專利名稱：用于吸煙者的制劑的制作方法
在眾多不同的健康問(wèn)題中，特別是肺癌，慢性肺病如支氣管炎，以及冠狀和外周動(dòng)脈疾病中，吸煙被確認(rèn)是一個(gè)主要因素。然而，雖然開展了大量的研究工作，卻仍不能完全闡明吸煙誘發(fā)損害的機(jī)制。而且，在吸煙與疾病之間卻出現(xiàn)重要的異?，F(xiàn)象。例如，盡管日本所吸的香煙與其它地方所吸的一樣，并且在日本人和其它地方的人中由吸煙會(huì)引起相似的生理上和生化方面的變化，但在日本比在其它國(guó)家中吸煙似乎只有很小的危害。對(duì)此，還不能很好地解釋。
作為有關(guān)外周血管疾病調(diào)查部分，120名年齡在40和70歲的健康個(gè)體和120名患有外周血管疾病的病人完成有關(guān)本人吸煙習(xí)慣的詳細(xì)問(wèn)卷。從而對(duì)每人吸煙期的香煙消耗量作出一個(gè)估計(jì)，以踝/臂壓力指數(shù)(ABPI)作為一個(gè)測(cè)量指標(biāo)的外周血管疾病的嚴(yán)重程度是與吸煙量有關(guān)的。在仰臥狀態(tài)的健康個(gè)體中，踝部和臂部血壓相同，其踝部壓力/臂部壓力的指數(shù)為1.0。隨著動(dòng)脈病(該疾病對(duì)腿動(dòng)脈的影響必乎總是多于對(duì)臂動(dòng)脈的影響)嚴(yán)重程度的增加，踝部壓力變得低于臂部壓力。因此，ABPI是腿部動(dòng)脈阻塞嚴(yán)重程度的一個(gè)測(cè)量指標(biāo)。
我們已發(fā)現(xiàn)吸煙期所吸的香煙量與ABPI成反比。吸煙量越大，股動(dòng)脈(腿主動(dòng)脈)阻塞越嚴(yán)重。這種對(duì)應(yīng)關(guān)系非常顯著(P＜0.001)。這一觀察結(jié)果證實(shí)了早期有關(guān)吸煙和動(dòng)脈疾病的研究。
研究是從全部個(gè)體抽取血樣。從血漿中提取出脂質(zhì)并用薄層層析分離成磷脂，膽甾醇酯和甘油三酯組分。然后將每個(gè)組分甲基化，并用定量氣相色譜測(cè)定形成的脂肪酸甲基酯組合物。測(cè)定必需脂肪酸，按照Spearman等級(jí)(rank)對(duì)比法它們的濃度與吸煙期限相關(guān)。表1中總結(jié)出了這種關(guān)系的顯著性和指向特性。
在吸煙習(xí)慣(所吸香煙總量的煙期估計(jì))與血漿脂質(zhì)組分中某些必需脂肪酸的含量水平之間進(jìn)行對(duì)比。用Spearman等級(jí)對(duì)比法，各值都是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著相關(guān)的。所有對(duì)應(yīng)關(guān)系都呈反比，吸煙量越大，脂肪酸含量越低(ns=不顯著)。
表1亞油酸-甘油三酯P<0.05-膽甾醇酯P<0.05-磷脂ns花生四烯酸-甘油三酯P<0.05-膽甾醇酯P<0.05-磷脂ns二十碳五烯酸-甘油三酯P<0.05-膽甾醇酯P<0.05-磷脂P<0.1二十二碳六烯酸-甘油三酯P<0.05-膽甾醇酯P<0.001-磷脂P<0.001可以看出，吸煙與降低總組分中的亞油酸含量有關(guān)。吸煙引起亞油酸含量降低以前已有許多文獻(xiàn)記載。但，吸煙也能使花生四烯酸(AA)，二十碳五烯酸(EPA)，二十二五烯酸(DPAn-3)和二十二碳六烯酸(DHA)的濃度降低，卻是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)。
我們相信，這四種長(zhǎng)鏈高級(jí)不飽和脂肪酸的缺乏在吸煙的副作用中具有重要作用。這些酸一定在體內(nèi)具有重要功能，它們是每個(gè)細(xì)胞膜的重要成分，許多第二信使系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，其它第二信使如前列腺素和白三烯的來(lái)源。特別有趣的是這樣一個(gè)事實(shí)；這四種酸在大多數(shù)國(guó)家的食物中存在量?jī)H為中等，而在日本的食物中含量較高。在多油的魚類中發(fā)現(xiàn)了大量的AA，EPA，n-3DPA和DHA，而與其它國(guó)家相比，多油的魚類是日本食物更重要的一部分。這樣一個(gè)吸煙又食用傳統(tǒng)的日本食物的日本人就不會(huì)遭到其它國(guó)家人相同的吸煙生化后果。經(jīng)表2所示的反應(yīng)程序在體內(nèi)形成長(zhǎng)鏈必需脂肪酸。
表2n-6n-318:2δ-9,1218:3δ-9,12,15(亞油酸)(α-亞麻酸)↓δ-6-去飽和酶↓18:3δ-6,9,1218:4δ-6,9,12,15(γ-亞麻酸)(stearidonicacid)↓
