專利名稱：二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球及其注射型長效制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球及其注射型長效制劑。
背景技術(shù)：
鹽酸二氫埃托啡為高效鎮(zhèn)痛藥，是阿片受體的純激動(dòng)劑，與ii、S、K受體的親和 力都遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于嗎啡，特別對(duì)P受體的親和力大于8和K上千倍。其1991年由解放軍軍 事醫(yī)學(xué)科學(xué)院開發(fā)上市，是國家一類新藥，也是目前世界上劑量最小的鎮(zhèn)痛劑。鹽酸二氫埃托啡的鎮(zhèn)痛作用的量效關(guān)系與嗎啡一樣呈直線型，藥理活性強(qiáng)度比嗎 啡強(qiáng)6000 10000多倍，故安全系數(shù)即治療指數(shù)比嗎啡大，身體依賴性潛力比嗎啡明顯減 輕。慢性給予鹽酸二氫埃托啡的猴，不論是突然停藥還是皮下注射拮抗劑烯丙嗎啡催癮，產(chǎn) 生的戒斷癥狀都較嗎啡明顯為輕。用大鼠自動(dòng)注射給藥法研究其精神依賴性潛力，結(jié)果同 樣表明比嗎啡為輕。I期臨床試驗(yàn)表明，受試者中沒有反映有欣快感，相反當(dāng)劑量較大時(shí)， 卻有頭暈、惡心、嘔吐、乏力等不良反應(yīng)。以往對(duì)阿片受體激動(dòng)劑的傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，鎮(zhèn)痛作用 越強(qiáng)，欣快感越明顯，成癮性也越大。而鹽酸二氫埃托啡的鎮(zhèn)痛劑量最小，止痛作用最強(qiáng)，卻 無欣快感反應(yīng)，故其成癮潛在性小。II期臨床試驗(yàn)及推廣試用的3000多人次結(jié)果表明，本 品鎮(zhèn)痛作用的總有效率高達(dá)99.6%。鹽酸二氫埃托啡還具有鎮(zhèn)靜和解痙的中樞作用。對(duì) 呼吸的抑制作用相對(duì)比嗎啡輕，在規(guī)定的鎮(zhèn)痛劑量下很少發(fā)生呼吸抑制，只有0.83%的發(fā) 生概率。當(dāng)超劑量使用時(shí)可明顯抑制呼吸。若由靜脈給藥，劑量大于0.4i!g/kg時(shí)，抑制呼 吸明顯，需進(jìn)行呼吸管理。長期應(yīng)用同樣有耐受性的產(chǎn)生，也有依賴現(xiàn)象。除了用于鎮(zhèn)痛之 外，鹽酸二氫埃托啡也可以用于阿片類藥物成癮的脫毒治療。鹽酸二氫埃托啡作為戒毒藥， 在系統(tǒng)完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，近年來進(jìn)行了 3000多例的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明本品對(duì)海 洛因戒斷癥狀控制徹底、起歡快、不良反應(yīng)少，在7 10天合理用藥下不致于造成對(duì)它自身 的依賴。本品的主要不足為鎮(zhèn)痛有效時(shí)間較短，作為戒毒藥物的使用也需要至少7 10 天，導(dǎo)致用藥次數(shù)較多，因此，開發(fā)鹽酸二氫埃托啡的緩釋制劑具有較大的意義。由于鹽酸二氫埃托啡屬于麻醉藥品，有一定的成癮性，緩釋制劑單劑量的藥物含 量高，不利于防止麻醉藥物的濫用，因此劑型的選擇尤為關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決目前存在的鹽酸二氫埃托啡的作用時(shí)間較短，導(dǎo)致用藥次數(shù)較多 的技術(shù)問題，提供一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球及其注射型長效制劑。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球， 按重量百分比包括0. 01% 30%的二氫埃托啡或其鹽和70% 99. 99%的成型材料。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明以二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球制成的制劑進(jìn)入體 內(nèi)以后，可以延長藥物的作用時(shí)間，顯著減少用藥次數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，并提高用藥的安全 性和便利性。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。進(jìn)一步，所述二氫埃托啡或其鹽是以二氫埃托啡堿基的形式存在，或者是以二氫 埃托啡堿基和酸反應(yīng)形成的鹽的形式存在，所述二氫埃托啡的化學(xué)式如下所示// W—.>-6—Ch^CH^所述酸由鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸
中任一種或幾種組成。進(jìn)一步，所述成型材料由聚丙交酯_乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己內(nèi) 酯、聚羥丁酸、聚羥戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚 糖、白蛋白、甲殼素及其衍生物、海藻酸及其鹽、卵磷脂和膽固醇中任一種或幾種組成。進(jìn)一步，所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球的粒徑為1微米 500微米。本發(fā)明還提供一種解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下一種二氫埃托啡或其鹽的 注射型長效制劑，包括所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和添加劑，其中，所述二氫埃托啡 或其鹽的緩釋微球按重量百分比計(jì)占注射型長效制劑重量的10% 80%。進(jìn)一步，所述添加劑由助懸劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、支持劑、PH調(diào)節(jié)劑和潤濕劑中任一 種或幾種組成。進(jìn)一步，所述添加劑按重量百分比計(jì)包括50% 90%的助懸劑，1% 30%的滲 透壓調(diào)節(jié)劑，1 % 30 %的支持劑，0. 5 % 8 %的pH調(diào)節(jié)劑和0. 