專利名稱：作為5－羥色胺－6配體的氮雜吲哚基烷基胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為5-羥色胺-6配體的氮雜吲哚基烷基胺衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥用組合物以及使用它們的治療方法。
背景技術(shù)：
相信各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮、抑郁、運(yùn)動(dòng)障礙等與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)或5-羥色胺的失調(diào)有關(guān)。5-羥色胺停留在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，并且已知影響許多類型的病癥，包括精神病疾病、運(yùn)動(dòng)行為、飲食行為、性行為和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。通過各種5-HT受體亞型調(diào)節(jié)5-羥色胺的作用。已知5-HT受體包括5-HT1家族(如5-HT1A)、5-HT2家族(如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亞型。
最近克隆了已確定的人體5-羥色胺-6(5-HT6)受體亞型，并且據(jù)報(bào)道其mRNA分布廣泛。在嗅結(jié)節(jié)、紋狀體、伏隔核、齒狀回和海馬的CA1、CA2和CA3區(qū)域中觀察到最高水平的5-HT6受體mRNA。在小腦的顆粒層、幾個(gè)間腦核子、扁桃體和在皮層觀察到較低水平的5-HT6受體mRNA。RNA印跡試驗(yàn)顯示5-HT6受體mRNA似乎僅存在于大腦中，幾乎沒有證據(jù)表明其存在于外周組織中。許多抗精神病藥劑對(duì)5-HT6受體的高親和力，以及它的mRNA在紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和伏隔核中的定位，提示這些化合物的某些臨床作用可能是通過該受體誘導(dǎo)的。因此，相信5-HT6受體配體在某些CNS疾病的治療中具有潛在的用途，這些疾病例如如焦慮癥、抑郁癥、癲癇癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、注意力缺乏障礙、偏頭痛、認(rèn)知記憶增進(jìn)(如治療早老性癡呆病)、睡眠紊亂、飲食紊亂(如厭食或易餓病)、神經(jīng)退化性疾病(如中風(fēng)或頭部外傷)、恐慌發(fā)作、藥物濫用(如可卡因、乙醇、煙堿或苯并二氮雜_)、精神分裂癥等；或治療某些胃腸道疾病如腸易激惹綜合征。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在各種與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中可用作治療劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法和藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)特征是所提供的化合物也可用于進(jìn)一步研究和闡明5-HT6受體。
通過以下闡述的詳細(xì)說明本發(fā)明的各種目的和特征將變得更加顯而易見。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供式I的吲哚基烷基胺衍生物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中W為SO2、CO、CONR11或CSNR12；X為N或CR1；Y為N或CR2；Z為N或CR3；Q為N或CR4，前提是X、Y、Z和Q中不超過兩個(gè)可以為N；n為2或3的整數(shù)；
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為H、鹵素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SOmR20、NR21R22、OR23、COR24或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或R5和R6可與連接它們的原子一起形成任選取代的5-至7-元環(huán)，該環(huán)任選含有一個(gè)額外的選自O(shè)、N或S的雜原子；R7和R8各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基；R9為H、鹵素或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R10為任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)或在橋頭含有N原子并任選含有1、2或3個(gè)額外選自N、O或S的雜原子的任選取代的8-至13-元雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系，前提是當(dāng)Q為N且X、Y和Z為CH時(shí)，則R10必須不為苯基；m為0或?yàn)?或2的整數(shù)；R11和R12各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R13、R14、R20和R24各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R15、R16和R23各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；和R17、R18、R19、R21和R22各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C4烷基基團(tuán)；或R21和R22可與連接它們的原子一起形成任選含有另一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5-至7-元環(huán)。
本發(fā)明還提供用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法和組合物。
發(fā)明詳述所述5-羥色胺-6(5-HT6)受體是最近通過分子克隆識(shí)別的受體之一。其廣泛結(jié)合用于精神病治療的化合物的能力，加上其在大腦的誘人分布激發(fā)了人們對(duì)能夠與所述受體相互作用或影響所述受體的新化合物的極大興趣。為了解5-HT6受體在精神病、認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能和控制、記憶、情緒等中的可能發(fā)揮的作用，作出了極大的努力。最后，認(rèn)真地尋找證明對(duì)5-HT6受體具有結(jié)合親和力的化合物，該化合物在5-HT6受體的研究中作為一種手段并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病治療中作為潛在的治療劑，例如見C.Reavill和D.C.Rogers，CurrentOpinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma Press Ltd。
令人驚訝地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I的氮雜吲哚基烷基胺衍生物證明對(duì)5-HT6受體具有親和力。有利地，所述胺衍生物可用作治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的有效的治療劑。因此，本發(fā)明提供式I的氮雜吲哚基烷基胺衍生物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中W為SO2、CO、CONR11或CSR12；X為N或CR1；Y為N或CR2；Z為N或CR3；
Q為N或CR4，前提是X、Y、Z和Q中不超過兩個(gè)可以為N；n為2或3的整數(shù)；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為H、鹵素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SOmR20、NR21R22、OR23、COR24或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或R5和R6可與連接它們的原子一起形成任選取代的5-至7-元環(huán)，該環(huán)任選含有額外的選自N、O或S的雜原子；R7和R8各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基；R9為H、鹵素或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R10為任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)或在橋頭含有N原子并任選含有1、2或3個(gè)額外選自O(shè)、N或S的雜原子的任選取代的8-至13-元雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系，前提是當(dāng)Q為N且X、Y和Z為CH時(shí)，則R10必須不為苯基；m為0或?yàn)?或2的整數(shù)；R11和R12各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R13、R14、R20和R24各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R15、R16和R23各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；和R17、R18、R19、R21和R22各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C4烷基基團(tuán)；或R21和R22可與連接它們的原子一起形成任選含有另一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5-至7-元環(huán)。
用于本說明書和權(quán)利要求書中的，術(shù)語鹵素表示Br、Cl、I或F而術(shù)語環(huán)雜烷基表示5-至7-元環(huán)烷基環(huán)體系，其含有1或2個(gè)雜原子，雜原子可以相同或不同，選自N、O或S并任選含有一個(gè)雙鍵。包括在本文表示的術(shù)語中的環(huán)雜烷基環(huán)體系的實(shí)例如下，其中W1為NR、O或S；而R為H或以下描述的任選取代基 類似地，用于本說明書和權(quán)利要求書中的，術(shù)語雜芳基表示5-至10-元芳香環(huán)體系，其含有1、2或3個(gè)雜原子，雜原子可以相同或不同，選自N、O或S。此類雜芳環(huán)體系包括吡咯基、azolyl、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基等。術(shù)語芳基表示碳環(huán)的芳香環(huán)體系，如6至10個(gè)碳原子的芳香環(huán)，例如苯基、萘基等。用于本文的術(shù)語鹵代烷基表示含有1到2n+1個(gè)相同或不同的鹵素原子的CnH2n+1基團(tuán)而在此使用的術(shù)語鹵代烷氧基表示含有1到2n+1個(gè)相同或不同的鹵素原子的OCnH2n+1基團(tuán)。
包括在本文指定術(shù)語中的在橋頭含有一個(gè)N并任選含有1、2或3個(gè)額外選自N、O或S的雜原子的8-至13-元雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系的示范性例證如下，其中W2為NR、O或S；而R為H或以下描述的任選取代基
在本說明書和權(quán)利要求書中，當(dāng)指出術(shù)語C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基或在橋頭含有一個(gè)N的8-至13-元雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系被任選取代時(shí)，任選存在的取代基基團(tuán)可為一個(gè)或多個(gè)，如通常用于藥用化合物開發(fā)或此類化合物的修飾以影響它們的結(jié)構(gòu)/活性、持續(xù)性、吸收性、穩(wěn)定性或其它有益的性質(zhì)的這些取代基可為兩個(gè)或三個(gè)、相同或不同。此類取代基的具體實(shí)例包括鹵原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨基甲?；?、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、芐基、芐基氧基、雜芳基、環(huán)雜烷基或環(huán)烷基基團(tuán)，優(yōu)選鹵素原子或低級(jí)烷基基團(tuán)。一般可存在0-3個(gè)相同的或不同的取代基。當(dāng)任何一個(gè)前述的取代基表示或含有一個(gè)烷基取代基基團(tuán)如烷氧基、烷?；鶗r(shí)，其可以是直鏈的或支鏈的并可含有直到12個(gè)，優(yōu)選直到6個(gè)，更優(yōu)選直到4個(gè)的碳原子。
藥學(xué)上可接受的鹽可為由式I化合物與一種藥學(xué)上可接受的酸形成的任何的酸加成鹽，所述酸如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、甲磺酸等。
本發(fā)明化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常規(guī)的藥物前體形式，它們通常為本發(fā)明化合物的功能性衍生物，在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的活性部分。相對(duì)地，本發(fā)明的方法包含用式I化合物或用一種在此未詳細(xì)公開的化合物(但是經(jīng)給藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物)治療上述各種病癥的治療方法。也包括這些化合物進(jìn)入生物體系產(chǎn)生的定義為活性類的本發(fā)明化合物的代謝物。