伸長(zhǎng)↓20:3δ-8,11,1420:4δ-8,11,14,17(二高-γ-亞麻酸)↓δ-5去飽和酶↓20:4δ-5,8,11,1420:5δ-5,8,11,14,17(花生四烯酸)(二十碳五烯酸)↓伸長(zhǎng)↓20:4δ-7,10,13,1622:5δ-7,10,13,16,19(腎上腺酸)↓δ-4去飽和酶↓22:5δ-4,7,10,13,1622:6δ-4,7,10,13,16,19(二十二碳六烯酸)按照系統(tǒng)命名法把這些天然為順式構(gòu)型的酸相應(yīng)地命名為十八烷酸，二十烷酸或二十二烷酸的衍生物，例如，δ-9，13-十八碳二烯酸或δ-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸。但數(shù)值表示如相應(yīng)為182n-6或226n-3是更方便的。大寫字母如用于表示205n-3酸(二十碳五烯酸)的EPA或用于表示226n-3酸(二十二碳六烯酸)的DHA也可以使用，但當(dāng)相同鏈長(zhǎng)和不飽和度的n-3和n-6系列中或多或少常用的俗名已列出。盡管用于表示184n-3酸的Stearidonicacid這一名稱已開始使用，并且二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸這些名稱也一樣在使用，但n-3系列中僅183n-3有常用的俗名α-亞麻酸。
主要食物的必需脂肪酸是亞油酸(LA)和α-亞麻酸(ALA)，它們經(jīng)一系列的降低飽和度和伸長(zhǎng)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為較高級(jí)的酸。然而，這些反應(yīng)中的第一步非常慢且限定速率，通過(guò)改變LA和ALA的攝入量來(lái)改變長(zhǎng)鏈酸的含量一般是不可能的。但是用就n-6E-FAs而言給予GLA，DGLA或AA，就n-3EFAs而言給予Stearidonicacid(SA)，204n-3酸，EPA，DPA，或DHA的方法繞過(guò)開始限速的步驟來(lái)使吸煙者體內(nèi)的這四種特定長(zhǎng)鏈酸的含量降低卻是可能的。在吸煙者中通過(guò)提供如實(shí)施例中說(shuō)明的一種或多種特定n-6和n-3EFAs組的成員之一來(lái)校正EFA含量的缺少是可能的。那些EFAs對(duì)吸煙者的益處可以書寫在提供EFAs包裝的標(biāo)簽上或相關(guān)文獻(xiàn)上。
這種必需的長(zhǎng)鏈脂肪酸(其含量由吸煙降低)在皮膚中是很重要的。經(jīng)血流或局部使用可向皮膚補(bǔ)充這些脂肪酸。吸煙最重要的作用之一是加速皮膚老化。就此而言，吸煙者體內(nèi)20和22碳EFAs的含量降低很可能特別重要。
因此本發(fā)明提供了選自GLA，DGLA和AA中一種或多種n-6EFAs和/選自SA，204n-3，EPA，DPA或DHA的一種或多種n-3EFAs用于制備減輕吸煙致病作用的制劑，優(yōu)選每種脂肪酸的日劑量在1mg到100g/天范圍內(nèi)。
本發(fā)明也提供了選自GLA，DGLA和AA中的一種或多種n-6EFAs和/或選自SA，204n-3，EPA，DPA或DHA中的一種或多種n-3EFAs用于制備治療和預(yù)防吸煙者皮膚老化的制劑，優(yōu)選每種脂肪酸日劑量在1mg到100g/天范圍內(nèi)。
本發(fā)明還提供了一種減輕吸煙致病作用的方法，其中包括對(duì)吸煙者使用選自GLA，DGLA和AA中的一種或多種n-6EFAs和/或選自SA，204n-3EPA，DPA或DHA中的一種或多種n-3EFAs，優(yōu)選每種脂肪酸的日劑量在1mg到100g/天范圍內(nèi)。
這種EFAs可任意與已知對(duì)吸煙者有益的其它營(yíng)養(yǎng)成分，如維生素C，維生素E，β-胡蘿卜素，B族維生素，鈣和硒合用。
可制成藥用或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)品制劑而使吸煙者每天獲得每種脂肪酸1mg到100g，優(yōu)選10mg到10g，特別優(yōu)選50mg到4g，理想的是100mg到2g。另一方面可制成含脂肪酸總量為0.001到50wt%的局部用制劑或食品供吸煙者使用。這種脂肪酸可以是任何合適的形式，包括游離酸，任何合適的鹽，單、雙或三甘油酯，包含膽甾醇酯，酰胺或磷脂在內(nèi)的任何合適的酯。
下列常用的合適制劑本身或其減輕吸煙致病作用的用途來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1.供吸煙者使用的含有100mgGLA，100mgAA，100mgEPA和100mgDHA的軟膠囊或硬膠囊，或錠劑或片劑或其它藥用或營(yíng)養(yǎng)劑型。
