專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含硫普羅寧的凍干組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物及其制劑領(lǐng)域，準(zhǔn)確地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種含硫普羅寧的凍干組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
硫普羅寧，英文名tioponin，化學(xué)名N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸，為一種保肝藥物。國(guó)內(nèi)外長(zhǎng)期使用證實(shí)該藥能全面、明顯改善病毒性肝炎、酒精性肝損傷的肝功能指標(biāo)及有關(guān)癥狀，具有療效確切、安全可靠等特點(diǎn)。臨床上主要用于治療病毒性肝炎，酒精性肝炎，藥物性肝炎，重金屬中毒性肝炎，脂肪肝及肝硬化早期；降低放療、化療的毒副作用，升高白細(xì)胞并加速肝細(xì)胞的恢復(fù)，降低骨髓染色體畸變率和皮膚潰瘍的發(fā)生，并能預(yù)防放療所致二次腫瘤的發(fā)生；對(duì)老年性早期自?xún)?nèi)障和玻璃體混濁有顯著療效。
由于硫普羅寧特有的化學(xué)性質(zhì)，其水溶液穩(wěn)定性較差(其細(xì)節(jié)詳見(jiàn)CN02159413.9)，為此穆來(lái)安等提出將硫普羅寧加入藥物可接受的載體，制成凍干粉針，提高了硫普羅寧注射劑型的穩(wěn)定性，并申請(qǐng)中國(guó)專(zhuān)利CN02159413.9，并已得到授權(quán)。CN02159413.9提到的藥物可接受的載體為低分子右旋糖酐、甘露醇、環(huán)糊精、可溶性淀粉、糖類(lèi)物質(zhì)、氯化鈉、苯甲酸或纖維素類(lèi)物質(zhì)中的一種或多種。目前市售注射用硫普羅寧(河南省新誼藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品)，采用的就是CN02159413.9所述的技術(shù)。
由于硫普羅寧本身呈偏酸性，pH值為1.5-2.5(50mg/ml)，采用CN02159413.9技術(shù)，加入的凍干賦形劑(CN02159413.9中藥物可接受的載體)均為中性藥用輔料，以此方法制成市售注射用硫普羅寧凍干粉針的酸度與硫普羅寧原料藥相比，pH值未有改變，仍偏酸性，為1.5-2.5(50mg/ml)，臨床直接應(yīng)用時(shí)會(huì)增加患者的不耐受性，為此市售產(chǎn)品中配備了專(zhuān)用溶劑(5％的碳酸氫鈉溶液2ml)，在臨床應(yīng)用時(shí)，必須加入5％碳酸氫鈉2ml溶解注射用硫普羅寧，用以提高凍干品的堿度。
趙凱申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利03153760.X中，提出另一種技術(shù)方案，加入氨基酸、氨基酸鹽、磷酸鹽做凍干賦形劑，制成凍干粉針，同樣可以改善制劑穩(wěn)定性的作用。03153760.X提到的氨基酸多為弱酸性或接近中性的氨基酸，使用這些弱酸性或近中性的氨基酸做凍干賦形劑，制成的凍干粉針的pH值酸性仍較強(qiáng)，無(wú)法直接注射，仍需堿性專(zhuān)用溶劑稀釋后使用；03153760.X提到的氨基酸鹽和磷酸鹽雖為弱堿性，但由于這些輔料中均含Na+、K+離子，對(duì)于臨床上某些需要限制Na+、K+離子攝入的患者，仍需慎重使用。已公開(kāi)的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)文件03153760.X中，申請(qǐng)人在室溫留樣試驗(yàn)和加速試驗(yàn)中提到的采用其技術(shù)方案得到成品的酸度，pH在2.2-2.3的范圍內(nèi)，仍需堿性專(zhuān)用溶劑稀釋后使用，仍存在與市售產(chǎn)品同樣的問(wèn)題。
市售注射用硫普羅寧所配備的專(zhuān)用溶劑為2ml碳酸氫鈉注射液(5％)，進(jìn)行稀釋時(shí)，酸堿中和產(chǎn)生的H2CO3部分變成CO2氣體逸出，容易使藥瓶?jī)?nèi)壓力增大，天氣炎熱時(shí)有爆瓶的危險(xiǎn)，存在不安全的隱患。專(zhuān)用溶劑采用玻璃安瓿包裝的水針，相對(duì)破損率較高，給運(yùn)輸和包裝帶來(lái)一定的不方便，同時(shí)，也使臨床注射操作更加繁瑣。由于每支市售注射用硫普羅寧凍干粉針必須同時(shí)配備一支專(zhuān)用溶劑(水針)，所以必須同時(shí)具備凍干粉針和水針兩種生產(chǎn)線才能生產(chǎn)出臨床可以使用的產(chǎn)品，制造成本因此升高，相應(yīng)增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，將硫普羅寧做成凍干粉針，直接用于注射不需要專(zhuān)用溶劑溶解的解決方案，目前尚未有明確報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種含硫普羅寧的凍干組合物及其制備方法。本發(fā)明制成的凍干組合物，質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效、操作簡(jiǎn)單、勿需堿性專(zhuān)用溶劑稀釋?zhuān)冶苊膺\(yùn)輸過(guò)程中的破碎率，降低藥物制作成本，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，方便了臨床應(yīng)用和運(yùn)輸，消除了使用中存在的不安全因素。