本發(fā)明化合物可以作為一種或多種立體異構(gòu)體存在。所述各種立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員應(yīng)該理解，當(dāng)富集時(shí)或當(dāng)與其它立體異構(gòu)體分離時(shí)，相對(duì)于其它立體異構(gòu)體的一種立體異構(gòu)體可更具有活性或?qū)⒊尸F(xiàn)有益的作用。另外，熟練的技工知道怎樣分離、富集或選擇性地制備所述的立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括式I化合物、其立體異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物可作為立體異構(gòu)體的混合物、單一立體異構(gòu)體或光學(xué)活性形式存在。
在本發(fā)明的化合物中W可以是SO2。
n的實(shí)例為2。
R10可以是例如任選取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基或苯基取代的C1-C6烷基(如芐基)。
R9的實(shí)例為H。
R7和R8可以例如都為H。
R5和R6的實(shí)例獨(dú)立為H和C1-C6烷基。
在某些實(shí)施方案中，X為N；Y為CR2；Z為CR3；及Q為CR4。在其它實(shí)施方案中，Y＝N。
在另一些實(shí)施方案中，Q為N；X為CR1；Y為CR2；和Z為CR3。
當(dāng)R1、R2、R3或R4存在時(shí)，它們可以是例如氫。
對(duì)于基團(tuán)如R10的任選取代基的實(shí)例選自以下的1-3個(gè)相同或不同的基團(tuán)鹵素、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C2-C7烷?；被?如乙?；?和C1-C6氨基烷基(如2-氨基乙基)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為那些式I化合物，其中W為SO2。也優(yōu)選其中n為2的那些式I化合物。另一組優(yōu)選的式I化合物為那些化合物，其中X為N；Y為CR2；Z為CR3；及Q為CR4。又一組優(yōu)選的本發(fā)明的式I化合物為那些式I化合物，其中Q為N；X為CR1；Y為CR2；Z為CR3。
本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物為那些式I化合物，其中W為SO2和R9為H。另一組更優(yōu)選的化合物為那些式I化合物，其中W為SO2；n為2；及R9為H。另一些更優(yōu)選的式I化合物為那些式I化合物，其中W為SO2；n為2；R9為H；及X為N；Y為CR2；Z為CR3；Q為CR4；且R2、R3和R4各自獨(dú)立為H、鹵素或低級(jí)烷基。另一組更優(yōu)選的式I化合物為那些化合物，其中W為SO2；n為2；R9為H；及Q為N；X為CR1；Y為CR2；Z為CR3；且R1、R2和R3各自獨(dú)立為H、鹵素或低級(jí)烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為如下化合物或其立體異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽1.2-[1-(2-氯代苯磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；2.2-[1-(2-萘基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；3.2-{1-[(3-三氟甲基)苯磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；
4.2-{1-{[2-氯代-4-(三氟甲基)苯]磺?；鶀-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；5.2-{1-[(3，4-二氟苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；6.2-{1-[(3-氯代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；7.2-{1-[(5-氯代噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；8.2-{1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；9.2-{1-[(3-甲氧基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；10.2-{1-[(咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；11.2-[1-(苯磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-乙胺；12.2-{1-[(3-氟代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；13.2-{1-[(4-氨基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；14.2-{1-[(3-甲基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；15.2-{1-[(2，3-二氯苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；16.2-{1-[(2-氟代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；17.2-{1-[(3-溴代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；18.2-{1-(2，6-二氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；19.2-{1-(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺；20.2-{1-(咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺；21.2-{1-[(3-氯代苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺；22.2-{1-[(3-氟代苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺；23.2-{1-[(3-甲氧基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺；24.2-{1-[(5-氯代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺；25.2-[1-(苯磺?；?-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]乙胺；
26.2-{1-[(3-甲基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺；27.2-{1-{[(3-三氟甲基)苯]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺；28.2-{1-[(2，3-二氯苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺；29.{2-{1-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；30.{2-{1-[(7-氯代苯并[1，2，5]噁二唑-4-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；31.{2-{1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；32.{2-{1-[(5-氯代-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；33.2-{1-[(3-甲氧基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙胺；34.2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙胺；35.2-{1-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙胺；36.2-{1-[(2，4-二氟苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙胺；37.{2-{1-[(5-氯代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙基}甲胺；38.{2-[1-(2-萘磺?；?-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]乙基}甲胺；39.{2-[1-(8-喹啉基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-乙基}甲胺；40.{2-{1-[(5-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙基}甲胺；41.{2-{1-[(苯并[1，2，5]噻二唑-4-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；42.{2-{1-[(7-氯代苯并[1，2，5]噁二唑-4-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；43.{2-{1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；44.{2-{1-[(5-氯代-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；45.2-{1-[(3-甲氧基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；46.2-(1-苯磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙胺；47.2-[(1-芐基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙胺；48.2-[1-(2-萘磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙胺；49.2-{1-[(4-甲氧基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；50.2-{1-[(3，4-二甲氧基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；51.2-{1-{[(4-三氟甲氧基)苯]磺?；鶀-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；52.2-{1-[(2-氰基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；53.2-{1-[(4-氰基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；54.2-{1-{[(2-三氟甲基)苯]磺?；鶀-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；55.2-{1-{[(3-三氟甲基)苯]磺?；鶀-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；56.2-{1-[(4-叔丁基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；57.2-{1-{[(3，5-雙-三氟甲基)苯]磺?；鶀-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；58.2-{1-[(4-異丙基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺；59.[2-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]二甲胺；60.[2-(1-芐基磺?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙基]二甲胺；61.{2-[1-(2-萘磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}二甲胺；62.{2-{[1-(3-甲氧基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；63.{2-{[1-(4-甲氧基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；64.{2-{[1-(3，4-二甲氧基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；
