專利名稱：氫氯噻嗪晶體及其坎地沙坦酯氫氯噻嗪藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種氫氯噻嗪晶體及其坎地沙坦酯氫氯噻嗪藥用組合物。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生難題。我國1991年對15歲以上94萬人群進(jìn)行了抽樣普查，統(tǒng)計資料顯示我國高血壓患病率已達(dá)11. 26%, 比1979-1990年10年間增高25%，我國已有高血壓患者超過1.3億。而且，這種升高的勢頭仍在持續(xù)。統(tǒng)計資料還顯示，高血壓治療率城市為17.4%，農(nóng)村為5. 4% ；控制率(經(jīng)治療收縮壓< 140mmHg，舒張壓<90mmHg)僅2.9%。從上述統(tǒng)計數(shù)字可以看出我國高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率低，形成巨大反差。據(jù)WHO預(yù)測，到2020年非傳染性疾病將占我國死亡原因的79%，其中心血管病將占首位。為了遏制這一心血管病高峰的到來，大力開展高血壓病的防治，積極治療高血壓患者，已刻不容緩。長期控制不良的高血壓對心、腦、腎等靶器官可產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害，積極降壓治療能顯著減低主要心血管病的發(fā)病率和死亡率，絕大多數(shù)高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，小劑量聯(lián)合應(yīng)用不同種類降壓藥物比單用較大劑量的某一種藥物降壓效果更好且不良反應(yīng)較少。聯(lián)合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應(yīng)，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng)，增加患者的耐受性，提高順從性?？驳厣程辊?，中文別名2-乙氧基-3-[[4-[2-(1Η-四唑_5_基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，英文名稱Candesartan cilexetil，分子式C24H20N603，分子量440. 46，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種氫氯噻嗪晶體，其特征在于所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ為4.1°、8.2°、9.8°、12.1° ,15. 1 °、16.7°、 19.3° ,20. 0° ,22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫氯噻嗪晶體，其特征在于所述的氫氯噻嗪晶體的熔點為 269-271 "C。
3.權(quán)利要求1或2所述氫氯噻嗪晶體的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括如下步驟(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為 20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0. 4 0. 6KW，所述有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6，所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5 ；所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶1. 5-2. 5小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的氫氯噻嗪晶體采用如下方法制備而成(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0.lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0.5KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液， 持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。
6.一種坎地沙坦酯氫氯噻嗪藥用組合物，其特征在于，所述的藥用組合物為權(quán)利要求 1或2所述的氫氯噻嗪晶體或權(quán)利要求3-6任一項所述制備方法制得的氫氯噻嗪晶體與坎地沙坦酯加入藥學(xué)上可接受的輔料制備成的口服制劑，所述的口服制劑為片劑或膠囊劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于，所述的組合物按重量份計，包括如下配比坎地沙坦酯4-20份、氫氯噻嗪晶體10-15份、可壓性淀粉10 50份、微晶纖維素 PH102 15 35份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10 45份、硬脂酸鎂0. 5 1份；優(yōu)選坎地沙坦酯8-16份、氫氯噻嗪晶體12-14份、可壓性淀粉40 48份、微晶纖維素PH102 28 34份、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮35 42份、硬脂酸鎂0. 6 0. 9份；更優(yōu)選坎地沙坦酯8份、氫氯噻嗪晶體12. 5份、可壓性淀粉45份、微晶纖維素PH102 32份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮38份、硬脂酸鎂0.8份。
8.權(quán)利要求6或7所述的坎地沙坦酯氫氯噻嗪藥用組合物的制備方法，其特征在于 所述的片劑制備過程如下將原輔料分別粉碎過80目篩，將微晶纖維素PH102和氫氯噻嗪晶體混勻，再與坎地沙坦酯、可壓性淀粉及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合，最后加入硬脂酸鎂混合5min形成混合粉，對中間體進(jìn)行檢測檢驗，檢測合格后將混合粉直接壓片即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的混合粉休止角為35° 42°，松密度為0. 40 0. 50，輕敲密度為0. 58 0. 68g/cm。
10.權(quán)利要求6或7所述的坎地沙坦酯氫氯噻嗪藥用組合物的制備方法，其特征在于 所述的膠囊制備過程如下1)將坎地沙坦酯和氫氯噻嗪晶體分別過篩，備用；2)將微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸鎂分別過60-80目篩備用；3)按處方量稱取上述備用的坎地沙坦酯、微晶纖維素PH102、可壓性淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進(jìn)行濕法切割制粒，在55-75°C條件下烘2 3小時，得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪晶體與步驟3)所得到的顆粒狀粉末等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將檢測合格的藥物組合物粉末進(jìn)行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氫氯噻嗪晶體及其坎地沙坦酯氫氯噻嗪藥用組合物。所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2θ為4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°顯示。所述的組合物包括坎地沙坦酯4-20份、氫氯噻嗪晶體10-15份、可壓性淀粉10～50份、微晶纖維素PH102 15～35份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸鎂0.5～1份。本藥物組合物處方合理、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、具有較好的崩解時限和溶出度；采用粉末直接壓片工藝、工藝簡單、生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)成本低，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/4184GK102329283SQ20111019730
公開日2012年1月25日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者王小樹, 羅韜, 鐘正明, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司