專利名稱：氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法
氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明是關(guān)于新的氨基喹唑啉類衍生物及其鹽，用于治療高增殖性的疾病，如與哺乳動物有關(guān)的癌癥。本發(fā)明尤其是關(guān)于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，從而抑制細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)的信號響應(yīng)。本發(fā)明同樣是關(guān)于使用本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上包含本發(fā)明化合物的組合物來治療哺乳動物，尤其是人類高增殖性疾病的方法。
發(fā)明背景
蛋白激酶代表了一大類在 對細(xì)胞功能保持控制和各種細(xì)胞病變的調(diào)控中起重要作用的蛋白質(zhì)。蛋白酪氨酸激酶可以歸類于生長因子受體(如:VEGFR、EGFR、PDGFR, FGFR和erbB2)或非受體(如:c_src和bcr_abl)激酶。受體類型的酪氨酸激酶又可分為20種不同的亞科；而非受體類型的酪氨酸激酶有很多種亞科。受體酪氨酸激酶是一大類酵素，能使生長因子跨越細(xì)胞膜保持細(xì)胞外結(jié)合區(qū)域，跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)部分作為具有激酶的功能，磷酸化作用于一個具體蛋白酪氨酸殘基，從而影響細(xì)胞增殖。變體的或不恰當(dāng)?shù)牡鞍准っ富钚阅軐?dǎo)致病情的惡化。
所述激酶部分列表包括abl、AATK> ALK> Akt> axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk> Btk、csk、c-kit、c-Met, c_src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、DDRl、DDR2、EPHA、EPHB, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk, Fak、fes、FER、FGFR 1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr, flt_l、Fps、Frk, Fyn, GSG2、GSK, Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak, KSRl、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK, Lck、Lyn、MATK、MERTK、MLTK、MSTlR、MUSK、NPRl、NTRK、MEK、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、R0Rl、R0R2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYKl、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK, TYK2、TYR03、tie、tie2、TRK, Yes和Zap70。抑制所述激酶已成為重要的治療目標(biāo)。
表皮生長因子受體(epidermalgrowth factor receptor, EGFR)是一種受體型酪氨酸激酶，在許多腫瘤中過表達(dá)和(或)發(fā)生突變，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)控制腫瘤生長，并與新生血管生成、腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移等有密切的關(guān)系。表皮生長因子受體是細(xì)胞生長、分化和存活的重要調(diào)節(jié)因子，其成員有:erbB-l (EGFR, HER1)，erbB-2 (EGFR, HER2)，erbB-3 (EGFR, HER3)及erbB-4(EGFR，HER4)。它們結(jié)構(gòu)相似，均由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及高度保守的蛋白酪氨酸激酶區(qū)組成。這一結(jié)構(gòu)具有受體的功能，又具有胞外信號直接轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)效應(yīng)的能力，是一種新穎的跨膜傳遞方式。一旦受體與特定配體結(jié)合，就能夠通過相應(yīng)的酪氨酸激酶的自身磷酸化而激活受體，從而激活細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路。這些信號傳遞通路包括:Ras激酶蛋白和促細(xì)胞分裂激酶蛋白MAPK的活化，此二者的活化又激活細(xì)胞核內(nèi)的多種蛋白，包括細(xì)胞周期增殖的關(guān)鍵循環(huán)蛋白D1，從而導(dǎo)致DNA合成、細(xì)胞生長、分化。生長因子受體的過度激活導(dǎo)致細(xì)胞的增殖失控，從而產(chǎn)生各種類型的過度增生疾病，如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腦癌等。生長因子受體酪氨酸激酶的抑制被證實具有調(diào)節(jié)細(xì)胞復(fù)制失控的作用，因此成為新型抗腫瘤藥物的靶標(biāo)。發(fā)明摘要
本發(fā)明涉及到新的氨基喹唑啉類化合物和治療細(xì)胞增殖性疾病的方法。本發(fā)明的化合物對蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本發(fā)明的化合物具有多重的抑制劑功能，可以抑制像EGFR信號響應(yīng)。