本發(fā)明為了完成發(fā)明目的，提供以下技術(shù)方案一種含硫普羅寧的凍干組合物，以硫普羅寧為活性成分，加入適量的堿性藥用輔料組成的凍干組合物，硫普羅寧與堿性藥用輔料的重量比為1∶0.5-1.5。
本發(fā)明的進(jìn)一步方案是硫普羅寧與堿性藥用輔料的重量比為1∶0.7-1.2。
本發(fā)明所述堿性藥用輔料是精氨酸、賴(lài)氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任一種。所述堿性藥用輔料也可以是精氨酸、賴(lài)氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任何二種以上的組合。本發(fā)明所述堿性藥用輔料的優(yōu)選是精氨酸。本發(fā)明所述凍干組合物加注射用水溶解成含硫普羅寧50mg/ml溶液后，PH值為4.0-7.5。一種含硫普羅寧的凍干組合物的制備方法，取處方量堿性藥用輔料置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
上述硫普羅寧凍干組合物的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果如下1.加速試驗(yàn)考察項(xiàng)目及測(cè)定方法考察項(xiàng)目外觀性狀、酸度、澄明度、溶液的顏色與澄清度、有關(guān)物質(zhì)和含量。
儀器WS/08-01型調(diào)溫調(diào)濕箱條件溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75％±5％。
樣品批號(hào)030702-1、03o705-1、030708-1
取三批樣品各適量擬上市包裝，放入調(diào)溫調(diào)濕箱內(nèi)6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6月末取樣測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 注射用硫普羅寧加速試驗(yàn)結(jié)果

2.長(zhǎng)期試驗(yàn)考察項(xiàng)目及測(cè)定方法同加速試驗(yàn)。
包裝上市包裝條件溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60％±10％。
批號(hào)030702-1、030705-1、030708-1于上述條件將三批樣品各適量擬上市包裝放置，分別于3、6、12、18月末取樣進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 注射用硫普羅寧長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果(0.1g)

3.安全性試驗(yàn)(1)溶血試驗(yàn)2％兔紅細(xì)胞混懸液的制備新西蘭兔心臟取血10ml，置燒杯中用竹簽攪拌去除纖維蛋白，然后取等量移入2只10ml刻度離心管中，各加入生理鹽水5ml，混勻后離心5min(2500rpm)，去除上清液，再加入生理鹽水5ml混勻離心，反復(fù)洗滌，至上清液無(wú)色透明。將所得紅細(xì)胞用生理鹽水稀釋成2％(V/V)的混懸液備用。
操作步驟取試管7支，按表3分別加入注射用硫普羅寧稀釋液0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml，第6管不加受試品，作為空白對(duì)照組，第7管仍不加受試品，用蒸餾水代替生理鹽水，作為陽(yáng)性對(duì)照組。將各管輕輕搖勻，在37℃水浴中保溫4h，觀察各管有無(wú)溶血現(xiàn)象。
觀察指標(biāo)與結(jié)果判斷分別于保溫0.5、1、2、3、4h肉眼觀察各管溶血情況，必要時(shí)可用顯微鏡觀察紅細(xì)胞是否破裂。以第3管在2h內(nèi)不引起溶血作用認(rèn)為可供注射用。
結(jié)果陽(yáng)性對(duì)照管(7號(hào)管)加入蒸餾后即刻出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。加入受試物后0.5h，1-6管紅細(xì)胞逐漸開(kāi)始下沉，上層液體無(wú)色澄明；1h，1-6管上清液無(wú)色澄明，少部分紅細(xì)胞沉于管底；2h，1-6管上清液無(wú)色澄明，大量紅細(xì)胞沉于管底；3h，1-6管上清液無(wú)色澄明，大量紅細(xì)胞沉于管底；4h，1-6管溶液紅細(xì)胞大部分下沉，上層液體無(wú)色澄明。經(jīng)振搖后可見(jiàn)紅細(xì)胞均勻散開(kāi)，證明無(wú)紅細(xì)胞凝聚。對(duì)新西蘭兔紅細(xì)胞無(wú)明顯體外溶血及致凝集作用。試驗(yàn)結(jié)果參見(jiàn)下表3表3 注射用硫普羅寧溶血試驗(yàn)結(jié)果

表中-無(wú)溶血+全溶血，陰性對(duì)照為生理鹽水；陽(yáng)性對(duì)照為蒸餾水(2)血管刺激試驗(yàn)靜脈給藥，1次/d，連續(xù)5d，給藥期間及末次用藥24h后，新西蘭兔血管及周?chē)M織未見(jiàn)水腫，組織切片檢查可見(jiàn)給藥組兔耳緣靜脈血管規(guī)則，管壁薄，管腔多空虛。對(duì)照組兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，個(gè)別血管回縮，血管壁薄，內(nèi)壁平滑，管周無(wú)滲出。對(duì)新西蘭兔血管無(wú)明顯刺激作用，亦未引起血管周?chē)M織明顯病變。
