāo)題化合物(2.51g)。NMRδH(CDCl3)7.32-7.21(2H，m)，7.04(1H，t)，3.75(2H，d)，1.90(1H，t)。
(h)[(2R)-2-[[2-氨基-5-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向?qū)嵤├?5步驟f)的產(chǎn)物(1.2g)、實(shí)施例25步驟g)產(chǎn)物(1.6g)的乙醇(30ml)和DMSO(5ml)混合溶劑中的混合液中，加入硼氫化鈉(100mg)，在50℃下，將該混合液加熱2小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，將粗產(chǎn)物提取至乙酸乙酯中，用水洗滌。經(jīng)純化(SiO2，(1∶1)二氯甲烷∶乙酸乙酯為洗脫劑)得到副標(biāo)題化合物(1.95g)。MS(ESI)BP 499(+H)(i)[(2R)-2-[[2-溴-5-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例25步驟h)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)562(M+H+，100％)。
(j)[(2R)-2-[[5-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例25步驟i)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)514(M+H+，100％)。
(k)7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例25步驟j)的產(chǎn)物制備。M.P 241-3℃MS(APCI)400(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)7.56(1H，m)，7.49(1H，m)，7.17(1H，m)，7.05(1H，bs)，4.44(1H，m)，4.39(2H，ab)，2.92(2H，d)，1.13(3H，d)。
(b)(2S)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氫-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-羥基-丙酰胺連續(xù)采用實(shí)施例步驟e)、f)和g)的方法，用實(shí)施例26步驟(a)的產(chǎn)物制備。各步中形成的化合物不經(jīng)純化或鑒定。MS(APCI)414(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.47(1H，br)，7.47(1H，br)，7.42(1H，s)，7.34(2H，m)，7.13(1H，m)，7.09(1H，s)，4.90(1H，t)，4.58(1H，m)，4.39(2H，m)，3.70(2H，m)。
(b)3-甲基-4-(甲硫基)苯甲醇將硼氫化鈉(1.40g，0.037mol)加入到冰浴冷卻的實(shí)施例28步驟a)產(chǎn)物(6.16g，0.037mol)的乙醇(50ml)溶液中。1小時后，小心加入鹽酸水溶液(2摩爾)中和該反應(yīng)混合液，真空濃縮除去有機(jī)溶劑。然后將殘留的水溶液用乙酸乙酯(x3)提取。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到定量收率的該副標(biāo)題化合物，為棕色油狀物(6g)。GCMS 168(M+，100％)。NMRδH(CDCl3)7.18(3H，m)，4.62(2H，bs)，2.46(3H，s)，2.33(3H，s)。
(c)3-甲基-4-(甲磺酰基)苯甲醇將3-氯過苯甲酸(57-86％級，20.4g)在二氯甲烷(150ml)中攪拌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。用1小時將濾液滴加入到冰浴冷卻的、攪拌的實(shí)施例28步驟b)產(chǎn)物(5.67g，0.034mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合液過濾，將濾液順次用碳酸氫鈉水溶液和連二硫酸鈉水溶液(10g Na2O4S2溶于150ml水中)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，然后經(jīng)快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇(100∶2)洗脫。得到副標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(5.52g)，收率82％。MS(APCI)201.1(M+H+，94.3％)。NMRδH(CDCl3)7.87(1H，d)，7.38(2H，m)，5.40(1H，q)，4.56(2H，d)，3.18(3H，s)，2.61(3H，s)。
(d)3-甲基-4-(甲磺?；?苯甲硫醇乙酸酯將偶氮二甲酸二乙酯(4.33ml，0.028mol)加入到冰浴冷卻的三苯膦(7.20g，0.028mol)的四氫呋喃(40ml)溶液中。向得到的混懸液中加入實(shí)施例28步驟c)產(chǎn)物(5.5g，0.028mol)的四氫呋喃(20ml)溶液。待沉淀溶解后，向該反應(yīng)液中加入硫代乙酸并移去冷卻浴。室溫下16小時后，將反應(yīng)物濃縮至硅膠上，經(jīng)快速層析純化，用異己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫。得到副標(biāo)題化合物，為粉色固體(2.46g)，收率35％。NMRδH(d6-DMSO)7.84(1H，d)，7.36(2H，m)，4.16(2H，s)，3.19(3H，s)，2.61(3H，s)，2.37(3H，s)。
(e)雙[[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]甲基]二硫化物將實(shí)施例28步驟d)產(chǎn)物(1.98g，7.66mmol)和7摩爾甲醇/氨(30ml)混合液攪拌24小時。將產(chǎn)物從溶液中沉淀出，為白色固體，過濾分離，真空干燥。將濾液類似地用7摩爾氨的甲醇液處理，得到第二批產(chǎn)物，為白色固體。得到副標(biāo)題化合物，總收率32％(0.534g)。MS(APCI)451(M+NH4+，98.9％)。NMRδH(d6-DMSO)7.88(2H，s)，7.38-7.34(4H，m)，3.88(4H，s)，3.20(6H，s)，2.46(6H，s)。
