專利名稱：防己黃芪湯在制備治療下尿路綜合征藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及防己黃芪湯在制備治療下尿路綜合征藥物中的用途。屬于醫(yī)藥領域。
背景技術：
下尿路綜合征(lower urinary tract symptoms, LUTS)是指尿頻、尿急、尿失禁和排尿困難等與下尿路相關的一系列疾病的統(tǒng)稱，常見于男性前列腺增生以及女性尿失禁等。LUTS并不是一種獨立的疾病，而是一系列令患者苦惱的排尿不適癥狀組成的綜合征候群，包括儲尿期癥狀、排尿期癥狀及排尿后癥狀。儲尿期癥狀主要表現(xiàn)為刺激性癥狀，如日間尿頻、尿急、夜尿增多、急迫性尿失禁等；排尿期癥狀主要表現(xiàn)為梗阻性癥狀，如尿流變細、分段排尿、排尿鋳躇、排尿費力等；排尿后癥狀則包括尿后滴浙、尿不盡感、殘余尿等。儲 在發(fā)生膀胱出口梗阻(BOO)的同時伴發(fā)0AB，而且隨著梗阻程度的加重，OAB發(fā)生率也隨之增高。雖然排尿期癥狀是最常見的主訴，但是儲尿期OAB癥狀卻占到了最影響生活質量的LUTS的4/5。至少80%的有尿急和/或尿失禁的男性患者及64%的有夜尿癥的男性患者被報道有與OAB癥狀相關的生活上的困擾。一項調查顯示，在世界主要的醫(yī)藥市場中，約有
5.7億由于前列腺增生引起的LUTS的患者，由于癥狀較重進而影響患者本人和家庭生活質量的約有3. 4億。這些臨床表現(xiàn)嚴重降低了患者的生活質量，影響到患者的日常社交并最終導致膀胱及腎功能的損害，龐大的患病人群并且由此帶來的高昂的醫(yī)療費用給社會帶來了巨大的壓力。葛靜(葛靜，魯永鮮，張弈，等.北京地區(qū)成年女性尿失禁患病率及就診率調查.中國婦產科臨床雜志，2010，11 (I) 15-17.)采用女性尿失禁調查問卷表對20-79歲具有北京市戶口的女性或已在本市居住超過6個月的外地女性3085例進行調查，總患病率為22. 1%。20 歲組-70 歲組的患病率是依次為 4. 4%,9%,20. 4%,30. 7%,32. 4%,43. 4%。Rosen blum(Townsend MK, Danforth KN, Lifford KL, et al. Incidence and remissionof urinary incontinence in middle-aged women. Am J Obstet Gynecol,2007,197(2)167-172.)報道以LUTS為主訴的女性患者，經尿動力學檢查有29%的患者存在異常。冷靜(冷靜，王益鑫，黃旭元，等.上海市中老年I男性下尿路癥狀的流行病學調查.上海交通大學學報(醫(yī)學版)，2008，28 (7) =791-795.)對上海市市區(qū)中老年男性人群下尿路癥狀的患病率及對生活質量的影響進行研究，在上海市市區(qū)一般人群中抽取40歲以上男性居民1583名，在40-49歲、50-59歲、60-69歲和> 70歲年齡組中，中、重度LUTS(IPSS彡8)患病率分別為8. 7%、19. 4%、32. %和40. 2%，且呈現(xiàn)隨年齡增長患病率有上升趨勢；隨著LUTS嚴重程度的增加，對患者的生活質量的影響也越發(fā)嚴重。文獻(Townsend MK,Danforth KN,Lifford KL,et al. Incidence and remission of urinary incontinence in middle-agedwomen. Am J Obstet Gynecol, 2007,197 (2) :167-172.廖利民.尿失禁的評估 /吳階平.吳階平泌尿外科學下卷.