專利名稱：噁唑類衍生物及其制備方法和抗炎鎮(zhèn)痛的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有抗炎鎮(zhèn)痛的活性化合物。
背景技術(shù)：
非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物，可以改善風(fēng)濕性疾病的炎性癥狀并可緩解疼痛，是全世界范圍內(nèi)使用最廣泛的一類處方藥。NSAIDs的作用機(jī)理是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenanse，COX)的活性而發(fā)揮其藥理作用。但使用過(guò)程中，特別是長(zhǎng)期、大量服用時(shí)可出現(xiàn)副作用，其中最常見(jiàn)的是對(duì)胃腸道的損害。NSAIDs可引起消化不良、胃腸道粘膜糜爛、消化性潰瘍和出血，甚至因此危及生命。
目前市售的NSAIDs按其抑制COX-1和COX-2的特性可以分為三類第一類抑制COX-1為主有阿司匹林、炎痛喜康、消炎痛；第二類對(duì)COX-1和COX-2的抑制力大致相等，有萘普生、布洛芬、雙氯芬酸；第三類是選擇性抑制COX-2的有美洛昔康、尼美舒利(商品名普威)及昔布類藥物。
奧沙普秦(oxaprozin)是一種非甾體抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱藥物，臨床上用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、頸肩腕綜合癥、痛風(fēng)、感冒發(fā)熱、外傷和手術(shù)后的消炎和鎮(zhèn)痛。奧沙普秦(oxaprozin)最早由英國(guó)wyeth公司研制開(kāi)發(fā)的。該藥物的半衰期較長(zhǎng)，鎮(zhèn)痛效果較好，但其COX-2的選擇性不太理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的具有抗炎鎮(zhèn)痛活性的化合物，該新化合物的COX-2的選擇性得到大的提高。具體而言，本發(fā)明是提供一種具有如下式(1)的化合物 其中，R1表示是氫或鹵原子，R2表示是氫或低級(jí)烷基，R3表示是取代或未被取代的苯基或環(huán)己基，R4表示是羥基、羧基或羧酸的鹽，R5表示低級(jí)烷基、氨基或低級(jí)烷基氨基。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備式(1)化合物的方法，該方法包括(a)由下式化合物(2) 和丁二酸酐反應(yīng)生成化合物(3)； (b)化合物(3)經(jīng)磺化，或再經(jīng)還原羧基可生成化合物(1)；其中，R1、R2和R3如前定義。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有作為活性成分的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和可藥用輔料或載體。
本發(fā)明的另一目的是提供一種將式(1)化合物用于制備抗炎鎮(zhèn)痛藥的用途。
本發(fā)明的式(1)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物可以與藥學(xué)上常用的輔料或載體結(jié)合，制備得到具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物。該藥物組合物的給藥途徑可以采用胃腸道、局部給藥、血管內(nèi)或皮下注射等方式。
化合物(2)的合成路線 式(1)化合物的制備方法 制備方法首先用二氯亞砜和間位鹵原子取代的苯乙酸反應(yīng)，制成酰氯；再與鹵原子取代的苯或環(huán)己烷反應(yīng)，生成化合物(6)；再經(jīng)溴代和還原生成化合物(2)；然后在丁二酸酐作用下，生成化合物(3)；化合物(3)經(jīng)氯磺酸磺化，即生成式(1)化合物的羧酸；也可使其生成羧酸鹽；或再經(jīng)脫羧基后可生成R4為羥基的化合物(1)。
式(1)化合物具有重要的生物活性，藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明本品對(duì)二甲苯，蛋清、角叉菜膠等所致急性炎癥均有明顯抑制作用，并具有明顯的量效相關(guān)性；本品對(duì)小鼠扭體法及熱板法致痛均具有明顯抑制作用，表明本品亦具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性。
下面通過(guò)用實(shí)施例具體地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1步驟1、間氟苯乙酰氯的制備在250ml的三口瓶中，加入間氟苯乙酸(10g，0.065mol)和二氯亞砜(9.2ml，0.13mol)，室溫?cái)嚢枞芙?，加入DMF(0.4ml)，室溫反應(yīng)24小時(shí)，減壓蒸除二氯亞砜，然后收集65℃的餾分，得到產(chǎn)物7.2g。