(f)7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[[3-甲基-4-(甲磺?；?苯基]甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例16步驟b)說明的方法，用實(shí)施例15步驟e)產(chǎn)物(0.20g，0.53mmol)和實(shí)施例28步驟e)產(chǎn)物(0.34g，0.79mmol)制備標(biāo)題化合物，得到收率11％的產(chǎn)物，為白色凍干物(0.025g)。MS(APCI)441(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.40(1H，s)，7.81(1H，d)，7.52(2H，m)，7.33(1H，d)，4.74(1H，t)，4.35(2H，s)，4.19(1H，m)，3.41(1H，m)，3.34-3.28(1H，m)，3.18(3H，s)，2.61(3H，s)，1.08(3H，d)。
(b)5-[[[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮采用實(shí)施例16步驟b)的方法，用實(shí)施例15步驟e)的產(chǎn)物(0.40g，1.05mmol)和實(shí)施例29步驟a)產(chǎn)物(0.71g，1.5mmol)制備標(biāo)題化合物，得到10％收率的產(chǎn)物，為白色凍干物(0.046g)。MS(APCI)467(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.42(1H，s)，7.75(1H，m)，7.52(2H，m)，7.43(1H，d)，4.72(1H，t)，4.34(2H，d)，4.18(1H，五重峰)，3.46-3.27(2H，m)，1.07(3H，d)。實(shí)施例305-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)2-氟-3-(三氟甲基)苯甲硫醇根據(jù)實(shí)施例29步驟a)的方法，用2-氟-(3-三氟甲基)芐基溴(10g)制備該副標(biāo)題化合物。NMRδH(CDCl3)7.68-7.18(3H，m)，3.74(2H，s)，1.98(1H，s)。
(b)5-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮采用實(shí)施例16步驟b)的方法，用實(shí)施例15步驟e)的產(chǎn)物(0.47g，1.23mmol)和實(shí)施例30步驟a)產(chǎn)物(0.775g，3.7mmol)制備標(biāo)題化合物，得到5％收率的產(chǎn)物，為白色凍干物(0.025g)。MS(APCI)435(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.42(1H，s)，7.92(1H，t)，7.68(1H，t)，7.35(2H，m)，4.71(1H，bs)，4.42(2H，m)，4.16(1H，五重峰)，3.40-3.30(2H，m)，1.07(3H，d)。
(b)7-氯-5-[(2，3-二氟苯基甲基)硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶將實(shí)施例31步驟a)的產(chǎn)物(5.6g)混懸于甲醇(150ml)中，加入氫氧化鉀粉末(0.77g)。室溫下，將所有反應(yīng)物攪拌2小時。用幾滴濃鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH 7，然后蒸發(fā)至干。經(jīng)柱層析(硅膠，3∶2至1∶1異己烷/二氯甲烷)純化，得到白色固體(2.0g)。MS(APCI)360/362(M+H，100％)。
(c)7-氯-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮將實(shí)施例31步驟(b)的產(chǎn)物(2.0g)溶于二氧六環(huán)(150ml)中，然后加入濃鹽酸(1ml)和水(1ml)，在40℃下，將所有反應(yīng)物加熱67小時。將混合液蒸發(fā)至干，經(jīng)柱層析(硅膠-二氯甲烷)純化，得到白色固體(1.4g)。MS(APCI)346/348(M+H，100％)。
(d)5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[2-[(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮一鹽酸鹽將實(shí)施例31步驟(c)的產(chǎn)物(1.4g)溶于干燥的四氫呋喃(5ml)中，向該溶液中加入指型彈式容器中的N，N-二甲基乙二胺(0.25g)，在80℃下將其加熱24小時。減壓除去溶劑，將殘留物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將合并的有機(jī)提取液干燥(硫酸鈉)，減壓蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析(硅膠-5∶1乙酸乙酯/甲醇)純化，得到游離堿，為粘性固體(0.095g)。將該固體混懸于甲醇(10ml)中，然后加入濃鹽酸(3滴)使完全溶解，然后加入水(100ml)，將化合物冷凍干燥，轉(zhuǎn)化成一鹽酸鹽，為棕色粉末(0.080g)。m.p.263℃(分解)MS(APCI)398(M+H，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.57(1H，s)，10.22(1H，s)，7.94(1H，t)，7.40(1H，m)，7.34(1H，m)，7.16(1H，m)，4.43(2H，s)，3.78(2H，s)，3.21(2H，m)，2.78(6H，d)。
(b)2-[(2-氨基-5-巰基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-(2R)-1-丙醇將金屬鈉分次加入到實(shí)施例32步驟a)產(chǎn)物(5.0g)的氨(150ml)溶液中，直至溶液保持藍(lán)色。然后，加入氯化銨，蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于水(200ml)中，過濾，用2M HCl溶液中和。將灰色沉淀過濾，用水(200ml)洗滌，真空干燥48小時，得到該副標(biāo)題化合物，為棕色固體(3.0g)。MS(APCI)258(M+H，100％)。