65.{2-{[1-((4-三氟甲氧基)苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；66.{2-[1-(2-氰基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}二甲胺；67.{2-[1-(4-氰基苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}二甲胺；68.{2-{[1-(2-三氟甲基)苯磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；69.{2-{[1-(3-三氟甲基)苯磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；70.{2-[1-(4-叔丁基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}二甲胺；71.{2-{[1-(3，5-雙-三氟甲基)苯磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；72.2-{1-{[(4-三氟甲基)苯]磺?；鶀-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；73.2-{1-[(2，5-二甲基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；74.2-{1-[(3-氯代-4-氟代苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；75.2-{1-[(2-氯代-4-氟代苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；76.2-{1-[(3-氯代-4-氟代苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；77.2-{1-[(3-氯代-2-甲基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；78.2-{1-[(3-氟代-6-甲基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；79.2-{1-[(3-氯代-6-甲氧基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；80.2-{1-[(4-氯代-2，5-二甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；81.2-{1-[(2-氟代苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；82.2-{1-[(3-氟代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；83.2-{1-[(4-氟代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；84.2-{1-[(2，4-二氟苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；85.2-{1-[(3，4-二氟苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；
86.2-{1-[(2，3，4-三氟代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；87.2-{1-[(2-氯代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；88.2-{1-[(3-氯代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；89.2-{1-[(4-氯代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；90.2-{1-[(2，3-二氯苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；91.2-{1-[(2，5-二氯苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；92.2-{1-[(3，3-二氯苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；93.2-{1-[(2，4-二氯苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；94.2-{1-[(2，4，5-三氯代苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；95.2-{1-[(2，4，6-三氯代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；96.2-{1-[(5-氯代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；97.2-{1-[(5-溴代噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；98.2-{1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；99.2-{1-[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；100.2-{1-[(4，5-二溴噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；101.2-{1-[(3-溴代-5-氯代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；102.2-{1-[(4-溴代-5-氯代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；103.2-{1-[(3-溴代-2，5-二氯噻吩-4-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；104.2-{1-[(2-氯代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙胺；105.N-{5-[3-(2-氨基乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺?；鵠4-甲基噻唑-2-基}-乙酰胺；
106.2-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；107.2-{1-(5-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；108.2-{1-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；109.2-{1-[(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；110.2-{1-[(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；111.2-{1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；112.2-{1-[(咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；113.2-{1-([3-甲基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；114.2-{1-([3-溴代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；115.2-{1-[(2，6-二氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；116.{2-{1-[(4-三氟甲基)苯磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；117.{2-{1-[(2-氯代-4-氟代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；118.{2-{1-[(3-氯代-6-甲氧基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；119.{2-{1-[(4-氯代-2，5-二甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；120.{2-[1-[(2-氟代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；
121.{2-{1-[(3-氟代苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；122.{2-{1-[(3，4-二氟苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；123.{2-{1-[(2，3，4-三氟代苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；124.{2-{1-[(5-氯代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；125.{2-{1-[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；126.{2-{1-[(2-氯代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺。
本發(fā)明也提供制備式(I)化合物的方法，所述方法包含以下方法之一a)使式B化合物 其中X、Y、Z、Q、n、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定義，與一種適宜的含有基團(tuán)R10-W-的磺酰基化、?；?、氨基甲?；蛄虼被柞；噭┓磻?yīng)，其中R10如上定義而W為SO2、CO、CONR11或CSNR12；在反應(yīng)位置和/或在反應(yīng)取代基團(tuán)上按照要求保護(hù)所述反應(yīng)物，并移去任何的保護(hù)基團(tuán)以便得到相應(yīng)的式(I)化合物；或b)從其中R5為保護(hù)基團(tuán)的式I化合物中移去保護(hù)基團(tuán)，以便得到其中NR5R6為-NHR6的相應(yīng)的式(I)化合物；或c)使式(C)化合物 其中X、Y、Z、Q、n、R7、R8和R9如本文所定義和L為一個(gè)離去基團(tuán)如鹵素，與式HNR5R6的胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物；或d)轉(zhuǎn)化含有一個(gè)反應(yīng)取代基的式(I)化合物為不同的式I化合物；或e)轉(zhuǎn)化式(I)的堿性化合物為一種酸加成鹽或反之亦然；或f)從異構(gòu)體的混合物中分離式(I)化合物的一種異構(gòu)體；或g)將式(D)的疊氮化物 其中X、Y、Z、Q、n、R7、R8和R9如本文所定義，轉(zhuǎn)化為其中R5和R6皆為H的相應(yīng)的式(I)化合物。
本發(fā)明化合物可用常規(guī)的合成方法和標(biāo)準(zhǔn)的分離及離析技術(shù)(如果需要)方便地進(jìn)行制備。例如，其中W為SO2，而R5和R6不是H(Ia)的式I化合物可通過使式II的氮雜吲哚衍生物與堿如叔丁氧化鉀或氫化鈉反應(yīng)，隨后與磺酰氯(R10SO2Cl)反應(yīng)得到所需的式Ia產(chǎn)物。該反應(yīng)順序顯示于流程圖I中。
流程圖I 對(duì)于其中R5或R6為H的式II的中間體，在最后的磺?；襟E前，可用一種常規(guī)的保護(hù)試劑如碳酸二叔丁酯保護(hù)式II的胺。然后產(chǎn)生的N-保護(hù)的式I化合物可在酸的存在下去保護(hù)。
類似地，通過使合適取代的酰氯、異氰酸酯或異硫氰酸酯代替R10SO2Cl與式II底物反應(yīng)，可以制備其中W為CO、CONR11或CSR12的式I化合物。
用于上述反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)包括叔丁基羧酸酯、芐基、乙酰基、芐氧基羰基，或任何常規(guī)的、已知在標(biāo)準(zhǔn)的合成方法中保護(hù)堿性氮的基團(tuán)。
氮雜吲哚如4-氮雜吲哚、5-氮雜吲哚、6-氮雜吲哚或7-氮雜吲哚可以通過在文獻(xiàn)即I.Mahadevan，I.，Rasmussen，M.，J.Het.Chem.，1992，29，359-367；Hands，D.；Bishop，B.；Cameron，M.；Edwards，J.S.；Cottrell，I.F.；Wright，S.H.B.，Synthesis，1996，877-882；Dobson，D；Todd，A.；Gilmore，J.，Synth.Commum.1991，21，611-167中描述的方法制備。此外，氮雜吲哚也可市售獲得，如從Aldrich Co購得7-氮雜吲哚。
例如，通過在阮內(nèi)鎳上氫化，將式III的取代的硝基吡啶還原為相應(yīng)的苯胺，可以制備式V的氮雜吲哚；隨后在堿的存在下，通過與新戊酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為新戊酰胺(pivaloyl amide)；接著用叔丁基鋰去質(zhì)子化并用碘截留，得到式IV的碘代化合物。在鈀催化劑的存在下，使式IV化合物與乙炔偶合，接著用氯化鋁除去三甲基甲硅烷基，得到取代的式V氮雜吲哚(D.Mazeas，F(xiàn).Guillaumet，M-C.Viaud，Heterocycles1999，50，1065)。反應(yīng)順序示于流程圖II中，其中Et為乙基，t-Bu為叔丁基，Me為甲基，而Ph為苯基。
流程圖II 作為備選，在叔丁醇鉀的存在下，使式III的取代的硝基吡啶與4-氯代苯氧基乙腈反應(yīng)，得到式VI化合物。通過在披鈀碳上氫化，還原式VI化合物，得到所需的式V的氮雜吲哚(M.Makosza，Synthesis1991，103)。該反應(yīng)示于流程圖III中。
流程圖III
式V的氮雜吲哚也可以通過式III的硝基吡啶與過量的溴化乙烯基鎂的反應(yīng)制備(Dobson，D.；Todd，A.；Gilmore，J.，Synth.Commum.1991，21，611-167)。該反應(yīng)示于流程圖IV中。
流程圖IV 式XI的氮雜吲哚烷基胺可以通過氮雜吲哚與碘化甲基鎂和氯化鋅的反應(yīng)制備，接著通過加入氯代氧代乙酸甲酯，得到式VIII的氮雜吲哚乙醛酸甲酯(glyoxyl methyl ester)(Shadrina，L.P.；Dormidontov，Yu.P.；Ponomarev，V.G.；Lapkin，I.I.，Khim.Geterotsikl.Soedin.，1987，1206-1209)。水解式VIII的甲酯，得到式IX化合物，該化合物在標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵-形成條件下，例如3-(二乙氧基磷?；趸?-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)，在N，N-二異丙基乙胺(DIEA)的存在下，與胺HNR5R6偶合，得到式X的酰胺，然后用LiAlH4將其還原，得到所需的式XI的氮雜吲哚烷基胺。