濟南山東科學技術出版社，2004 :1351-1372.)報道美國50歲以上男性BPH患病率為50%，80歲以上則達75%，而且約25%的50歲以上BPH患者出現(xiàn)明顯的 LUTS (Smith PP, McCrery RJ, Appell RA. Current trends in the evaluation andmanagement of female urinary incontinence. CMAJ, 2006,175 (10) 1233-1240.馬衛(wèi)國，賈金銘.中西醫(yī)結合診療良性前列腺增生癥的思路.中國男科學雜志，2009，23 (4) :1-2.)。防己黃芪湯始載于《金匱要略》，是目前臨床常用的利水消腫的處方藥。組方由防己12g、黃苗15g、甘草(炎)6g、白術9g組成,在用法中加入生姜、大率,能夠利水消腫、補氣健脾，主治小便不利、氣虛水腫。《金匱要略》記載“風濕脈浮身重，汗出惡風者，防己黃芪湯主之?！薄督饏T 水氣病脈證并治第十四》記載“風水脈浮身重，汗出惡風者，防己黃芪湯主之，腹痛者加芍藥?！薄，F(xiàn)用于慢性腎炎水腫、心臟病水腫、營養(yǎng)不良性水腫、妊娠水腫、慢性風濕性關節(jié)炎等屬氣虛濕重者。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供防己黃芪湯在制備治療下尿路綜合征藥物中 的用途。本發(fā)明中，下尿路綜合征是指多種因素引起的下尿路癥狀，包括排尿期梗阻性癥狀和/或儲尿期的刺激性癥狀，其中儲尿期刺激性癥狀包括逼尿肌不穩(wěn)定、膀胱感覺過敏、膀胱容積縮小、尿急、尿頻、尿失禁或夜尿增多等癥狀，排尿期梗阻癥狀包括排尿困難、尿線細、尿后滴浙或尿儲留等，以排尿困難為主。引起下尿路癥狀的多種因素包括良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌、膀胱頸攣縮、神經性膀胱腦血管疾病、膀胱癌腦血管疾病、帕金森氏病、老年癡呆和/或腦軟化等。非特殊指明，本發(fā)明的治療只針對下尿路綜合征本身，而不包括對引起下尿路綜合征2的多種因素本身的治療。本發(fā)明中，良性前列腺增生誘導的下尿路綜合征是指由良性前列腺增生引起的排尿期梗阻性癥狀和/或儲尿期的刺激性癥狀，其中，儲尿期刺激性癥狀包括逼尿肌不穩(wěn)定、膀胱感覺過敏、膀胱容積縮小、尿急、尿頻、尿失禁或夜尿增多等癥狀，排尿期梗阻癥狀包括排尿困難、尿線細、尿后滴浙或尿儲留等，以排尿困難為主。在本發(fā)明中，防己黃芪湯由防己12g、黃芪15g、炙甘草6g、白術9g組成。防己黃芪湯中在制備過程中還可以加入生姜、大棗。因此本發(fā)明中組方還可以含有生姜和大棗。防己黃芪湯制備方法同古法。為便于患者服用，還可以在防己黃芪湯中加入可藥用載體或賦形劑，將傳統(tǒng)湯劑制成普通片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、普通膠囊、緩釋膠囊、口服液、膜劑或貼劑等劑型?？伤幱幂d體或賦形劑，例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物，是指在本領域已知的可在片劑、丸劑、膠囊等中充當充填劑或載體原料的那些物質。因此，依據(jù)防己黃芪湯藥效成分為組分的各種藥物制劑也在本發(fā)明的保護范圍之內。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明將防己黃芪湯用于制備治療下尿路綜合征的藥物，有效解決下尿路綜合征下尿路功能紊亂和逼尿肌不穩(wěn)定現(xiàn)象。熟知此技術者在閱讀說明書后，更了解說明書所界定的申請專利發(fā)明的其他好處或其他目的。