(c)2-[[2-氨基-5-[[(2-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇在50℃下，將2-氟芐基溴(0.369g)分次加入到實(shí)施例32步驟b)產(chǎn)物(0.5g)和二異丙基乙胺(0.26g)的DMSO/N-甲基吡咯烷酮(4ml/0.5ml)溶液中，攪拌1小時。將混合液在水(200ml)和乙酸乙酯(120ml)之間分配。收集有機(jī)層，再用水(200ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮至硅膠上。經(jīng)快速層析純化，先用DCM，然后用EtOAc為洗脫劑，得到副標(biāo)題化合物，為白色固體(245mg，35％)。MS(APCI)366(M+H，100％)。
(d)2-[[2-溴-5-[[(2-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇在50℃下，將亞硝酸異戊酯(0.3ml)加入到實(shí)施例32步驟c)產(chǎn)物(0.23g)的溴仿(15ml)混懸液中。攪拌10分鐘，然后濃縮至約3ml。殘留物經(jīng)柱層析純化，用20％EtOAc/DCM為洗脫劑，得到副標(biāo)題化合物，為黃色固體(102mg，38％)。MS(APCI)429(M+H，100％)。
(e)2-[[5-[[(2-氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇將氫氧化鉀(27mg)加入到實(shí)施例32步驟d)產(chǎn)物(0.1g)的甲醇(10ml)溶液中。將混合液攪拌24小時，然后用2M HCl中和至pH 7。真空除去揮發(fā)物，產(chǎn)物直接用于下一步驟。MS(APCI)381(M+H，100％)。
(f)5-[[(2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮將實(shí)施例32步驟e)的產(chǎn)物溶于1，4-二氧六環(huán)(50ml)、水(1ml)和濃HCl溶液(0.5ml)中，在40℃下攪拌20小時。減壓除去揮發(fā)物，粗產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC純化得到該副標(biāo)題化合物，為白色固體(21mg)。MS(APCI)367(M+H，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.40(1H，s)，8.14-7.11(5H，m)，4.72(1H，t)，4.35(2H，m)，4.22(1H，m)，3.47-3.29(2H，m)，1.10(3H，d)。實(shí)施例337-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)2-[[2-氨基-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟c)的方法，用實(shí)施例32步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)378(M+H+，100％)。
(b)2-[[2-溴-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟d)的方法，用實(shí)施例33步驟a)產(chǎn)物制備。MS(APCI)441(M+H+，100％)。
(c)2-[[2-甲氧基-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟e)的方法，用實(shí)施例33步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)393(M+H+，100％)。
(d)7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例32步驟f)的方法，用實(shí)施例33步驟c)產(chǎn)物制備。MS(APCI)379(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)7.40(1H，dd)，7.22(1H，dt)，6.97(1H，d)，6.84(1H，dt)，6.00(1H，d)，4.25(2H，m)，4.15(1H，m)，3.83(3H，s)，3.48-3.31(2H，m)，1.10(3H，d)。實(shí)施例347-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)2-[[2-氨基-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟c)的方法，用實(shí)施例32步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)378(M+H+，100％)。
(b)2-[[2-溴-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟d)的方法，用實(shí)施例34步驟a)產(chǎn)物制備。MS(APCI)441(M+H+，100％)。
(c)2-[[2-甲氧基-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟e)的方法，用實(shí)施例34步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)393(M+H+，100％)。
(d)7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例32步驟f)的方法，用實(shí)施例34步驟c)產(chǎn)物制備。MS(APCI)379(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.37(1H，s)，7.30-7.26(3H，m)，6.96-6.91(3H，m)，4.71(1H，t)，4.23-4.14(3H，m)，3.46-3.28(4H，m)，1.08(3H，d)。實(shí)施例357-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)2-[[2-氨基-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟c)的方法，用實(shí)施例32步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)362(M+H+，100％)。