式X化合物也可以通過以下步驟制備使式V的氮雜吲哚與碘化甲基鎂和氯化鋅反應(yīng)，接著與草酰氯反應(yīng)，得到乙醛酰氯，使乙醛酰氯與胺HNR5R6進(jìn)一步反應(yīng)，得到所需的式X酰胺。用氫化鋰鋁還原，得到所需的式XI的胺。該反應(yīng)示于流程圖V中。
流程圖V
在回流的丁醇中，通過使式V的氮雜吲哚與二甲胺和甲醛反應(yīng)，得到式XII氮雜2-二甲氨甲基吲哚(azagramine)，可以獲得式XIV的游離胺衍生物。用硫酸二甲酯使式XII化合物季胺化，接著與氰化鉀反應(yīng)，得到式XIII的腈。在乙醇中用Adams催化劑和鹽酸或者在甲醇氨(methanolic ammonia)用阮內(nèi)鎳，可以將所述腈還原為所需的式XI的游離胺。該反應(yīng)示于流程圖VI中。
流程圖VI
式XVII的分支的烷基胺可以通過使式V的氮雜吲哚與Vilsmeier試劑反應(yīng)，得到式XV的3-甲酰基氮雜吲哚而制備。在乙酸銨的存在下，使所述3-甲?；s吲哚與硝基烷，R8CH2NO2反應(yīng)，得到式XVI化合物。用硼氫化鈉還原式XVI化合物，接著用阮內(nèi)鎳氫化，得到所需的式XVII的分支的烷基胺(M-C.Viaud，A.Mamai，V.Guerin，C.Bennejean，P.Renard，P.Delagrange，B.Guardiola-Lemaitre，H.E.Howell，G.Guillaumet，Pharm.Pharmacol.Commum.，1998，4，47)。該反應(yīng)示于流程圖VII中。
流程圖VII
分支胺也可以通過式V的氮雜吲哚與硼氫化鈉在DMF中反應(yīng)，接著通過加入式XVIII的氯代乙腈形成式XIX化合物來制備。然后可以如上所述，用Adams催化劑還原式XIX化合物，得到所需的式XX化合物。該反應(yīng)示于流程圖VIII中。
流程圖VIII 通過用鈀催化所述吡啶與合適的乙炔的偶合，得到式XXII的氮雜吲哚，可以由式XXI的吲哚氨基吡啶，直接獲得式XXIII的分支烷基胺衍生物。使式XXII化合物與用AlCl3反應(yīng)，得到式XXIII的所需產(chǎn)物。該反應(yīng)示于流程圖IX中。
流程圖IX 磺酰氯，R10SO2Cl，可商業(yè)上獲得或通過常規(guī)的技術(shù)進(jìn)行制備。例如，式XXVIa和XXVIb的6-取代的-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基磺酰氯可如下制備通過使2-氨基噻唑與氯代乙酸或適宜的氯代甲基酮反應(yīng)，分別得到2-亞氨基-4-噻唑啉-3-基乙酸(XXIVa)或2-亞氨基-4-噻唑啉-3-基酮(XXIVb)；使XXIVa或XXIVb與POCl3反應(yīng)，在XXIVa的情況下得到6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑(XXVa)，或在XXIVb的情況下得到6-取代的-咪唑并[2，1-b]噻唑XXVb；并相繼使XXVa和XXVb化合物分別與氯代磺酸和POCl3反應(yīng)，得到所需的式XXVIa和XXVIb的磺酰氯。該反應(yīng)在流程圖X中闡述，其中R為一個(gè)如上所述的任選的取代基，鹵素除外。
流程圖X 除了在以上流程圖I至X中所說的方法外，本發(fā)明的化合物也可以根據(jù)在下面提出的實(shí)施例中所說的方法制備。
有利地，本發(fā)明提供制備其中W為SO2而R5和R6不為H的式I化合物(Ib)的方法，該方法包括在堿的存在下、任選在一種溶劑中，使式II化合物與磺酰氯(R10SO2Cl)反應(yīng)。該方法顯示于流程圖XI中。
適宜用于本發(fā)明方法的堿為強(qiáng)堿如NaH、KOt-Bu或任何的、能夠從堿性吲哚或氮茚(benzazole)氮原子上移去質(zhì)子的常規(guī)堿。
有利地，式I的本發(fā)明化合物可用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如運(yùn)動(dòng)、情緒、精神病、認(rèn)知、神經(jīng)變性等疾病，例如早老性癡呆、帕金森氏病、注意力缺乏障礙、焦慮癥、癲癇癥、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、睡眠紊亂、神經(jīng)變性的疾病(如頭部損傷或中風(fēng))、飲食紊亂(如厭食或食欲過盛)、精神分裂癥、記憶喪失、與藥物或煙堿濫用后的脫癮性腦綜合征有關(guān)的疾病等，或某些胃腸道疾病如腸易激惹綜合征。因此，本發(fā)明向有需要的患者提供治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的方法，該方法包括給所述患者提供治療有效量的如上所述的式I化合物?？赏ㄟ^口服或胃腸外給藥或以任何已知的、能夠有效給予治療劑量的常用方法給需要的患者提供所述化合物。
在治療一種具體的CNS疾病中所提供的治療有效量可根據(jù)具體的治療病癥、患者的體型大小、年齡和響應(yīng)模式、疾病的嚴(yán)重性、主治醫(yī)師的診斷等而變化。通常，口服給藥的每日有效量大約為0.01到1,000mg/kg，優(yōu)選0.5到500mg/kg而胃腸外給藥的有效量大約為0.1到100mg/kg，優(yōu)選0.5到50mg/kg。
在實(shí)踐中，通過以固體或液體的形式給予所述化合物或其前體而提供本發(fā)明化合物，以純的形式或與一種或多種常規(guī)的藥用載體或賦形劑聯(lián)合的形式提供本發(fā)明化合物。因此，本發(fā)明提供包含藥學(xué)上可接受的載體及有效量的如上所述的式I化合物的藥用組合物。
適宜用于本發(fā)明組合物的固體載體包括一種或多種也可作為調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、助壓制劑(compressionaides)、粘合劑、片劑-崩解劑或包囊材料的物質(zhì)。在散劑中，所述載體可為磨碎的固體，與磨碎的式I化合物混合。在片劑中，式I化合物可與具有必要的壓制特性的載體以適宜的比例混合并按所需形狀和大小壓制。固體粉劑和片劑可含有直到99％重量的式I化合物。適宜用于所述的本發(fā)明組合物的固體載體包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)的蜂蠟和離子交換樹脂。
任何藥學(xué)上可接受的、適宜用于制備溶液劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑和酏劑的液體載體可在本發(fā)明組合物中使用。式I化合物可溶解或懸浮于一種藥學(xué)上可接受的液體載體中如水、一種有機(jī)溶劑、或一種藥學(xué)上可接受的油或脂肪、或它們的混合物中。所述的液體組合物可含有其它適宜的藥用添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、滲透調(diào)節(jié)劑等。適于口服和胃腸外給藥的液體載體的實(shí)例包括水(特別是含有以上添加劑的水，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)或它們的衍生物、或油(如分餾過的椰子油和花生油)。對(duì)于胃腸外給藥，所述載體也可為一種油酯如油酸乙酯或十四烷酸異丙酯。
為無菌溶液或懸浮液的本發(fā)明組合物適宜肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射或皮下注射。無菌溶液也可靜脈內(nèi)給藥。適宜口服給藥的本發(fā)明組合物可為液體或固體組合物形式。
為了更清楚地理解并且為了更清楚地闡述本發(fā)明，在下面闡述具體的實(shí)施例。以下實(shí)施例僅僅是例證而不能理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍和基本的原則。
除非另外說明，否則所有的比例為重量比。術(shù)語NMR和HPLC分別表示核磁共振和高效液相色譜。術(shù)語THF和EtOAc分別表示四氫呋喃和乙酸乙酯。術(shù)語TFA和DMF分別表示三氟乙酸和二甲基甲酰胺。
實(shí)施例12-[1-(2-氯代苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺的制備 步驟1和2.(3-硝基吡啶-2-基)乙腈的制備采用R.B.Katz，M.Voyle，Synthesis，314-316(1989)的方法，將2-氯代-3-硝基吡啶(9.51g，60mmol)、碳酸鉀(20.7g，150mmol)和氰基乙酸叔丁基酯(13.0mL，90mmol)在THF中的混合物在回流溫度下加熱24小時(shí)，冷卻并真空濃縮。使殘留物懸浮于1∶1水/二氯甲烷中，用濃鹽酸小心地酸化至pH1。分離各層，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮至深色油。用對(duì)-甲苯-磺酸一水合物(1.0g)和甲苯處理該油，在回流溫度下加熱2小時(shí)，冷卻并傾析。用二氯甲烷洗滌深色的殘留物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的CH2Cl2洗液和甲苯上清液，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮得到一種油性固體。用20∶80乙酸乙酯∶己烷研磨，得到標(biāo)題化合物，為橙褐色固體6.50g(66％得率)，mp 106-108℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
步驟3.4-氮雜吲哚的制備在Parr裝置中，將(3-硝基吡啶-2-基)乙腈(4.89g，30.0mmol)和10％披鈀碳(0.50g)在乙醇(100mL)和冰醋酸(6.0mL)中的混合物在55psi氫氣下氫化24小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，真空濃縮得到一種綠色油狀物，將其用水(25mL)和碳酸氫鈉(約10g)處理。用二氯甲烷提取得到的混合物。合并的提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)層析(硅膠，乙酸乙酯)，得到標(biāo)題氮雜吲哚化合物，為粉紅色固體2.40g(68％得率)，mp 126-128℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
步驟4.N，N-二甲基-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲胺的制備將4-氮雜吲哚(0.880g，7.45mmol)、二甲胺鹽酸鹽(0.67g，8.19mmol)和低聚甲醛(0.25g，8.19mmol eq.)的1-丁醇溶液在回流溫度下加熱3小時(shí)，冷卻，真空濃縮，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用4∶1二氯甲烷∶乙醇提取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的提取物，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)層析(硅膠，乙酸乙酯，接著5∶95三乙胺∶乙醇作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體，0.838g(64％得率)，經(jīng)NMR分析鑒定。
步驟5.(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙腈的制備在氮?dú)庀?，將攪拌過的二甲基-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲胺(0.828g，4.73mmol)的無水THF(20mL)溶液用(CH3O)2SO2(0.49mL)的THF溶液處理，在回流溫度下加熱0.5小時(shí)，在冰浴中冷卻，并傾析。用乙醚洗滌樹膠狀殘留物，用水(15mL)和NaCN(0.39g，6.2mmol)處理，在回流溫度下加熱0.75小時(shí)，冷卻，用4∶1二氯甲烷∶乙醇提取。合并的提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)層析(硅膠，乙酸乙酯作為洗脫液)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，0.51g(68％得率)，mp 201-202℃，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
步驟6和7.[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的制備將(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基-乙腈(1.03g，6.55mmol)和5％的載于氧化鋁上的銠(1.03g)在乙醇(40mL)和濃氫氧化銨(20mL)中的混合物置于55psi氫氣壓的Parr震動(dòng)器中。于室溫下24小時(shí)后，通過硅藻土過濾反應(yīng)物，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)層析(硅膠，1∶9濃氫氧化銨∶乙醇作為洗脫劑)，得到伯胺，為白色固體，1.03g，6.39mmol(98％得率)。使該固體溶于二氧六環(huán)，用二-叔丁基氧基二碳酸酯(1.39g，7.03mmol)和1.0M NaOH水溶液(7.0mL，7.0mmol)。于室溫下16小時(shí)后，用水處理反應(yīng)物，用二氯甲烷提取。合并的提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)層析(硅膠，乙酸乙酯作為洗脫液)，得到標(biāo)題碳酸酯化合物，為白色固體，1.29g(77％得率)，經(jīng)NMR分析鑒定。
步驟8.{2-{1-[(2-氯代-苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基}氨基甲酸叔丁基酯的制備于室溫下，將[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]碳酸叔丁基酯(26mg，1.1eq.)和2-氯代-苯磺酰氯(23mg，1.0eq)的THF溶液用叔丁醇鉀(0.12mL，1.0M的THF溶液，1.2eq)處理，于室溫下攪拌16小時(shí)，真空濃縮。得到的殘留物用于下面的步驟9中。