特別地，本發(fā)明所涉及的化合物，及其藥學(xué)上可接受的組合物，都可以有效地作為EGFR抑制劑。
一方面，本發(fā)明涉及一種如式I所示的化合物:
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中X3為N，C或CH。
5.根據(jù)權(quán)利要 求3所述的化合物，其中，Rd’ 為-CH=CHC(=C^NR1R2，R1O(CH2)1-O-(CH2)r, -(CH2)1-NR1R2, C2_10 醚烷基，氫，氟，氯，漠，鵬，輕基，疏基，M基，硝基，羧基，氰基，C1^燒基，C1^燒M基，輕基取代的C1,燒基，齒代C1-S燒基，C1^雜燒基，C^6燒氧基，C2_6稀基，C2_6塊基，C3_8環(huán)燒基，C2_10雜環(huán)基，C6_10芳基，(V9雜芳基，c6_1(l芳基CV6烷基或Ci_9雜芳基Cu烷基； 各i和j獨立地為1，2，3，4或5 ;和 各R1和R2獨立地為氫，C1^6烷基，C3_8環(huán)烷基，C6_10芳基Cu烷基，C1^9雜芳基Cu烷基或鹵代C^6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中， Rd 可以相同或不同，各自獨立地為-CH=CHC (=0) NR1R2, R1-S (=0) g-，R1-S (=0) g0_，R1-OS (=0) g-，R1-C (=0) -，R1-C (=S) -，R1O (CH2) -0- (CH2)廠，-(CH2) ^NR1R2,氧代(=0)，C2_10 醚燒基，氧，氣，氣，漠，鵬，輕基，巰基，M基，硝基，羧基，氰基，Cu燒基，Cu燒氣基,輕基取代的C1,烷基，齒代CV6烷基，C1^6雜烷基，CV6烷氧基，c2_6烯基，c2_6炔基，c3_8環(huán)烷基，c2_1Q雜環(huán)基，c6_1(l芳基，Ci_9雜芳基，c6_1(l芳基Cu烷基或CV9雜芳基CV6烷基； 各i和j獨立地為1，2，3，4或5 ; 各g獨立地為O, I或2 ;和 各R1和R2獨立地為氫，C1^6烷基，C3_8環(huán)烷基，C6_10芳基Cu烷基，C1^9雜芳基Cu烷基或鹵代C^6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中， Rd可以相同或不同，各自獨立地為R1-CbO)-,氧代(=0)，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，氫，羥基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，戊基，N, N- 二甲基氨基，N, N- 二乙基氣基，二氣甲基或節(jié)基；和 R1為氣，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或戍基。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，Ry 為-CH=CHC (=0) NR1R2, R1O (CH2) -O- (CH2)廠，-(CH2) -NR1R2, C2_10 醚烷基，氫，氟，氯，溴，碘，輕基，巰基，硝基，羧基，氰基，C1^6烷基，羥基取代的Cu烷基，齒代Cu烷基，C1^6雜烷基，C2-Q稀基，C2_6塊基，C3_8環(huán)燒基，C2_1(l雜環(huán)基，C6_1(l芳基，Cu雜芳基，C6_1(l芳基Cp6燒基或Cp9雜芳基Cu烷基； 各i和j獨立地為1，2，3，4或5 ;和 各R1和R2獨立地為氫，C1^6烷基，C3_8環(huán)烷基，C6_10芳基Cu烷基，C1^9雜芳基Cu烷基或鹵代C^6烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， Rd 可以相同或不同，各自獨立地為-CH=CHC (=0) NR1R2, R1-S (=0) g-，R1-S (=0) g0_，R1-OS (=0) g-，R1-C (=0) -，R1-C (=S) -，R1O (CH2) -0- (CH2)廠，-(CH2) ^NR1R2,氧代(=0)，C2_10 醚燒基，氧，氣，氣，漠，鵬，輕基，巰基，M基，硝基，羧基，氰基，Cu燒基，Cu燒氣基,輕基取代的C1,烷基，齒代CV6烷基，C1^6雜烷基，CV6烷氧基，c2_6烯基，c2_6炔基，c3_8環(huán)烷基，c2_1Q雜環(huán)基，C6,芳基，CV9雜芳基，c6_1(l芳基CV6烷基，CV9雜芳基CV6烷基，c6_1(l芳基氨基，C1^9雜芳基氨基，c6_10芳基CV6烷氨基，C1^9雜芳基Cu烷氨基，c2_10雜環(huán)基氨基，c2_10雜環(huán)基CV6烷氨基，c6_1(l芳基氧基，C1^9雜芳基氧基，c6_1(l芳基CV6烷氧基，C1^9雜芳基Cu烷氧基，c2_1(l雜環(huán)基氧基或C2_1(l雜環(huán)基Cp6燒氧基；和 各R1和R2獨立地為氫，C1^6烷基，C3_8環(huán)烷基，C6_10芳基Cu烷基，C1^9雜芳基Cu烷基或鹵代C^6烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，`Rx 為-CH=CHC (=0) NR1R2`, R1O (CH2) -O- (CH2)廠，-(CH2) -NR1R2, C2_10 醚烷基，氟，氯，溴，碘，輕基，疏基，M基，硝基，竣基，氛基，C1^燒基，C^6燒M基，輕基取代的C1,燒基，1 代Cu燒基，Cu雜燒基，Cp6燒氧基，C2_6稀基，C2_6塊基，C3_8環(huán)燒基，C2_1(l雜環(huán)基，C6_1(l芳基，Cu雜芳基，C6,芳基氨基，CV9雜芳基氨基，C2-10雜環(huán)基氨基，C6_10芳基氧基，C1^9雜芳基氧基或C2_1Q雜環(huán)基氧基；和各R1和R2獨立地為氫，Cu烷基，C3_8環(huán)烷基，C6_10芳基Cu烷基，C1^9雜芳基Cu烷基或齒代Cu烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Ra為式II所示的結(jié)構(gòu)式:
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，各R3和R4獨立地為氫，氟，氯，溴，碘，C2_6烯基，c2_6炔基，CV6烷基，齒代Cu烷基，羥基，氨基，硝基，羧基，氰基，C6_10芳基或Ci_9雜芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，Ra選自下列子結(jié)構(gòu)式:
15.根據(jù)權(quán)利要求1所 述的化合物，其中，Rb為氫或CV6烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Rc為氫，CV6烷基，齒代CV6烷基，C2,醚烷基，CV6雜烷基，c3_8環(huán)烷基，c2_1(l雜環(huán)烷基，c6_1(l芳基，c6_1(l芳基Cu烷基，CV9雜芳基或CV9雜芳基C^6烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，為氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，三氟甲基，甲氧基乙基，環(huán)丙基，環(huán)戍基，苯基或苯基甲基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有如式III所示的化合物:
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的結(jié)構(gòu):
20.一種藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含治療劑，這些治療劑選自化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，用于治療非小細(xì)胞肺癌及表皮癌的藥物或它們的組合。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述的治療劑是阿霉素(Adriamycin)，雷怕霉素(Rapamycin), Temsirolimus,依維莫司(Everolimus), Ixabepilone,吉西他濱(Gemcitabine),環(huán)憐酸胺(Cyclophosphamide),地塞米松(Dexamethasone),依托泊苷(Etoposide),氟尿卩密丨淀(Fluorouracil),甲橫酸伊馬替尼(Imatinibmesylate),達(dá)沙替尼(Dasatinib),尼羅替尼(Nilotinib),埃羅替尼(Erlotinib),拉帕替尼(Lapatinib),易瑞沙(Iressa),索拉非尼(Sorafenib),舒尼替尼(Sunitinib),干擾素(Interferon),卡鉬(Carboplatin),托泊替康(Topotecan),紫杉醇，長春堿，長春新堿，替莫唑胺(Temozolomide),托西莫單抗(Tositumomab), Trabedectin,阿瓦斯丁(Bevacizumab),赫賽汀(Trastuzumab),西妥昔單抗(Cetuximab),帕尼單抗(Panitumumab),或它們的組合。
23.—種使用權(quán)利要求1-19任意一項所述的化合物或權(quán)利要求20-22任意一項所述的藥物組合物來生產(chǎn)用于防護(hù)、處理或治療患者增殖性疾病，并減輕其嚴(yán)重程度的藥品的用途。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其中所述的增殖性疾病是轉(zhuǎn)移癌，表皮癌，結(jié)腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳癌，腎癌，肝癌，肺癌，甲狀腺癌，腦瘤，頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。
25.—種在體內(nèi)外抑制或者調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用權(quán)利要求1-19所述的化合物或權(quán)利要求20-22所述的藥物組合物與所述的生物標(biāo)本接觸。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中蛋白激酶是受體酪氨酸激酶。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中受體酪氨酸激酶是EGFR。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和它們的藥物制劑，用于調(diào)節(jié)蛋白酪氨酸激酶的活性和細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)的信號響應(yīng)。本發(fā)明也是關(guān)于藥學(xué)上可接受的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物和使用其組合物治療哺乳動物，尤其是人類高增殖性病癥的方法。
文檔編號A61K31/5383GK103102344SQ20121045545
公開日2013年5月15日 申請日期2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月14日
發(fā)明者張健存, 張英俊, 章維紅, 劉兵, 張吉泉, 劉金雷, 張路 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司