(b)2-[[2-溴-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟d)的方法，用實(shí)施例35步驟a)產(chǎn)物制備。MS(APCI)425(M+H+，100％)。
(c)2-[[2-甲氧基-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟e)的方法，用實(shí)施例35步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)377(M+H+，100％)。
(d)7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例32步驟f)的方法。用實(shí)施例35步驟c)產(chǎn)物制備。MS(APCI)363(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.37(1H，s)，7.23-7.16(4H，m)，7.04(1H，d)，4.73(1H，t)，4.28(2H，m)，4.24(1H，m)，3.48-3.30(2H，m)，2.28(3H，s)，1.11(3H，d)。實(shí)施例365-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)2-[[2-氨基-5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟c)的方法，用實(shí)施例32步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)380(M+H+，100％)。
(b)2-[[2-溴-5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟d)的方法，用實(shí)施例36步驟a)產(chǎn)物制備。MS(APCI)443(M+H+，100％)。
(c)2-[[5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟e)的方法，用實(shí)施例36步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)395(M+H+，100％)。
(d)5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例32步驟f)的方法。用實(shí)施例36步驟c)產(chǎn)物制備。MS(APCI)381(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.39(1H，s)，7.37-7.00(4H，m)，4.72(1H，t)，4.33(2H，m)，4.22(1H，m)，3.47-3.30(2H，m)，2.23(3H，s)，1.11(3H，d)。實(shí)施例375-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)2-[[2-氨基-5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟c)的方法，用實(shí)施例32步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)382(M+H+，100％)。
(b)2-[[2-溴-5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟d)的方法，用實(shí)施例37步驟a)產(chǎn)物制備。MS(APCI)445(M+H+，100％)。
(c)2-[[5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟e)的方法，用實(shí)施例37步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)397(M+H+，100％)。
(d)5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例32步驟f)的方法。用實(shí)施例37步驟c)產(chǎn)物制備。MS(APCI)383(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.40(1H，s)，7.49(1H，d)，7.43-7.30(4H，m)，4.72(1H，t)，4.32(2H，m)，4.21(1H，m)，3.48-3.26(2H，m)，1.09(3H，d)。實(shí)施例385-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)2-[[2-氨基-5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟c)的方法，用實(shí)施例32步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)426(M+H+，100％)。
(b)2-[[2-溴-5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟d)的方法，用實(shí)施例38步驟a)產(chǎn)物制備。MS(APCI)491(M+H+，100％)。
(c)2-[[5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟e)的方法，用實(shí)施例38步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)443(M+H+，100％)。
(d)5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例32步驟f)的方法。用實(shí)施例38步驟c)產(chǎn)物制備。MS(APCI)427(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.40(1H，s)，7.63(1H，t)，7.46-7.24(4H，m)，4.72(1H，t)，4.31(2H，m)，4.21(1H，m)，3.48-3.26(2H，m)，1.10(3H，d)。實(shí)施例395-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)2-[[2-氨基-5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟c)的方法，用實(shí)施例32步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)414(M+H+，100％)。