步驟9.2-{1-[(2-氯代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺的制備將{2-{1-[(2-氯代苯)-磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基}氨基甲酸叔丁基酯的THF(1mL)和HCl(4N在甲醇中，1mL)溶液攪拌2小時(shí)，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)制備型反相液相層析純化(HPLC1)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，M+H 336；1.94分鐘。
1Gilson制備型HPLC條件Gilson制備型HPLC體系；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5uM柱；2ml注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度時(shí)間095％A；2分鐘95％A；14分鐘10％A；15分鐘10％A，16分鐘95％A；流速22.5ml/分鐘；檢測(cè)254nmDAD。
實(shí)施例22-{1-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并-[3，2b]吡啶-3-基}-乙胺的制備 步驟1.3-氨基-2-溴代吡啶的制備將3-氨基吡啶的TFA溶液用N-溴代-琥珀酰亞胺(NBS)(1.1eq)小心地進(jìn)行處理，攪拌8小時(shí)，真空濃縮。使殘留物從己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
步驟2.2-溴代-3-三氟代乙酰氨基吡啶的制備于0℃，將3-氨基-2-溴代吡啶的乙醚溶液用三氟乙酸酐(1.2eq.)和碳酸鈉先后處理(1.3eq)，于室溫下攪拌10小時(shí)，然后傾入水中，用EtOAc提取。合并的提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物。
步驟3.2，2，2-三氟-N-(2-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制備在一密封管中，將2-溴代-3-三氟代乙酰氨基吡啶(1.0eq.)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.8eq.)、PdCl2(PPh3)2(0.05eq.)、CuI(0.1eq.)和三乙胺(3.5eq.)的混合物加熱至100℃10小時(shí)。真空除去溶劑，使殘留物分配于EtOAc和水之間。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物，其無須進(jìn)一步純化而使用。
步驟4.4-氮雜吲哚的制備將2，2，2-三氟-N-(2-三甲基硅烷基乙炔基吡啶-3-基)乙酰胺(1.0eq)和乙醇鈉(5eq.)在乙醇中的混合物在回流溫度下加熱10小時(shí)，冷卻并真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到標(biāo)題4-氮雜吲哚。
步驟5.2-氧代-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酰胺的制備于室溫下，將4-氮雜吲哚(1.0eq.)的乙醚溶液用碘化甲基鎂(1.1eq.)處理，攪拌1小時(shí)，用氯化鋅(1.2eq.)處理，再攪拌1小時(shí)，用草酰氯(10eq.)處理，攪拌10小時(shí)，真空濃縮得到殘留物。使殘留物溶于乙腈和吡啶(1.6eq.)中，用氨(2eq.，在二氧六環(huán)中的溶液)處理，攪拌1小時(shí)，真空濃縮。濃縮物經(jīng)層析純化[硅膠，二氯甲烷/甲醇(含有5％氫氧化銨)作為洗脫液]，得到標(biāo)題乙酰胺化合物。
步驟6.4-氮雜色胺將2-氧代-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酰胺(1eq.)的乙醚溶液用氫化鋰鋁(4eq.)處理，在回流溫度下加熱8小時(shí)，冷卻至0℃，通過加入Rochelle’s鹽水溶液猝滅，用二氯甲烷提取。合并提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題胺，其直接用于下一步驟。
步驟7.N-叔丁氧基羰基4-氮雜色胺(Boc-4-氮雜色胺)將4-氮雜色胺(1.0eq.)在1∶1丙酮/水中的溶液用二碳酸二叔丁基酯(1.1eq.)和碳酸鉀(1.2eq.)處理，于室溫下攪拌16小時(shí)，濃縮除去丙酮。濃縮物用EtOAc提?。缓喜⑻崛∥铮?jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到殘留物。使該殘留物從EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題保護(hù)的胺。
步驟8.{2-{1-[(2，4-二氟-苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基}氨基甲酸叔丁酯的制備于室溫下，將Boc-4-氮雜色胺(1.1eq.)和2，4-二氟代苯磺酰氯(1.0eq.)在THF中的混合物用固體叔丁醇鉀(1.2eq)分批處理，于室溫下攪拌16小時(shí)，傾入飽和碳酸氫鈉中用EtOAc.提取。合并的提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到殘留物。殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題碳酸酯化合物。
步驟9.2-{1-[(2，4-二氟代苯基)-磺?；鵠-1H-吡咯并-[3，2b]吡啶-3-基}乙胺的制備用TFA處理{2-{1-[(2，4-二氟-苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基}-氨基甲酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液，攪拌2小時(shí)，真空濃縮，得到的殘留物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例3-342-[1-(取代的-磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-乙胺衍生物采用對(duì)實(shí)施例1和2所述基本相同的方法，并且使用實(shí)施例2步驟5中的合適的胺和實(shí)施例1或2的步驟8中的合適的磺酰氯，制備示于表I中的化合物，使用下列HPLC條件進(jìn)行制備型反相HPLC純化HP 1100 HPLC體系；Waters Xterra MS C18，2mm(i.d.)×50mm(長(zhǎng))，3.5·m柱，設(shè)定于50℃；流速1.0mL/分鐘；溶劑A0.02％甲酸水溶液；溶劑B0.02％甲酸的ACN液；梯度時(shí)間010％B；2.5分鐘90％B；3分鐘90％B；樣品濃度～2.0mM；注射體積5uL；檢測(cè)220nm，254nm DAD。
表I 實(shí)施 HPLC例號(hào)R5R6R10M+HMin3 H H 1-甲基-1H-咪唑-4-基 - -4 H H 3，5-二甲基-異噁唑-4-基 - -5 H H 5-氯代噻吩-2-基 3422.066 H H 萘-2-基 3522.197 H H 喹啉-8-基 - -8 H H 5-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基 - -9 H H 苯并[1，2，5]噻二唑-4-基- -10H H 7-氯代苯并[1，2，5]噁二唑-4-基 - -11H H 6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 3822.3712H H 5-氯代-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基 - -13H H 3-(三氟甲基)苯基3702.1014H H 2-氯代-4-(三氟甲基)-苯基4042.1815H H 3，4-二氟代苯基 3381.9616H H 3-氯代苯基 3362.04
表I(續(xù)) 實(shí)施 HPLC例號(hào)R5R6R10M+HMin17HH 3-甲氧基苯基3322.4218HH 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 3482.1719HH 苯基3022.3220HH 3-氟代苯基 3202.3821HH 4-氨基苯基 3182.1622HH 3-甲基苯基 3162.4523HH 2，3-二氯代苯基 3712.5524HH 2-氟代苯基 3202.3325HH 3-溴代苯基 3812.5326HH 2，6-二氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 4172.5527HCH35-氯代噻吩-2-基 - -28HCH3萘-2-基 - -29HCH3喹啉-8-基 - -30HCH35-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基 - -31CH3CH3苯并[1，2，5]噻二唑-4-基- -
表I(續(xù)) 實(shí)施 HPLC例號(hào)R5R6R10M+HMin32 CH3CH37-氯代苯并[1，2，5]噁二唑-4-基--33 CH3CH36-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 --34 CH3CH35-氯代-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基--實(shí)施例352-{[1-(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}胺的制備
步驟1和2.5-氮雜吲哚的制備該化合物根據(jù)類似于J.R.Dormoy和A.Heymes在Tetrahedron，1993，49(14)，2885-2914中描述的方法制備。將攪拌過的3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物(10.0g，65.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺縮二乙醇(14.5g，99mmol)DMF的溶液置于預(yù)熱浴(90℃)中1.25小時(shí)，冷卻，過濾。用少量甲醇漂洗濾餅，風(fēng)干得到紫-棕色固體，12.1g。使一部分該固體(2.09g，10.0mmol)溶于乙醇(50mL)和乙酸(2mL)中，在Parr震動(dòng)器中，用置于54psi氫氣下的10％披鈀碳處理16小時(shí)，通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液，濃縮物經(jīng)層析(硅膠，20∶80乙醇∶EtOAc)，接著50∶50乙醇∶EtOAc作為洗脫劑)，得到標(biāo)題5-氮雜吲哚化合物，為粉紅色固體，0.601g(51％得率)，通過與文獻(xiàn)(Can.J.Chem.，1969，47，3257)比較NMP進(jìn)行鑒定。
步驟3.N，N-二甲基-(1H-吡咯并[3，2-c]-吡啶-3-基)甲胺的制備將5-氮雜吲哚(1.19g，10.0mmol)、二甲胺鹽酸鹽(0.98g，12.0mmol)和低聚甲醛(0.36g，12.0mmol-當(dāng)量)的1-丁醇溶液在回流溫度下加熱5小時(shí)，真空濃縮。濃縮液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用4∶1的二氯甲烷∶乙醇提取。合并的提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮并過濾。風(fēng)干濾餅，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，0.680g(39％得率)，經(jīng)NMR分析鑒定。
步驟4.(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-乙腈的制備采用與在上文實(shí)施例1，步驟5中所述基本相同的方法，使用N，N-二甲基-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)甲胺作為底物，用1∶2的乙醇∶乙酸乙酯作為層析的洗脫液，得到標(biāo)題乙腈，為黃色固體0.160g(26％得率)，經(jīng)NMR分析鑒定。
步驟5.5-氮雜色胺的制備在Parr震動(dòng)器中，將(1H-比咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-乙腈(0.260g，1.66mmol)和載于氧化鋁上的5％的銠(0.26g)在乙醇(10mL)和濃氫氧化銨(5mL)中的混合物置于55psi氫氣壓下。于室溫下24小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題胺，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
步驟6.3-[(2-叔丁氧基羰基)氨基乙基]吡咯并[3，2-c]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(Boc-5-氮雜色胺)的制備將5-氮雜色胺(107mg)的1∶1丙酮/水溶液用二碳酸二叔丁基酯(146mg，1.1eq.)和碳酸鉀(184mg，2eq.)處理，于室溫下攪拌16小時(shí)，真空濃縮除去丙酮，用EtOAc.提取。合并提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮得到保護(hù)的標(biāo)題胺，經(jīng)HPLC和質(zhì)譜分析鑒定。
步驟7.{2-{[1-(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙基}-氨基甲酸叔丁基酯的制備將Boc-5-氮雜色胺(26mg，1.1eq.)和(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰氯(23mg，1.0eq.)的THF溶液用叔丁醇鉀(0.12mL，1.0M的THF溶液，1.2eq)處理，于室溫下攪拌16小時(shí)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，經(jīng)NMR分析鑒定。