(3)過(guò)敏試驗(yàn)注射用硫普羅寧及5％葡萄糖注射液陰性對(duì)照組動(dòng)物兩次攻擊后，未見(jiàn)明顯異常癥狀，試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。而陽(yáng)性對(duì)照組可見(jiàn)動(dòng)物出現(xiàn)抓鼻、豎毛、呼吸困難、痙攣、死亡等表現(xiàn)。其結(jié)論是本發(fā)明注射用硫普羅寧對(duì)受試動(dòng)物無(wú)致敏作用。試驗(yàn)結(jié)果參見(jiàn)下表4表4 注射用硫普羅寧過(guò)敏試驗(yàn)結(jié)果

本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)優(yōu)選得到的組份，可解決現(xiàn)有市售產(chǎn)品的不足，在注射時(shí)不需要配備專(zhuān)用溶劑，提高藥品堿度，避免了運(yùn)輸過(guò)程中專(zhuān)用溶劑的破碎現(xiàn)象，降低了注射用硫普羅寧的制造成本，同時(shí)達(dá)到了用藥更安全的效果，并給注射操作帶來(lái)了方便，消除了使用中存在的不安全因素。本發(fā)明藥品使用前加入適量的無(wú)菌注射用水稀釋即可使用。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明以硫普羅寧為活性成分，加入適量的堿性藥用輔料組成的凍干組合物，硫普羅寧與堿性藥用輔料的重量比為1∶0.5-1.5，堿性藥用輔料是精氨酸、賴(lài)氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任一種，也可以是精氨酸、賴(lài)氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任何二種以上的組合。堿性藥用輔料優(yōu)選是精氨酸。本發(fā)明所述凍干組合物加注射用水溶解成含硫普羅寧50mg/ml溶液后，PH值為4.0-7.5。
實(shí)施例1處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g精氨酸 100g取處方量精氨酸置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例2處方每1000瓶用量硫普羅寧 10g精氨酸 115g取處方量精氨酸置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例3處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g賴(lài)氨酸75g取處方量賴(lài)氨酸置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例4處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g賴(lài)氨酸 95g取處方量賴(lài)氨酸置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例5處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g葡甲胺 150g取處方量葡甲胺置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例6處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g葡甲胺 115g取處方量葡甲胺置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例7處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g氨丁三醇 50g取處方量氨丁三醇置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例8處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g氨丁三醇 90g取處方量氨丁三醇置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例9處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g精氨酸 70氨丁三醇 20g取處方量精氨酸、氨丁三醇置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例10處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g精氨酸 50賴(lài)氨酸 40g取處方量精氨酸、賴(lài)氨酸置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例11處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g精氨酸 60葡甲胺 70g取處方量精氨酸、葡甲胺置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例12處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g氨丁三醇 40葡甲胺 70g取處方量氨丁三醇、葡甲胺置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例13處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g賴(lài)氨酸 