(b)2-[[2-溴-5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟d)的方法，用實(shí)施例39步驟a)產(chǎn)物制備。MS(APCI)477(M+H+，100％)。
(c)2-[[5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例32步驟e)的方法，用實(shí)施例39步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)429(M+H+，100％)。
(d)5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例32步驟f)的方法，用實(shí)施例39步驟c)產(chǎn)物制備。MS(APCI)415(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.38(1H，s)，7.48(2H，dt)，7.26(1H，d)，7.19(1H，t)，7.11(2H，dd)，4.73(1H，t)，4.31(2H，m)，4.21(1H，m)，3.47-3.30(2H，m)，1.10(3H，d)。實(shí)施例40(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮(a)(+/-)-2-氨基-3-甲氧基-1-丙醇鹽酸鹽向DL-3-甲氧基-丙氨酸(1.0g)的干燥THF(100ml)混懸液中，加入硼烷二甲硫復(fù)合物(10ml)，將該混合液加熱回流16小時.然后在回流下，將混合液用甲醇猝滅，蒸發(fā)至干，將殘留物溶于氯化氫甲醇溶液(100ml)中，再加熱回流2小時，蒸發(fā)至干，得到副標(biāo)題化合物，為無色膠狀物(1.0g)。NMRδH(D2O)3.40(3H，s)，3.53-3.74(4H，m)，3.81(1H，m)。
(b)(+/-)-2-[[2-氨基-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-甲氧基-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例12步驟a)的方法，用實(shí)施例4步驟b)產(chǎn)物和實(shí)施例40步驟a)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)414(M+H+，100％)。
(c)(+/-)-2-[[2-氯-5-[[(2，3-氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-甲氧基-1-丙醇向冰水冷卻的實(shí)施例40步驟b)產(chǎn)物(1.0g)的濃鹽酸(40ml)和水(30ml)混合液中的溶液中，加入亞硝酸鈉(0.4g)的水(5mL)溶液，在該溫度下攪拌2小時。然后將該混合液用乙酸乙酯提取，干燥，蒸發(fā)得到副標(biāo)題化合物(0.6g)。MS(APCI)434(M+H+，100％)。
(d)(+/-)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-甲氧基-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例40步驟c)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)429(M+H+，100％)。
(e)(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例40步驟d)的產(chǎn)物制備。MS(APCI)415(M+H+，100％)。
(b)2-[[2-氯-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇根據(jù)實(shí)施例40步驟c)的方法，用實(shí)施例41步驟a)產(chǎn)物制備。MS(APCI)384(M+H+，100％)。
(c)2-[[2-甲氧基-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1，3-丙二醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例41步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)379(M+H+，100％)。
(d)7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例41步驟c)產(chǎn)物制備。MS(APCI)365(M+H+，100％)。
(b)2-[[2-溴-5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟e)的方法，用實(shí)施例42步驟a)產(chǎn)物制備。MS(APCI)491(M+H+，100％)。
(c)2-[[5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-(2R)-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例42步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)443(M+H+，100％)。
(d)5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法，用實(shí)施例42步驟c)產(chǎn)物制備。MS(APCI)427(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.41(1H，s)，7.65-7.14(5H，m)，4.72(1H，t)，4.42(2H，s)，4.21(1H，m)，3.47-3.30(2H，m)，1.10(3H，d)。實(shí)施例435-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮鈉鹽將實(shí)施例5步驟d)產(chǎn)物混懸于水中，向該混懸液中加入1當(dāng)量的0.1N氫氧化鈉溶液，然后加入少量四氫呋喃以幫助溶解。然后將得到的溶液冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為無色固體。MP 218-220℃MS(APCI)385(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)7.39-7.09(3H，m)，5.60(1H，d)，4.65(1H，m)，4.34(2H，q)，4.09(1H，m)，3.44-3.27(2H，m)，1.06(3H，d)。