圖I防己黃芪湯對BOO大鼠膀胱病理變化的影響(HE染色，X 100)A :假手術組(逼尿肌細胞排列整齊，分布均勻，間質較少)
B :模型組(逼尿肌細胞排列紊亂，形狀多樣，細胞間質豐富，增生明顯)C :托特羅定組(逼尿肌細胞排列較整齊，間質較模型組明顯減少)D :高劑量組(逼尿肌細胞排列較整齊，分布均勻，間質較少)E :中劑量組(逼尿肌細胞排列較整齊，間質增生較明顯)F :低劑量組(逼尿肌細胞排尿紊亂，間質增生明顯)圖2防己黃芪湯對BPH大鼠膀胱病理學的影響(HE染色，X 100)
A:正常組(逼尿肌細胞排列整齊，分布均勻，間質較少)B :模型組(逼尿肌細胞排列紊亂，形狀多樣，細胞間質豐富，增生明顯)C :非那雄胺組(逼尿肌細胞排列較整齊，間質較模型組明顯減少)D :特拉唑嗪組(逼尿肌細胞排列較整齊，間3質較模型組明顯減少)E :高劑量組(逼尿肌細胞排列較整齊，分布均勻，間質較少)F :中劑量組(逼尿肌細胞排列較整齊，間質增生較明顯)G :低劑量組(逼尿肌細胞排尿紊亂，間質增生明顯)圖3溶媒對正常大鼠逼尿肌活動的影響A為正常，B為溶媒圖4溶媒對KCl作用下大鼠逼尿肌活動的影響A為正常，B為KC1，C為溶媒圖5托特羅定對KCl作用下大鼠逼尿肌活動的影響A為正常，B為KC1，C為托特羅定圖6防己黃芪湯對KCl作用下大鼠逼尿肌活動的影響A 為正常，B 為 KCl, Cl 為 10mg/ml 防苗湯，C2 為 20mg/ml 防苗湯，C3 為 40mg/ml防芪湯
具體實施例方式實施例I防己黃芪湯顆粒的制備防己4份、黃芪5份、白術3份、甘草2份、大棗I份、生姜I份。取藥材，去除雜質，切片，加10倍量的水，浸泡30分鐘后煎煮I. 5小時，過濾，保留第一次煎煮液，藥渣加8倍量的水煎煮I小時，過濾，保留第二次煎煮液，藥渣再加8倍量水煎煮I小時，過濾，保留第三次煎煮液，合并三次煎煮液得藥液Al，將藥液Al三效濃縮，得濃縮液A2 ;將濃縮液A2加入乙醇使乙醇含量在50-80%，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏B ；將清膏B真空干燥或噴霧干燥得干粉C ;將C加以適量糊精及矯味劑，濕法制粒或一步制粒，即得。實施例2防己黃芪湯對膀胱出口梗阻引起大鼠下尿路綜合征的防治作用雌性SD大鼠90只，其中75只隨機均分為5組，即模型組、托特羅定組(0. 5mg/kg)、防己黃苗湯高劑量組(10g/kg)、中劑量組(5g/kg)、低劑量組(2. 5g/kg),剩余15只入假手術組，水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉，經尿道插入直徑Imm導管至膀胱，下腹部正中切口，暴露膀胱，仔細游離出膀胱頸部與尿道結合處，用3-0號絲線縫扎，拔出導管，逐層縫合皮膚。假手術組大鼠不結扎尿道。造模按照每天5只的進度進行，造模第3周開始給予相應的藥物，每日I次，連續(xù)4周，給藥依照造模的順序依次進行。末次給藥后2小時，按照文獻方法(張武合，宋波，胡利發(fā)，等.神經源性、梗阻性和特發(fā)性逼尿肌不穩(wěn)定模型的建立和尿動力學測定.西北國防醫(yī)學雜志，2007，28 (3) =198-200.何芊，楊金瑞.大鼠逼尿肌不穩(wěn)定模型的建立及評估.中國現(xiàn)代手術學雜志，2009，13 (50) :321-324.)行膀胱插管測定膀胱內壓力，記錄4個周期的排尿點壓、排尿壓峰值、排尿間隔時間；測壓結束后，測殘余尿量，取膀胱，計算膀胱指數(shù)(BI =膀胱濕重mg/體重g)，并進行病理學觀察。結果⑴對BOO大鼠的膀胱指數(shù)的影響與假手術組相比，模型組大鼠的膀胱濕重和膀胱指數(shù)均顯著升高。與模型組相比，防己黃芪湯高劑量組和特托羅定組對大鼠的膀胱濕重和膀胱指數(shù)有較顯著的降低作用。結果見表I。表I防己黃芪湯對BOO大鼠BI、排尿時間、殘余尿量的影響(又土S) ^^ Mm 膀胱濕重 '^Bi 排尿間隔時間:八n組力U 11 ,,丨、 ,, / /、 / .、 殘余泳里(ml)_(g/kg)_(mg)_(mg/g)_(s)__^