5 % 8 %的潤濕劑。進(jìn)一步，所述助懸劑由羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和左 旋糖苷中的任一種或幾種組成；所述支持劑由甘露醇和乳糖中任一種或幾種組成；所述滲 透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或蔗糖；所述PH調(diào)節(jié)劑由鹽酸和乳酸中任一種或幾種組成；所述潤濕 劑由吐溫-80或司盤-80中任一種或幾種組成。本發(fā)明還提供一種解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法為將所述二氫埃托啡或其 鹽的緩釋微球和其他成分分別制成無菌粉末，在無菌條件下分裝制成制劑。一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法為將所述二氫埃托啡或其 鹽的緩釋微球和其他成分配制成混懸液后進(jìn)行冷凍干燥制成制劑。
具體實(shí)施例方式以下對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限 定本發(fā)明的范圍。生物可降解的微球是近年來發(fā)展起來的一種新劑型。微球利用天然或高分子材料 的成型材料，將藥物溶解或分散在成型材料中，形成基質(zhì)型微小球狀實(shí)體的固體骨架物。采 用生物可降解或生物溶蝕性材料制備的微球，可以通過材料的不同類型和比例、以及不同 的制備方法，制成降解時(shí)間不同的微球制劑，達(dá)到10 30天的釋藥時(shí)間。本發(fā)明的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，按重量百分比包括0. 01% 30%的二 氫埃托啡或其鹽和70% 99. 99%的成型材料。
所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球的粒徑為1微米 500微米。所述二氫埃托啡或其鹽是以二氫埃托啡堿基的形式存在，或者是以二 氫埃托啡堿基和酸反應(yīng)形成的鹽的形式存在，所述鹽酸二氫埃托啡的化學(xué)式為
所述酸由鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸中任一種
或幾種組成。所述成型材料由聚丙交酯_乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚羥 丁酸、聚羥戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋 白、甲殼素及其衍生物、海藻酸及其鹽、卵磷脂和膽固醇中任一種或幾種組成。在本實(shí)施例 中，優(yōu)選的成型材料是聚丙交酯_乙交酯，其分子量在5000 10000道爾頓之間。所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球可以采用微球的常規(guī)方法制得，如乳化法、溶 劑揮發(fā)法、噴霧干燥法、相分離法或者液中干燥法等。下面以兩個(gè)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球的制備方法做進(jìn)行詳 細(xì)的描述。實(shí)施例一首先，取100毫克的鹽酸二氫埃托啡和100克的聚丙交酯_乙交酯依次溶于650 毫升的二氯甲烷中；其次，進(jìn)行充分的攪拌，使鹽酸二氫埃托啡和聚丙交酯_乙交酯充分溶 解于二氯甲烷中形成混合液，該混合液的固體的濃度為30% ；再次，將該混合液進(jìn)行離心 沉淀去除不溶解的雜質(zhì)，并制成分散相；接著，配制濃度為的聚乙烯醇溶液，并制成連 續(xù)相；然后，將分散相在攪拌的狀態(tài)下滴加到連續(xù)相中，并調(diào)節(jié)攪拌速度，控制微球球徑為 1微米 250微米；最后，待微球完全固化后分離出微球，并采用大量的無菌水充分洗滌微 球，去除微球表面的聚乙烯醇和二氯甲烷，即可得到二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球。對(duì)該二 氫埃托啡或其鹽的緩釋微球還要進(jìn)行充分的干燥、檢測粒徑和滅菌才能使用。實(shí)施例二首先，取200毫克的鹽酸二氫埃托啡和100克的聚乳酸依次溶于2000毫升的二氯 甲烷中；其次，進(jìn)行充分的攪拌，使鹽酸二氫埃托啡和聚乳酸充分溶解于二氯甲烷中形成混 合液，該混合液的固體的濃度為15% ；再次，將該混合液進(jìn)行離心沉淀去除不溶解的雜質(zhì)； 接著，采用噴霧干燥法制備，即可得到二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球。對(duì)該二氫埃托啡或其 鹽的緩釋微球還要進(jìn)行充分的干燥、檢測粒徑和滅菌才能使用。本發(fā)明的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，包括所述二氫埃托啡或其鹽和添 加劑。所述添加劑由助懸劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、支持劑、PH調(diào)節(jié)劑和潤濕劑中任一種或幾 種組成。所述助懸劑由羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋糖苷 中的任一種或幾種組成；所述支持劑由甘露醇和乳糖中任一種或幾種組成；所述滲透壓調(diào) 節(jié)劑為氯化鈉或蔗糖；所述PH調(diào)節(jié)劑由鹽酸和乳酸中任一種或幾種組成；所述潤濕劑由吐 溫-80或司盤-80中任一種或幾種組成。