步驟8.2-{[1-(6-氯代-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}-乙胺的制備攪拌下，將{2-{[1-(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙基}-氨基甲酸叔丁基酯的THF溶液用HCl(4N在甲醇中)處理2小時(shí)，真空濃縮，得到的殘留物經(jīng)制備性反相HPLC1純化，M+H 382，1.93分鐘。
1Gilson制備型HPLC條件Gilson制備型HPLC體系；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5uM柱；2ml注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度時(shí)間095％A；2分鐘95％A；14分鐘10％A；15分鐘10％A，16分鐘95％A；流速22.5ml/分鐘；檢測(cè)254nmDAD。
實(shí)施例362-{1-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺的制備 步驟1.2，2-二甲基-N-吡啶-4-基-丙酰胺的制備將新戊酰氯(1.1eq.)的二氯甲烷溶液加入到4-氨基吡啶(1eq.)和三乙胺(1.2eq.)的二氯甲烷溶液中，于0℃攪拌2小時(shí)，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)硅膠快速層析，得到標(biāo)題丙酰胺化合物。
步驟2.3-2，2-二甲基-N-(3-碘代吡啶-4-基)丙酰胺的制備于-78℃，將2，2-二甲基-N-吡啶-4-基-丙酰胺(1eq.)在THF和TMEDA(2.6eq)的混合物中的懸浮液用正丁基鋰(2.6eq.)處理，溫?zé)嶂?10℃2小時(shí)，冷卻至-78℃，用碘(2.6eq.)的THF溶液處理，于-78℃攪拌2小時(shí)，溫?zé)嶂?℃，用飽和硫代硫酸鉀溶液猝滅。分離各相；有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮得到標(biāo)題碘代化合物。
步驟3.2，2-二甲基-N-{[(3-三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶-4-基}丙酰胺的制備在一密封管中，將3-2，2-二甲基-N-(3-碘代吡啶-4-基)丙酰胺(1.0eq.)三甲基甲硅烷基乙炔(1.8eq.)、PdCl2(PPh3)2(0.05eq.)、CuI(0.1eq.)和三乙胺(3.5eq.)的混合物加熱至100℃10小時(shí)。真空除去溶劑，使殘留物分配于EtOAc和水之間。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題乙炔基化合物，其無須進(jìn)一步純化而用于下面的步驟4中。
步驟4.{[(3-三甲基硅烷基)乙炔基]-吡啶-4-基}胺的制備將在上面步驟3中獲得的混合物用10％硫酸在回流溫度下處理15小時(shí)，然后用50％NaOH溶液堿化，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。得到的殘留物經(jīng)快速層析純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑)，得到標(biāo)題吡啶胺化合物。
步驟5.5-氮雜吲哚的制備將{[(3-三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶-4-基}胺的DMF溶液用碘化亞銅(2eq.)在回流溫度下處理2小時(shí)，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，通過硅藻土過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(硅膠，EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題5-氮雜吲哚化合物。
步驟6.氧代-(1H-吡咯并[3，2-c]-吡啶-3-基)乙酸甲酯的制備將氯化鋁(5eq.)在二氯甲烷中的懸浮液用5-氮雜吲哚(1eq.)處理，于室溫下攪拌1小時(shí)，滴加氯代氧代乙酸甲酯(5eq.)處理，攪拌8小時(shí)，小心地加入甲醇猝滅，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到標(biāo)題乙酸酯化合物。
步驟7.2-氧代-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-乙酰胺的制備將氧代-(1H-吡咯并[3，2-c]-吡啶-3-基)乙酸甲酯(1eq.)和碳酸鉀(2eq.)在甲醇中的混合物于室溫下攪拌8小時(shí)，過濾。風(fēng)干濾餅，得到5-氮雜吲哚3-乙醛酸鉀。將乙醛酸鹽、氨(在二氧六環(huán)中的溶液(5eq.))、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)(1eq.)和二異丙基乙胺(DIEA)在DMF中的混合物攪拌8小時(shí)，用乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液稀釋。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到的殘留物經(jīng)硅膠純化，用EtOAc/MeOH作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。
步驟82-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-乙胺的制備將2-氧代-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-乙酰胺(1eq.)的乙醚溶液用氫化鋰鋁(4eq.)處理，回流8小時(shí)，冷卻至0℃，通過加入Rochelle’s鹽水溶液猝滅。反應(yīng)混合物用二氯甲烷提取。合并提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題胺產(chǎn)物，其可以用于下面的步驟9中。
步驟9.[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(Boc-5-氮雜色胺)的制備將2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-乙胺(1eq.)的1∶1丙酮/水溶液用二碳酸二叔丁基酯(1.1eq.)和碳酸鉀(1.2eq.)處理，于室溫下攪拌16小時(shí)，濃縮除去丙酮，用乙酸乙酯提取。合并提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘留物從EtOAc/己烷中重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題保護(hù)的氮雜色胺。
步驟10.{2-{1-[(2，4-二氟代苯基)-磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙基}氨基甲酸酯的制備于室溫下，將Boc-5-氮雜色胺(1.1eq.)和2，4-二氟代苯基磺酰氯(1.0eq.)在THF中的混合物分次加入固體叔丁醇鉀(1.2eq)處理，于室溫下攪拌16小時(shí)，傾入飽和碳酸氫鈉中，用EtOAc.提取。合并提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到標(biāo)題碳酸酯產(chǎn)物。
步驟11.2-{1-[(2，4-二氟代苯基)-磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺的制備將{2-{1-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙基}氨基甲酸酯的二氯甲烷溶液用三氟代乙酸處理，攪拌2小時(shí)，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例37-552-[1-(取代的磺?；?-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]-乙胺衍生物的制備采用與實(shí)施例35和36基本相同的方法，并且使用實(shí)施例36步驟7中的合適的胺和實(shí)施例35步驟7或?qū)嵤├?6步驟10中的合適的磺酰氯，制備示于表II中的化合物，使用下列HPLC條件進(jìn)行制備型反相HPLC純化HP 1100 HPLC體系；Waters Xterra MS C18，2mm(i.d.)×50mm(長(zhǎng))，3.5·m柱，設(shè)置50℃；流速1.0mL/分鐘；溶劑A0.02％甲酸水溶液；溶劑B0.02％甲酸的ACN液；梯度時(shí)間010％B；2.5分鐘90％B；3分鐘90％B；樣品濃度～2.0mM；注射體積5uL；檢測(cè)220nm，254nm DAD。
表II 實(shí)施 HPLC例號(hào)R5R6R10M+H分鐘37 H H 1-甲基-1H-咪唑-4-基 - -38 H H 3，5-二甲基-異噁唑-4-基 - -39 H H 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 348 1.8140 H H 3-氯代苯基 336 2.241 H H 3-氟代苯基 320 2.0942 H H 3-甲氧基苯基 332 2.0943 H H 5-氯代噻分2-基 342 2.2444 H H 苯基 302 1.8445 H H 3-甲基苯基 316 2.16
表II(續(xù)) 實(shí)施HPLC例號(hào)R5R6R10M+H分鐘46 H H3-(三氟甲基)苯基 3702.3647 H H2，3-二氯代苯基 3702.0648 H CH35-氯代噻吩-2-基 - -49 H CH3萘-2-基 - -50 H CH3喹啉-8-基- -51 H CH35-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基 - -52 CH3CH3苯并[1，2，5]噻二唑-4-基 - -53 CH3CH37-氯代苯并[1，2，5]噁二唑-4-基 - -54 CH3CH36-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基- -55 CH3CH35-氯代-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基 - -實(shí)施例562-{1-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠-1H吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙胺的制備
步驟1.6-氮雜吲哚的制備于-78℃，用溴化乙烯基鎂(3eq)處理3-硝基吡啶的THF溶液，于-20℃攪拌8小時(shí)，用20％氯化銨鎂猝滅。分離各相，水相用EtOAc提取。將有機(jī)相與合并的提取物混合在一起，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)經(jīng)硅膠層析，得到標(biāo)題6-氮雜吲哚。
步驟2.2-氧代-2-(1H-吡咯并[2，3-c]-吡啶-3-基)乙酰胺的制備于室溫下用碘化甲基鎂(1.1eq.)處理6-氮雜吲哚(1.0eq.)的乙醚溶液，攪拌1小時(shí)，用氯化鋅(1.2eq)處理，再攪拌1小時(shí)，用草酰氯(10eq.)處理，攪拌10小時(shí)，真空濃縮除去溶劑和過量草酰氯。使得到的殘留物溶于CH3CN和吡啶(1.6eq.)中，用氨(2當(dāng)量的二氧六環(huán)溶液)處理，攪拌1小時(shí)，真空濃縮。殘留物經(jīng)層析純化[硅膠，二氯甲烷/甲醇(含5％氫氧化銨)作為洗脫液]，得到標(biāo)題乙酰胺化合物。
步驟3.6-氮雜色胺的制備用氫化鋰鋁(4eq.)處理2-氧代-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙酰胺(1eq.)的乙醚溶液，在回流溫度下加熱8小時(shí)，冷卻至0℃，通過加入Rochelle’s鹽水溶液猝滅。反應(yīng)混合物用二氯甲烷提取，合并的提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮得到標(biāo)題6-氮雜色胺產(chǎn)物，其可直接用于下面的步驟4。
步驟4.N-叔丁氧基羰基6-氮雜色胺(Boc-6-氮雜色胺)的制備用二碳酸二叔丁基酯(1.1eq.)和碳酸鉀(1.2eq.)處理6-氮雜色胺(1.0eq.)的1∶1丙酮/水溶液，于室溫下攪拌16小時(shí)，真空濃縮除去丙酮，用乙酸乙酯提取。合并提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。使?jié)饪s物從EtOAc/己烷中重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題保護(hù)的胺。
步驟5.[2-{1-(3-甲氧基苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}-乙基]碳酸叔丁基酯的制備于室溫下，將Boc-6-氮雜色胺(1.1eq.)和3-甲氧基苯磺酰氯(1.0eq.)在THF中的混合物用固體叔丁醇鉀(1.2eq)分次處理于室溫下攪拌16小時(shí)，傾入飽和碳酸氫鈉，用EtOAc.提取。合并的提取物經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。用硅膠層析純化該濃縮物，用EtOAc/己烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題磺化化合物。