假手 術組15-268. I ±56. 50.86土0.09874. 4± 128. 4(). 16±0. 07
模型組13-504. 0± 1 . 9**1_57±0. 44s#473. 9±94. 2s*0. 48士0. 14*c
特托羅定140. 5ni g402.3±115.6*1.19±0.27*598.5±120.廣0.33±0. I 廣
高劑量1410408.3±115.0*1.20±0.35*592.8±122. I**0.34土0.13**
中劑暈155448. 3± 117.0I. 39 ±0.41571. 4 ±130. 6*0.37 ±0.12*
低劑量132. 5465. 5± 108. 81.40±0. 32552. I 土 U4. 80. 45±0. 10注:與假手術組比較/P < 0. 05,P <0.01 ;與模型組比較，*P < 0. 05廣P < 0. 01。(2)對BOO大鼠排尿間隔時間和殘余尿量的影響與假手術組相比，模型組大鼠的排尿間隔時間明顯縮短、殘余尿量顯著增加，表明由BOO所引起的尿道狹窄已經嚴重影響了模型大鼠的正常排尿功能，增加了大鼠尿潴留。與模型組比較，防己黃芪湯高、中劑量組、特托羅定組的大鼠排尿間隔時間明顯延長、殘余尿量顯著減少，表明防己黃芪湯能夠有效的改善BOO大鼠排尿尿頻癥狀。結果見表I。(3)對BOO大鼠排尿點壓和排尿壓峰值的影響與假手術組相比較，模型組大鼠的排尿點壓和排尿壓峰值均顯著升高，表明由BOO所引起的尿道狹窄顯著改變了模型大鼠的膀胱內壓力狀態(tài)。與模型組相比較，防己黃芪湯高、中劑量組、特托羅定組的排尿點壓和排尿壓峰值均顯著下降，表明防己黃芪湯能夠有效降低BOO大鼠的膀胱內壓。見表2。表2防己黃芪湯對BOO大鼠排尿點壓和排尿壓峰值的影響(又土S )
權利要求
1.防己黃芪湯在制備治療下尿路綜合征藥物中的用途。
2.如權利要求I所述的用途，其特征在于所述的防己黃芪湯由防己4份、黃芪5份、白術3份、甘草2份制備。
3.如權利要求2所述的用途，其特征在于所述的防己黃芪湯含有生姜I份、大棗I份。
4.如權利要求1、2或3所述的用途，其特征在于所述藥物是顆粒劑、片劑、膠囊劑或口服液。
5.權利要求I所述的防己黃芪湯的制備方法，包括下列步驟 (1)將所述重量配比的藥物加水煎煮3次，合并三次煎液，得藥液Al;將藥液Al三效濃縮，得濃縮液A2 ;將濃縮液A2加入乙醇使醇含量在50-80%，靜置，抽取上清液，回收乙醇并濃縮，得清膏B ; (2)將清膏B真空干燥或噴霧干燥得干粉C； (3)將C加以適量糊精及矯味劑濕法制?；蛞徊街屏＃盟幬锘钚越M成。
全文摘要
本發(fā)明提供防己黃芪湯在制備治療下尿路綜合征藥物中的用途。屬于醫(yī)藥領域。防己黃芪湯由防己4份、黃芪份g、白術3份、炙甘草2份為組分制備而成，還可以含有生姜1份、大棗1份。
文檔編號A61K36/9068GK102961442SQ201110262888
公開日2013年3月13日 申請日期2011年8月29日 優(yōu)先權日2011年8月29日
發(fā)明者陳光亮, 程芳, 劉海鵬, 李莉, 王媛媛, 馬澤彬, 甘亞麗 申請人:安徽中醫(yī)學院