(b)(2R)-2-[[2-氯-5-[[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例40步驟c)的方法，用實(shí)施例48步驟a)產(chǎn)物制備。MS(APCI)409(M+H+，100％)。
(c)(2R)-2-[[5-[[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)甲基]硫基]-2-甲氧基噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-1-丙醇根據(jù)實(shí)施例1步驟f)的方法，用實(shí)施例48步驟b)產(chǎn)物制備。MS(APCI)405(M+H+，100％)。
(d)5-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮根據(jù)實(shí)施例1步驟g)的方法。用實(shí)施例48步驟c)產(chǎn)物制備。MS(APCI)391(M+H+，100％)。NMRδH(d6-DMSO)12.39(1H，s)，7.39(1H，d)，4.76(2H，AB)，4.70(1H，t)，4.24(1H，m)，3.48-3.30(2H，m)，1.11(3H，d)。藥理數(shù)據(jù)配體結(jié)合試驗(yàn)[125I]IL-8(人重組體)從Amersham，U.K.購買，特異活性為2,000Ci/mmol。所有其它化學(xué)品為分析級。將高水平的hrCXCR2表達(dá)在HEK293細(xì)胞(人胚腎293細(xì)胞ECACC No.85120602)上(Lee等，(1992)J.Biol.Chem.267，第16283-16291頁)。從人體嗜中性白細(xì)胞mRNA中擴(kuò)增和克隆hrCXCR2 cDNA。將該DNA克隆到PCR Script(Stratagene)上，用DNA鑒定克隆。將該編碼序列亞克隆至真核生物的表達(dá)載體RcCMV(Invitrogen)上。用Quiagen Megaprep 2500制備質(zhì)粒DNA，并將其用Lipofectamine試劑(Gibco BRL)轉(zhuǎn)染至HEK 293細(xì)胞上。在含有0.2％(w/v)乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸鹽緩沖鹽水中，收獲最高表達(dá)克隆的細(xì)胞，離心(200g，5min)。將該細(xì)胞沉淀再混懸于冰冷卻的均化緩沖液中[10mM HEPES(pH 7.4)、1mM二硫蘇糖醇、1mM EDTA和一系列蛋白酶抑制劑(1mM苯基甲基磺酰氟、2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑、3mM苯甲脒、0.5μg/ml亮抑酶肽和100μg/ml桿菌肽)]，將細(xì)胞溶脹10分鐘。用手持玻璃研缽/PTFE研杵勻漿器，將該細(xì)胞制備物破裂，離心(45分鐘，100,000g，4℃)收獲細(xì)胞膜。將該膜制品于-70℃，在補(bǔ)加了Tyrode氏鹽溶液(137mMNaCl、2.7mM KCl、0.4mM NaH2PO4)、0.1％(w/v)明膠和10％(v/v)甘油的均化緩沖液中儲存。
所有試驗(yàn)均在96孔Multiscreen 0.45μm濾板(Millipore，U.K.)上進(jìn)行。各試驗(yàn)含有溶于試驗(yàn)緩沖液[補(bǔ)加10mM HEPES(pH 7.4)、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、0.125mg/ml桿菌肽和0.1％(w/v)明膠的Tyrode氏鹽溶液]中的約50pM[125I]IL-8和膜(等當(dāng)于約200,000細(xì)胞)。另外，將實(shí)施例的式(I)化合物預(yù)先溶解于DMSO中，加至終濃度為1％(v/v)DMSO。加入膜開始試驗(yàn)，室溫下1.5小時后，用MilliporeMultiScreen多頭抽真空裝置過濾收獲該膜，用試驗(yàn)緩沖液(無桿菌肽)洗滌2次。從該MultiScreen板裝置中移出后板(backing plate)，室溫下干燥濾器，穿孔輸出，然后在Cobra γ-計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。
發(fā)現(xiàn)實(shí)施例的式(I)化合物的IC50值小于(＜)10μM。細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)移試驗(yàn)根據(jù)以前說明的方法(Baly等，(1997)Methods in Enzymology287，第70-72頁)，在儲備緩沖液[補(bǔ)加了5.7mM葡萄糖和10mMHEPES(pH 7.4)的Tyrode氏鹽溶液(137mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mMNaH2PO4)]中，從EDTA處理過的外周血中制備人體嗜中性白細(xì)胞。
趨化因子GROα(人重組體)從R&D Systems(Abingdon，U.K.)購買。所有其它化學(xué)品為分析級。根據(jù)以前說明的方法(Merritt等，(1990)Biochem.J.269，第513-519頁)，通過給嗜中性白細(xì)胞加上鈣敏感熒光染料fluo-3，用熒光法測定細(xì)胞內(nèi)游離鈣的變化。在37℃下，在含有5μM fluo-3 AM酯的荷載緩沖液(含有0.1％(w/v)明膠的儲備緩沖液)中，給細(xì)胞加載1小時，用荷載緩沖液洗滌，然后再混懸于補(bǔ)加了5.7mM葡萄糖、0.1％(w/v)牛血清清蛋白(BSA)、1.8mM CaCl2和1mMMgCl2的Tyrode氏鹽溶液中。將細(xì)胞吸至黑色壁、透明底部的96孔微量滴定板(Costar，Boston，U.S.A)中，離心(200g，5分鐘，室溫)。
將實(shí)施例的式(I)化合物預(yù)先溶解于DMSO中，加至終濃度為0.1％(v/v)DMSO。加入A50濃度的GROα開始試驗(yàn)，用FLIPR(熒光圖象平板計(jì)數(shù)器，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A)監(jiān)測fluo-3熒光(λEX＝490nm和λEM＝520nm)的瞬時增加。