步驟6.2-{1-(3-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙胺的制備用三氟乙酸處理[2-{1-(3-甲氧基苯-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}-乙基]碳酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液，攪拌2小時(shí)，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到標(biāo)題終產(chǎn)物。
實(shí)施例57-672-[1-取代的-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-乙胺衍生物的制備采用與實(shí)施例56基本相同的方法，并且使用步驟2中的合適的胺和步驟5中的合適的磺酰氯，制備示于表III中的化合物，并經(jīng)制備型反相HPLC純化。
表III 實(shí)施R5R6R10例號(hào)57 HH1-甲基-1H-咪唑-4-基58 HH3，5-二甲基-異噁唑-4-基59 HH2，4-二氟苯基60 HCH35-氯代噻吩-2-基61 HCH3萘-2-基62 HCH3喹啉-8-基63 HCH35-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基64 CH3CH3苯并[1，2，5]噻二唑-4-基65 CH3CH37-氯代苯并[1，2，5]噁二唑-4-基66 CH3CH36-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基67 CH3CH35-氯代-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基實(shí)施例682-[1-(3-甲氧基苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺的制備
步驟1.2-氯代-1-(1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-3-基)乙酮的制備使7-氮雜吲哚(10g)和氯代乙酰氯(7.4mL，1.1eq.)的混合物溶于二硫化碳中，用氯化鋁(85g，7.5eq.)處理，在回流溫度下加熱2小時(shí)，用氯代乙酰氯(7.4mL，1.1eq.)處理，繼續(xù)在回流溫度下加熱另外2小時(shí)，冷卻至室溫，傾瀉除去溶劑。將沉淀物冷卻至0℃，用冰水猝滅，用碳酸鈉處理至pH為9，用乙酸乙酯提取。合并提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮得到標(biāo)題乙酮，12.5g(75％得率)，經(jīng)HPLC和質(zhì)譜分析鑒定。
步驟2.3-(2-氯代乙基)-1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶的制備于室溫下，用三乙基硅烷(72mL，7eq.)處理2-氯代-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(12.5g)在TFA中的攪拌過的溶液，攪拌16小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸鈉使至pH8。分離各相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)快速層析純化(硅膠，10％EtOAc的乙醚液作為洗脫劑)得到標(biāo)題吡咯并[2，3-b]吡啶化合物，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析鑒定。
步驟3.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺的制備在Fischer-Porter密封壓力瓶中，將3-(2-氯代乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.0g)和碘化鈉(3.2g，0.95eq.)在溶液氨的甲醇(7N，20mL)溶液中的混合物加熱至60℃48小時(shí)。冷卻所述瓶，小心地打開瓶，真空除去溶劑。使得到的殘留物從THF中重結(jié)晶，得到標(biāo)題乙胺化合物，為褐色固體，4.8g，經(jīng)HPLC和質(zhì)譜分析鑒定。
步驟4.N-叔丁氧基羰基7-氮雜色胺的制備將7-氮雜色胺(3.6g)的1∶1丙酮/水溶液用二碳酸二叔丁基酯(5.4g，1.1eq.)和碳酸鉀(9.3g，2eq.)處理，于室溫下攪拌16小時(shí)，濃縮除去丙酮，用乙酸乙酯提取。合并提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)快速層析純化(硅膠，30％EtOAc的乙醚液作為洗脫劑)得到標(biāo)題保護(hù)的-7-氮雜色胺，2.0g，經(jīng)LPLC和質(zhì)譜分析鑒定。
步驟5.{2-{[1-(3-甲氧基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}氨基甲酸叔丁基酯的制備用叔丁醇鉀(1.0M THF溶液，1.2eq，0.24mL)處理N-叔丁氧基羰基-7-氮雜色胺(52.2mg，1.1eq.)和3-甲氧基苯磺酰氯(51mg，1.1eq.)的THF溶液，于室溫下攪拌16小時(shí)，真空濃縮。得到的殘留物用于下面的步驟6中。
步驟6.2-{1-(3-甲氧基苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙胺的制備用在甲醇中的4N HCl處理{2-{[1-(3-甲氧基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}氨基甲酸叔丁基酯的THF溶液，攪拌2小時(shí)，真空濃縮。得到的殘留物經(jīng)制備性反相HPLC1純化，M+H 332，2.17分鐘。
1HPLC條件與表I中所用的條件相同。
實(shí)施例69-1582-[1-取代的-磺酰基)-1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺衍生物的制備采用與實(shí)施例68中所述基本相同的方法，并且使用步驟3中合適的胺和步驟5中的合適的磺酰氯，制備示于表IV中的化合物，采用對(duì)表1所述的相同的HPLC條件進(jìn)行制備型反相HPLC純化。
表IV 實(shí)施 HPLC例號(hào)R5R6R10M+H分鐘- -69 H H 1-甲基-1H-咪唑-4-基- -70 H H 3，5-二甲基-異噁唑-4-基3211.6971 H H 2，4-二氟代苯基3381.6672 H CH35-氯代噻吩-2-基- -73 H CH3萘-2-基- -
表IV(續(xù)) 實(shí)施 HPLC例號(hào)R5R6R10M+H分鐘- -74 H CH3喹啉-8-基- -75 H CH35-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基 - -76 CH3CH376 CH3CH3苯并[1，2，5]噻二唑-4-基 - -77 CH3CH37-氯代苯并[1，2，5]噁二唑-4-基 - -78 CH3CH36-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基- -79 CH3CH35-氯代-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基 - -80 H H 苯基 3021.7481 H H 芐基 3161.9182 H H 2-萘基 3522.4183 H H 4-氨基苯基 3171.5884 H H 4-甲氧基苯基 3322.1585 H H 3，4-二甲氧基苯基3622.0586 H H 4-(三氟甲氧基)苯基 3862.5487 H H 2-氰基苯基 3272.0688 H H 4-氰基苯基 3272.0589 H H 2-(三氟甲氧基)苯基 3702.36
表IV(續(xù)) 實(shí)施 HPLC例號(hào)R5R6R10M+H分鐘- -90 H H 3-(三氟甲基)苯基370 2.4691 H H 4-叔丁基苯基358 2.7992 H H 3，5-雙-(三氟甲基)-苯基 438 2.7893 H H 4-異丙基苯基344 2.6394 CH3CH3苯基330 2.5695 CH3CH3芐基344 2.5396 CH3CH32-萘基 380 3.1997 CH3CH33-甲氧基苯基360 2.6798 CH3CH34-甲氧基苯基360 2.6399 CH3CH33，4-二甲氧基苯基 390 1.52100 CH3CH34-(三氟代甲氧基)苯基414 3.03101 CH3CH32-氰基苯基 355 2.45102 CH3CH34-氰基苯基 355 2.45103 CH3CH32-(三氟甲基)苯基398 2.82104 CH3CH33-(三氟甲基)苯基398 2.98105 CH3CH34-叔丁基苯基387 1.96106 CH3CH33，5-雙-(三氟甲基)-苯基 366 2.45107 H H 4-(三氟甲基)苯基370 1.83108 H H 2，5-二甲基苯基 330 1.84
表IV(續(xù)) 實(shí)施 HPLC例號(hào)R5R6R10M+H分鐘--109 H H3-氯代-4-氟代苯基354 1.87110 H H2-氯代-4-氟代苯基354 1.78111 H H3-氯代-4-甲基苯基350 1.93112 H H3-氟-6-甲基苯基 334 1.81113 H H3-氯代-6-甲氧基苯基 366 1.81114 H H4-氯代-2，5-二甲基-苯基 364 2.09115 H H2-氟代苯基 320 1.6116 H H3-氟代苯基 320 1.67117 H H4-氟代苯基 320 1.66118 H H3，4-二氟代苯基 338 1.75119 H H2，3，4-三氟代苯基 356 1.75120 H H2-氯代苯基 336 1.69121 H H3-氯代苯基 336 1.8122 H H4-氯代苯基 336 1.82123 H H2，3-二氯代苯基 371 1.88124 H H2，5-二氯代苯基 371 1.92125 H H3，4-二氯代苯基 371 2.02126 H H3，5-二氯代苯基 371 2.01127 H H2，4，5-三氯代苯基 405 2.14
表IV(續(xù)) 實(shí)施 HPLC例號(hào)R5R6R10M+H分鐘- -128 H H 2，4，6-三氯代苯基 4052.1129 H H 5-氯代-噻吩-2-基 3421.79130 H H 5-溴代-噻吩-2-基 3871.83131 H H 4，5-二氯代噻吩-2-基 3762.01132 H H 2，5-二氯代噻吩-3-基 3761.93133 H H 4，5-二溴代噻吩-2-基 4662.05134 H H 3-溴代-5-氯代噻吩-2-基 4201.96135 H H 4-溴代-5-氯代噻吩-2-基 4202.04136 H H 3-溴-2，5-二氯代噻吩-4-基4562.11137 H H 2-氯代咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基 3761.74138 H H 2-乙酰基氨基-4-甲基噻唑-5-基 3801.53139 H H 1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基 3201.29140 H H 5-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基 3541.61141 H H 苯并[1，2，5]噁二唑-4-基 3441.61
表IV(續(xù)) 實(shí)施HPLC例號(hào)R5R6R10M+H分鐘- -142 H H 苯并[1，2，5]噻二唑-4-基 3601.61143 CH3CH34-(三氟甲基)苯基3982.09144 CH3CH32-氯代-4-氟代苯基 3821.96145 CH3CH33-氯代-6-甲氧基苯基 3942.01146 CH3CH34-氯代-2，5-二甲基-苯基 3922.32147 CH3CH32-氟代苯基 3481.77148 CH3CH33-氟代苯基 3481.87149 CH3CH33，4-二氟代苯基 3661.95150 CH3CH32，3，4-三氟代苯基 3841.95151 CH3CH35-氯代噻吩-2-基 3702152 CH3CH32，5-二氯代噻吩-3-基4052.16153 CH3CH32-氯代-咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基 4041.96154 H H 6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 3822.32155 H H 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 3482.10156 H H 3-甲基苯基 3162.36157 H H 3-溴代苯基 3812.48158 H H 2，6-二氯代咪唑并-[2，1-b]-噻唑-5-基4172.61
實(shí)施例159試驗(yàn)化合物的5-HT6結(jié)合親和力的比較性評(píng)估用以下方法評(píng)估試驗(yàn)化合物對(duì)5-羥色胺5-HT6受體的親和力。以低速(1000xg)收集和離心表達(dá)人體克隆5-HT6受體的培養(yǎng)出的Hela細(xì)胞10分鐘以便移去培養(yǎng)媒介。將收集的細(xì)胞懸浮于一半體積的新制生理性磷酸鹽緩沖的鹽水溶液中并以同樣的速度再次離心。重復(fù)該操作。然后在10體積的50mM Tris.HCl(pH7.4)和0.5mM EDTA中均化所收集的細(xì)胞。以40000xg離心該均化物30分鐘并收集沉淀。將獲得的沉淀再懸浮于10體積的Tris.HCl緩沖液中并以同樣的速度離心。將最終的沉淀懸浮于少量的Tris.HCl緩沖液中并在10-25μl體積的等份試樣中測(cè)定組織蛋白量。按照Lowry等在J.Biol.Chem.，193265(1951)中所述的方法，在蛋白質(zhì)的測(cè)定中用Bovine Serum Albumin(牛血清白蛋白)作為標(biāo)準(zhǔn)。調(diào)節(jié)懸浮細(xì)胞膜的體積以便使組織蛋白濃度為1.0mg/ml懸浮液。將制備的膜懸浮液(濃縮10倍)等份為1.0ml體積并在結(jié)合實(shí)驗(yàn)使用前儲(chǔ)存于-70℃。