步驟2、(1-(4-氟苯基)-2-(3-氟苯基)乙酮的制備在干燥的500ml的三口瓶中加入三氯化鋁(12.0g，0.09mol)和氟苯(7.65ml，0.082mol)，室溫?cái)嚢璨⒌渭娱g氟苯乙酰氯(14.1g，0.082mol)，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，緩慢加入乙酸乙酯(200ml)，然后將反應(yīng)液倒入冰水中，分層，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，低溫析出固體17.1g，熔點(diǎn)43-45℃。
1H nmr(DMSO-d1)δ8.106(m，2H)，7.420(m，3H)，7.150(m，3H)，4.453(s，2H)；步驟3、(1-(4-氟苯基)-2-溴-2-(3-氟苯基)乙酮的制備在干燥的500ml的三口瓶中加入(1-(4-氟苯基)-2-(3-氟苯基)乙酮(5g，0.02mol)和N-溴代丁二酰亞胺(3.83g，0.02mol)，加入四氯化碳(25ml)溶解，攪拌下加入過(guò)氧化苯甲酰(0.52g，0.002mol)，升溫到回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻到室溫，過(guò)濾掉固體，濾液減壓蒸除溶劑，再加乙酸乙酯溶解，加石油醚，低溫析出固體5.2g，熔點(diǎn)100-101℃。
1H nmr6.24(S，1H)，7.13(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25(m，2H)，7.27(m，1H)，7.31(m，1H)，7.33(m，1H)，8.01(m，1H)，8.02(m，1H)步驟4、(1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-(3-氟苯基)乙酮的制備在干燥的500ml的三口瓶中加入(1-(4-氟苯基)-2溴-2-(3-氟苯基)乙酮(10g，0.032mol)和碳酸氫鈉(2.69g，0.032mol)，加入丙酮(50ml)及水(60ml)，攪拌升溫到45℃回流反應(yīng)24小時(shí)，冷卻到室溫，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相減壓蒸除溶劑，再加乙酸乙酯溶解，加石油醚，低溫析出固體3g，熔點(diǎn)91-92℃。
1H nmr4.52(S，1H)，5.89(S，1H)，6.96(m，2H)，7.09(m，3H)，7.23(m，1H)，7.94(m，2H)步驟5、(4-(4-氟苯基)-5-(3-氟苯基)噁唑-2-丙酸的制備在干燥的500ml的三口瓶中，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-(3-氟苯基)乙酮(4.5g，0.018mol)和丁二酸酐(2.36g，0.024mol)，再加入吡啶(2.17ml)，攪拌溶解，升溫到95℃反應(yīng)1小時(shí)，然后加入乙酸胺(2.8g，0.036mol)和冰醋酸(8.8ml)，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)；加水(10ml)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，冷卻到室溫，過(guò)濾；固體粗產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶，得到白色固體4.5g，熔點(diǎn)138-140℃。
1H nmr2.80(m，2H)，3.08(m，2H)，7.32(m，6H)，7.58(m，2H)步驟6、(4-(4-氟苯基)-5-(3-氟-4-磺酰胺基苯基)噁唑-2-丙酸的制備在干燥的500ml的三口瓶中，加入氯仿(1.26ml)和二氯亞砜(0.63ml)攪拌下加入4-(4-氟苯基)-5-(3-氟苯基)噁唑-2-丙酸(2.5g，0.0076mol)，攪拌溶解，加入氯磺酸(2.53ml，0.038mol)室溫反應(yīng)24小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌產(chǎn)生固體，過(guò)濾，固體用乙酸乙酯溶解，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到固體加氨水(16ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，冷卻到0℃，用鹽酸調(diào)pH＝1-2，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，硅膠柱層析，得到淡黃色固體0.5g，熔點(diǎn)220-222℃。