對實(shí)施例的式(I)化合物進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)可用作人體嗜中性白細(xì)胞中CXCR2受體的拮抗劑。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中R1代表C3-C7碳環(huán)、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基或者C2-C6鏈炔基，這些基團(tuán)各自可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9的取代基或者芳基或雜芳基取代，該芳基和雜芳基兩者可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基或三氟甲基的取代基取代；R2和R3各自獨(dú)立代表氫原子或者C3-C7碳環(huán)、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6鏈炔基，后四個基團(tuán)可任選被一個或更多個獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)鹵原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9，(b)任選含有一個或更多個選自O(shè)、S、NR8的原子的3-8元環(huán)，并且該環(huán)本身可任選被C1-C3-烷基或鹵原子取代，(c)芳基或雜芳基，它們各自可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基和三氟甲基的取代基取代；R4代表氫原子、C1-C6烷基或者苯基，后二個基團(tuán)可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR11和-NR12R13的取代基取代；R5和R6獨(dú)立代表氫原子或者C1-C6烷基或苯基，后二個基團(tuán)可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR14和-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SONR15R16、-NR15SO2R16的取代基取代，或者R5和R6與其相連的氮原子一起形成一個4-7元飽和雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系任選含有另一個選自氧和氮原子的雜原子，該環(huán)系可任選被一個或更多個獨(dú)立選自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SONR15R16、NR15SO2R16的取代基或者C1-C6烷基取代，C1-C6烷基本身可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、-NR15R16和-OR17的取代基取代；R10代表氫原子或者C1-C6烷基或苯基，后二個基團(tuán)可任選被一個或更多個獨(dú)立選自鹵原子、苯基、-OR17和-NR15R16的取代基取代；以及R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自獨(dú)立代表氫原子或者C1-C6烷基或苯基。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，R1代表任選取代的芐基。
3.一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R2和R3之一是氫原子，另一個是被羥基以及一個或更多個甲基或乙基取代的C1-C8烷基。
4.一種權(quán)利要求1的化合物，它選自7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(R)-7-[[1-(羥基甲基)丙基]氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(R)-7-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-5-[(苯甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(羥基乙氧基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯表)甲基]硫基]-7-[(2-羥基乙基)氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，N-[2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氫-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-(2-羥基乙氧基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-[(2-羥基乙基)氨基]-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(2-氨基乙氧基)-3-氯苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(3R，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-5-[[(2-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[(2-呋喃基甲基)硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(2S)-2-[[5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-2，3-二氫-2-氧代噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]-3-羥基-丙酰胺，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-噻吩基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[[3-甲基-4-(甲磺?；?