2.用阿拉伯膠，明膠，淀粉或其它合適材料制成的供吸煙者使用的顆?；蚍勰?，其中按重量計(jì)每克中含50mgDGLA，50mgAA，50mgSA和50mgDHA。
3.供吸煙者用作色拉油或滲入到任何合適食物中去的油劑，其中含有按重計(jì)10%的GLA，5%的AA，5%的EPA，5%的DHA。
4.供吸煙者用作食物的餐后甜食、泡沫、膏狀物、奶油凍或其它液體或半液體制劑，其中含有按重量計(jì)2%的GLA、2%的AA，2%的DGLA、2%SA、2%的EPA和2%的DHA。
5.供吸煙者局部使用的膏劑、霜?jiǎng)?、洗液、洗頭膏、膏藥、枝條劑、陰道藥栓、塞藥或任何其它劑型，其中活性成分是一種含有重百分比為5%DGLA、2%AA、3%EPA和3%DHA的油狀物。
6-10供吸煙者使用的如1-5的制劑，其中的活性成分是選自GLA、DGLA和AA中的一種或多種n-6EFAs，和選自SA，204n-3、DPA、EPA或DHA中的一種或多種n-3EFAs。
11-15供吸煙者使用的如1-5的制劑，其中的活性成分是n-6系列中的GLA或DGLA和n-3系列中的EPA或DHA或它們兩者。
16-30，如1-5的供吸煙者使用的制劑或食物，其中除了E-FAs外，還滲有其它必需營(yíng)養(yǎng)物，包括維生素和礦物質(zhì)，特別是維生素C(按每天20到2000mg的量)，B族維生素，維生素E(按每天10到2000國(guó)際單位的量)，β-胡蘿卜素和生物可利用的鋅和硒。
31-60，如1-30的制劑，其中含有n-6或n-3的EFAs，但二者不共存。
權(quán)利要求
1.選自GLA，DGLA和AA中的一種或多種n-6EFAs和或選自SA，20∶4n-3，EPA，DPA或DHA中的一種或多種n-3E-FAs用于制備一種減輕吸煙致病作用的制劑。
2.如權(quán)利要求1的用途，其中的制劑既含n-6EFAs又含n-3EFAs。
3.如權(quán)利要求1或2的用途，其中的制劑尤其適用于治療或預(yù)防皮膚過(guò)早老化。
4.如權(quán)利要求1，2或3的用途，其中的制劑是一種油狀、粉末、餐后甜食、泡沫、顆粒、薄片、奶油凍或任何其它合適形式的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)品，并且其中脂肪酸的含量(按總重量計(jì))為0.001到50%的濃度。
5.如權(quán)利要求1，2或3的用途，其中的制劑是膏劑、霜?jiǎng)?、洗液、油劑、枝條劑、膏藥或其它任何適當(dāng)形式的皮膚吸收局部制劑，其中脂肪酸的含量(按總重量計(jì))為0.001到50%的濃度。
6.一種減輕吸煙致病作用的方法，其中包括給吸煙者使用選自GLA、DGLA和AA中的一種或多種n-6EFAs和/或選自SA、204n-3EPA、DPA和DHA中的一種或多種n-3EFs的制劑，使每種脂肪酸的日劑量在1mg到100g范圍內(nèi)。
7.一種治療或預(yù)防吸煙者皮膚過(guò)早老化的方法，其中包括對(duì)吸煙者使用選自GLA，DGLA和AA中的一種或多種n-6EFAs和/或選自SA，204n-3，EPA、DPA和DHA中的一種或多種n-3EFAs的制劑，使每種脂肪酸的日劑量在1mg到100g范圍內(nèi)。
8.一種如權(quán)利要求6或7的方法，其中的制劑含有n-6酸和n-3酸。
9.一種如權(quán)利要求6，7或8的方法，其中制劑是以油狀、粉末、餐后甜食、泡沫、顆粒、薄片、奶油凍或其它任何合適形式的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)品，并且其中的脂肪酸含量(按總重量計(jì))為0.001到50%的濃度。
10.一種如權(quán)利要求6、7或8的方法，其中制劑是膏劑、霜?jiǎng)?、洗液、油劑、枝條劑、膏藥或其它任何適宜形式的皮膚吸收局部制劑，并且其中的脂肪酸含量(按總重量計(jì))為0.001到50%的濃度。
全文摘要
制備一種用于減輕吸煙致病作用的制劑，其中使用了選自GLA、DGLA和AA中的一種或多種n—6EFAs和選自SA、20∶4n—3、EPA、DPA和DHA中的一種或多種n—3EFAs，優(yōu)選各種脂肪酸的日劑量在1mg到100g/天的范圍內(nèi)。在其它目的中該制劑還可以用于治療或預(yù)防吸煙者的皮膚老化。
文檔編號(hào)A61K9/12GK1099610SQ9410414
公開日1995年3月8日 申請(qǐng)日期1994年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月19日
發(fā)明者D·F·霍羅賓 申請(qǐng)人:斯科舍集團(tuán)有限公司