1H nmr2.80(m，2H)，3.08(m，2H)，7.29(m，2H)，7.47(m，2H)，7.58(m，2H)，7.76(m，1H)實(shí)施例2鎮(zhèn)痛作用-小鼠冰醋酸致痛扭體試驗(yàn)將體重18～22g小鼠60只(雌雄各半)隨機(jī)均分為對(duì)照組、陽(yáng)性藥(奧沙普嗪100mg/kg及西樂(lè)葆30mg/kg)組及本品25、50和100mg/kg劑量組，每組10只。本品每日灌胃給藥1次，0.1ml/10g連續(xù)3d，陽(yáng)性藥組灌胃奧沙普嗪及西樂(lè)葆，對(duì)照組灌胃等量0.5％羧甲基纖維素鈉。末次藥后1h，每鼠腹腔注射1％冰醋酸0.2ml/只致痛，記錄注射1％冰醋酸后15min內(nèi)各鼠扭體次數(shù)，并按下式計(jì)算扭體反應(yīng)抑制率。整個(gè)實(shí)驗(yàn)溫度控于(20±1)℃。

本品中，大劑量組均能明顯減少小鼠扭體次數(shù)，與對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0.01或P＜0.001)，見(jiàn)下表。
本品對(duì)小鼠冰醋酸致痛扭體結(jié)果(n＝10，x±s)


實(shí)施例3抗炎作用-小鼠耳廓二甲苯致炎試驗(yàn)將體重25～30g小鼠(雄性)60只隨機(jī)均分為對(duì)照組、陽(yáng)性藥(奧沙普嗪100mg/kg及西樂(lè)葆30mg/kg)組及本品25、50和100mg/kg劑量組，每組10只。本品每日灌胃給藥1次，0.1ml/10g連續(xù)3d，陽(yáng)性藥組灌胃奧沙普嗪及西樂(lè)葆，對(duì)照組灌胃等量0.5％羧甲基纖維素鈉。末次藥后1h，給各組小鼠右耳涂以二甲苯0.05ml/只，左耳作對(duì)照，15min后處死動(dòng)物，用直徑6mm的打孔器將雙耳同部位等面積切下，用電子秤稱重，以左右耳片重量之差為腫脹程度。計(jì)算各組腫脹度，求出腫脹抑制率(％)。
本品大劑量組能明顯抑制小鼠二甲苯性耳腫脹，與對(duì)照組比較差異顯著(p＜0.05)，見(jiàn)下表。
本品對(duì)小鼠二甲苯性耳腫脹結(jié)果(x±s，n＝10)

權(quán)利要求
1.具有式(1)所示的噁唑類化合物及其在藥物上可接受的鹽或溶劑化物 其中，R1表示是氫或鹵原子，R2表示是氫或低級(jí)烷基，R3表示是取代或未被取代的苯基或環(huán)己基，R4表示是羥基、羧基或羧酸的鹽，R5表示低級(jí)烷基、氨基或低級(jí)烷基氨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，所示的噁唑類化合物中，R1表示是鹵原子，R2表示是氫，R3表示是取代苯基或環(huán)己基，R4表示是羥基、羧基或羧酸的鹽，R5表示C1-C4的烷基或氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，所示的噁唑類化合物中，R1所示的鹵原子是氟，R2表示是氫，R3表示是氟取代的苯基或環(huán)己基，R5表示甲基或乙基或氨基，R4表示是羥基、羧酸或羧酸的鉀鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，所示的噁唑類化合物中，R1所示的鹵原子是氟，R2表示是氫，R3表示是氟取代的苯基，R5表示氨基，R4表示是羧酸或羧酸的鉀鹽，具體的表示為3-[[4-(3-氟苯基)-5-(4-磺酰胺基-3-氟苯基)]噁唑-2-基]丙酸；
5.一種制備式(1)化合物的方法，該方法包括(a)由下式化合物(2) 和丁二酸酐在銨鹽存在下反應(yīng)生成化合物(3)； (b)化合物(3)經(jīng)磺化，或再經(jīng)還原羧基可生成化合物(1)；其中，R1、R2和R3如權(quán)利要求1中定義。
6.一種藥物組合物，其含有作為活性成分的式(1)化合物和可藥用的輔料或載體。
7.式(1)化合物用于制備抗炎鎮(zhèn)痛藥的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有式(1)結(jié)構(gòu)的噁唑類化合物及其可藥用的鹽或其溶劑化物，本發(fā)明還涉及式(1)化合物的制備方法和含有該化合物的抗炎鎮(zhèn)痛藥物組合物以及式(1)化合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1865249SQ20051006958
公開(kāi)日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2005年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月17日
發(fā)明者李晶, 周小平 申請(qǐng)人:北京上地新世紀(jì)生物醫(yī)藥研究所有限公司