苯基]甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[2-[(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2-甲氧基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(2-苯氧基乙基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(3-甲基苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-氯苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(3-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2-溴苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[3-氯-2-氟代苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
5.一種權(quán)利要求1的化合物，它選自5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮鈉鹽，5-[[3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮鈉鹽，(+/-)-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羥基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮鈉鹽，7-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮鈉鹽，或者7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]-5-[(苯基甲基)硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮鈉鹽。
6.一種權(quán)利要求1的化合物，它選自7-[[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氨基]-5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸鹽，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-[(2-羥基乙基)氨基]-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸鹽，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮，5-[[[4-(2-氨基乙氧基)-3-氯代苯基]甲基]硫基]-7-[[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮三氟乙酸鹽，5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[2-[(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮一鹽酸鹽，或者5-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3H)-酮二鹽酸鹽。
7.一種制備權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)在適當(dāng)?shù)膲A存在下，將式(IIA)化合物 其中R1、R2和R3按式(I)中定義，用硫醇R’SH處理，或者(b)將式(IIB)化合物 其中R1、R2和R3按式(I)中定義，X是離去基團(tuán)，用金屬醇鹽處理，接著用酸或堿處理，任選在(a)或(b)之后，形成藥學(xué)上可接受的鹽。
8.一種如權(quán)利要求7中定義的式(IIA)或(IIB)的化合物。
9.一種式(IIIA)的化合物 其中R2和R3按式(I)中定義，X是NH2。
10.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，并結(jié)合藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
11.一種制備權(quán)利要求10的藥用組合物的方法，它包括將權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體相混合。
12.一種用于治療的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
13.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
14.一種治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中該趨化因子結(jié)合一種或更多種趨化因子受體，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
15.一種權(quán)利要求14的方法，其中該趨化因子受體屬于CXC趨化因子受體亞家族。
16.一種權(quán)利要求14或15的方法，其中該趨化因子受體是CXCR2受體。
17.一種治療患有炎性疾病或者面臨該疾病危險的患者的該疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
18.一種權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病為牛皮癬、其中血管發(fā)生與CXCR2趨化因子水平升高有關(guān)的疾病或COPD。
19.一種權(quán)利要求15的方法，其中所述疾病為牛皮癬。
全文摘要
本發(fā)明提供某些式(I)的噻唑并嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；其制備方法以及其制備中使用的中間體、含有它們的藥用組合物以及它們的治療用途。
文檔編號A61P29/00GK1402730SQ00816318
公開日2003年3月12日 申請日期2000年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月1日
發(fā)明者P·A·維利斯, R·V·邦納特, S·F·亨特, I·A·S·沃爾特斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡英國有限公司