本發(fā)明的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法為無菌封裝法或者冷 凍干燥法。所述無菌封裝法為將所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和其他成分分別制成無 菌粉末，在無菌條件下分裝制成制劑。所述冷凍干燥法為將所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和其他成分配制成混懸 液后進(jìn)行冷凍干燥制成制劑。下面以一個(gè)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法 做進(jìn)一步詳細(xì)的描述。首先，將15克的甘露醇、5克的羧甲基纖維素鈉以及1克的吐溫-80用2000毫升 的無菌水溶解；其次，離心或過濾除去不溶物后，使其成為注射劑的混懸基質(zhì)；再次，將100 克的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球混懸于所述混懸基質(zhì)中，并攪拌均勻；接著，將上述微球 的混懸液在攪拌下灌裝入已滅菌后的西林瓶中；最后，將灌裝后的混懸液進(jìn)行冷凍干燥，并 檢測水分含量是否符合要求，將符合要求的西林瓶蓋上膠塞、扎蓋和貼標(biāo)簽即可得到二氫 埃托啡或其鹽的注射型長效制劑。緩釋微球必須制成制劑才能更好地發(fā)揮自身的作用，相對(duì)于其他類型的長效緩釋 制劑，本發(fā)明的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球是可降解的微球，所制成的注射型長效制劑 在使用時(shí)，先用無菌的濃度為0. 9%的生理鹽水充分混懸，分散均勻后通過肌注給藥，注射 進(jìn)入體內(nèi)以后可以迅速與組織融合，并緩慢降解，不能再取出，從而可以杜絕麻醉品的通過 不當(dāng)?shù)姆绞絺鞑ァ?以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和 原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，其特征在于，所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球按重量百分比包括0.01％～30％的二氫埃托啡或其鹽和70％～99.99％的成型材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，其特征在于，所述二氫埃托 啡或其鹽是以二氫埃托啡堿基的形式存在，或者是以二氫埃托啡堿基和酸反應(yīng)形成的鹽的 形式存在，所述二氫埃托啡的化學(xué)式如下所示 所述酸由鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸中任 OH 一種或幾種組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，其特征在于，所述成型材料 由聚丙交酯_乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚羥丁酸、聚羥戊酸、聚癸酸 聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋白、甲殼素及其衍生物、 海藻酸及其鹽、卵磷脂和膽固醇中任一種或幾種組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，其特征在于，所述二氫埃托 啡或其鹽的緩釋微球的粒徑為1微米 500微米。
5.一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，其特征在于，所述注射型長效制劑包括 如權(quán)利要求1 4任一所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和添加劑，其中，所述二氫埃托 啡或其鹽的緩釋微球按重量百分比計(jì)占注射型長效制劑重量的10% 80%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，其特征在于，所述添 加劑由助懸劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、支持劑、PH調(diào)節(jié)劑和潤濕劑中任一種或幾種組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，其特征在于，所述添 加劑按重量百分比計(jì)包括50% 90%的助懸劑， 30%的滲透壓調(diào)節(jié)劑， 30% 的支持劑，0. 5 % 8 %的pH調(diào)節(jié)劑和0. 5 % 8 %的潤濕劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，其特征在于，所述 助懸劑由羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋糖苷中的任一種或 幾種組成；所述支持劑由甘露醇和乳糖中任一種或幾種組成；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉 或蔗糖；所述PH調(diào)節(jié)劑由鹽酸和乳酸中任一種或幾種組成；所述潤濕劑由吐溫-80或司 盤-80中任一種或幾種組成。
9.一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法，其特征在于，將如權(quán)利要求 1 4任一所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和其他成分分別制成無菌粉末，在無菌條 件下分裝制成制劑。
10.一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法，其特征在于，將如權(quán)利要求 1 4任一所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和其他成分配制成混懸液后進(jìn)行冷凍干燥 制成制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，按重量百分比包括0.01％～30％的二氫埃托啡或其鹽和70％～99.99％的成型材料。本發(fā)明還涉及一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，包括二氫埃托啡或其鹽和添加劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法，為無菌封裝法或者冷凍干燥法。本發(fā)明以二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球制成的制劑進(jìn)入體內(nèi)以后，可以延長藥物的作用時(shí)間，顯著減少用藥次數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，并提高用藥的安全性和便利性。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101874782SQ20091013612
公開日2010年11月3日 申請日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日
發(fā)明者石靖, 董國明, 龍永鵬 申請人:北京華素制藥股份有限公司