40葡甲胺 50g取處方量賴(lài)氨酸、葡甲胺置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例14處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g賴(lài)氨酸60氨丁三醇 40g取處方量賴(lài)氨酸、氨丁三醇置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例15處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g精氨酸30賴(lài)氨酸40氨丁三醇 15g取處方量精氨酸、賴(lài)氨酸、氨丁三醇置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例16處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g精氨酸40賴(lài)氨酸35葡甲胺30g取處方量精氨酸、賴(lài)氨酸、葡甲胺置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例17處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g賴(lài)氨酸45葡甲胺30g氨丁三醇 25取處方量賴(lài)氨酸、葡甲胺、氨丁三醇置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
實(shí)施例18處方每1000瓶用量硫普羅寧 100g精氨酸 25賴(lài)氨酸 45葡甲胺 30g氨丁三醇25取處方量精氨酸、賴(lài)氨酸、葡甲胺、氨丁三醇置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
本發(fā)明未詳述內(nèi)容均為公知技術(shù)。
權(quán)利要求
1.一種含硫普羅寧的凍干組合物，其特征在于以硫普羅寧為活性成分，加入適量的堿性藥用輔料組成的凍干組合物，硫普羅寧與堿性藥用輔料的重量比為1∶0.5-1.5。
2.一種含硫普羅寧的凍干組合物，其特征在于硫普羅寧與堿性藥用輔料的重量比為1∶0.7-1.2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含硫普羅寧的凍干組合物，其特征在于所述堿性藥用輔料是精氨酸、賴(lài)氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含硫普羅寧的凍干組合物，其特征在于所述堿性藥用輔料是精氨酸、賴(lài)氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任何二種以上的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含硫普羅寧的凍干組合物，其特征在于所述堿性藥用輔料是精氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含硫普羅寧的凍干組合物，其特征在于所述凍干組合物加注射用水溶解成含硫普羅寧50mg/ml溶液后，PH值為4.0-7.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種含硫普羅寧的凍干組合物，其特征在于所述凍干組合物加注射用水溶解成含硫普羅寧50mg/ml溶液后，PH值為4.0-7.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含硫普羅寧的凍干組合物的制備方法，其特征在于取處方量堿性藥用輔料置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液PH值為4.0-7.5，將注射用水加至理論量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的PH值為4.0-7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含硫普羅寧的凍干組合物及其制備方法，以硫普羅寧為活性成分，加入適量的堿性藥用輔料組成的凍干組合物，硫普羅寧與堿性藥用輔料的重量比為l∶0.5－1.5。取處方量堿性藥用輔料置新制無(wú)菌注射用水中溶解，將處方量的硫普羅寧在攪拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗濾，至溶液澄清，測(cè)定粗液pH值為4.0－7.5，將注射用水加至理論量(1.0－1.5ml溶液中含100mg硫普羅寧)，將粗濾液0.22μm精濾，測(cè)定調(diào)節(jié)精濾溶液的pH值為4.0－7.5，并測(cè)主藥含量，將精濾液灌裝，西林瓶加半塞，真空冷凍干燥，使凍干組合物的最終水分含量控制在低于5％，最后壓塞、軋蓋、包裝，得到成品。本發(fā)明制成的凍干組合物，質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效、操作簡(jiǎn)單、勿需堿性專(zhuān)用溶劑稀釋?zhuān)冶苊膺\(yùn)輸過(guò)程中的破碎率，降低藥物制作成本。
文檔編號(hào)A61K31/197GK1686097SQ20051004323
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月13日
發(fā)明者王巍嵩, 柳瑜, 王文菊, 于志林, 孟勇濤 申請(qǐng)人:廣州市天朗醫(yī)藥科技有限公司