在96孔微量滴定板中、以200μl的總體積進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)。向每一孔中加入以下混合物80.0μl在50mM Tris.HCl緩沖液(pH7.4)中含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的培養(yǎng)緩沖媒介和20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，可從Amersham Life Science獲得)，3.0nM。根據(jù)增加[3H]LSD濃度的飽和結(jié)合測(cè)定，在人5-羥色胺5-HT6受體中[3H]LSD的解離常數(shù)KD為2.9nM。通過最后添加100.0μl的組織懸浮液開始反應(yīng)。在10.0μMmethiothepin的存在下測(cè)量非特異性結(jié)合。加入試驗(yàn)化合物20.0μl體積。
在室溫下，黑暗中進(jìn)行反應(yīng)120分鐘，此時(shí)在96孔單濾器上用Packard Filtermate_196 Harvester過濾結(jié)合的配體-受體絡(luò)合物。使在濾器盤上攔截的結(jié)合絡(luò)合物風(fēng)干并在添加40.0μlMicroscint_-20閃爍體到每個(gè)淺孔中后，在裝備了六個(gè)光電倍增管檢測(cè)器的PackardTopCount_中測(cè)量放射活性。將單濾器平板加熱-密封并在具有31.0％氘功效的Packard TopCount_中計(jì)數(shù)，根據(jù)總的結(jié)合的放射活性減去在10.0μM未標(biāo)記的methiothepin的存在下結(jié)合的量定義對(duì)5-HT6受體的特異性結(jié)合。在各種濃度試驗(yàn)化合物的存在下的結(jié)合表示為在缺乏試驗(yàn)化合物的情況下的特異性結(jié)合的百分率。根據(jù)log％結(jié)合對(duì)試驗(yàn)化合物的log濃度將結(jié)果繪圖。用計(jì)算機(jī)輔助程序Prism_對(duì)數(shù)據(jù)點(diǎn)的非線性回歸分析得到試驗(yàn)化合物的具有95％置信界限的IC50和Ki值。繪制數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性回歸線，從該圖可確定IC50值并且按以下公式確定Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L為使用的放射性配體的濃度，而KD為對(duì)該受體而言配體的分離常數(shù)，兩者皆用nM表示。
使用該分析確定以下Ki值并與通過已知的代表性的化合物獲得的那些值相比較，證實(shí)結(jié)合該5-HT6受體。數(shù)據(jù)顯示于下表V中。
表V試驗(yàn)化合物 5-HT6結(jié)合Ki(實(shí)施例號(hào))(nM)1 5.05 2.011 0.813 5.014 15.015 16.016 1.617 2.918 1.6
試驗(yàn)化合物 5-HT6結(jié)合Ki(實(shí)施例號(hào))(nM)19 4.520 3.321 0.622 2.423 2.124 5.325 3.526 7.335 15.739 47.040 110.341 170.342 198.043 47.544 164.345 151.746 173.047 32.768 33.371 113.380 43.082 12.083 2.484 74.685 106.087 79.089 38.390 21.0
試驗(yàn)化合物 5-HT6結(jié)合Ki(實(shí)施例號(hào))(nM)91 114.393 39.394 40.096 19.697 24.699 76.6103 38.0104 29.3105 60.3108 23.7109 61.3110 38.3111 3.6112 38.7113 185.7114 17.7115 39.3116 13.4118 89.3120 27.0121 6.0122 50.0123 2.5124 72.7125 20.3126 16.3127 106.3128 24.0
試驗(yàn)化合物 5-HT6結(jié)合Ki(實(shí)施例號(hào))(nM)12911.71308.513119.713252.013310.713429.013516.313640.013725.014142.314269.714456.314631.714747.314828.015113.015253.715357.31547.41575.615890.7比較實(shí)施例 5-HT6結(jié)合Ki(nM)氯氮平 6.0洛少平 41.4溴隱亭 23.0Methiothepin 8.3米安色林 44.2奧氮平 19.5
從以上列出的結(jié)果可以觀察到本發(fā)明化合物對(duì)5-HT6受體具有高程度的親和力。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中W為SO2、CO、CONR11或CSNR12；X為N或CR1；Y為N或CR2；Z為N或CR3；Q為N或CR4，前提是X、Y、Z和Q中不超過兩個(gè)可以為N；n為2或3的整數(shù)；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為H、鹵素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SOmR20、NR21R22、OR23、COR24或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或R5和R6可與連接它們的原子一起形成任選取代的5-至7-元環(huán)，該環(huán)任選含有一個(gè)額外的選自O(shè)、N或S的雜原子；R7和R8各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基；R9為H、鹵素或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R10為任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)或在橋頭含有N原子并任選含有1、2或3個(gè)額外選自N、O或S的雜原子的任選取代的8-至13-元雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系，前提是當(dāng)Q為N且X、Y和Z為CH時(shí)，則R10必須不為苯基；m為0或?yàn)?或2的整數(shù)；R11和R12各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R13、R14、R20和R24各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R15、R16和R23各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；和R17、R18、R19、R21和R22各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C4烷基基團(tuán)；或R11和R22可與它們連接的原子一起形成任選含有另一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5-至7-元環(huán)。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中W為SO2。
3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中n為2。
4.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R10為任選取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基或苯基取代的C1-C6烷基。
5.按照權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R9為H。
6.按照權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R7和R8為H。
7.按照權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6各自選自H和C1-C6烷基。
8.按照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中X為N；Y為CR2；Z為CR3；及Q為CR4。
9.按照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為N；X為CR1；Y為CR2；和Z為CR3。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)要求的化合物，其中當(dāng)R1、R2、R3或R4存在時(shí)，它們?yōu)闅洹?br> 11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)要求的化合物，其中任選的取代基選自以下的1-3個(gè)相同或不同的基團(tuán)鹵素、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、C2-C7烷?；被虲1-C6氨基烷基。
12.一種選自以下的按照權(quán)利要求1的化合物，其立體異構(gòu)體；和其藥學(xué)上可接受的鹽1.2-[1-(2-氯代苯磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；2.2-{1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；3.2-{1-[(5-氯代噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；4.2-{1-[(3-三氟甲基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；5.2-{1-[(2-氯-4-三氟甲基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；6.2-{1-[(3，4-二氟代苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；7.2-[1-(3-氯代苯磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；8.2-[1-(3-甲氧基苯磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；9.2-{1-[(咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；10.2-[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；11.2-[1-(3-氟代苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；12.2-[1-(4-氨基苯磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；13.2-[1-(3-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；14.2-[1-(2，3-二氯代苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；15.2-[1-(2-氟代苯磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；16.2-[1-(3-溴代苯磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]乙胺；17.2-{1-[(2，6-二氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙胺；18.2-{1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}乙胺；19.2-[1-(4-氯代苯磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]乙胺；20.2-{1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}乙胺；21.2-[1-(4-氯代苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]乙胺；22.2-[1-(2-萘基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺；23.2-[1-(4-氨基苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺；24.{2-[1-(2-萘基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}甲胺；25.{2-[1-(2-萘基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}二甲胺；26.2-{1-[(3-氯代-4-甲基苯)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；27.2-{1-[(4-氯代-2，5-二甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；28.2-[1-(3-氟代苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺；29.2-[1-(3-氯代苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺；30.2-[1-(2，3-二氯代苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺；31.2-[1-(3，4-二氯代苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺；32.2-[1-(3，5-二氯代苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺；33.2-{1-[(5-氯代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；34.2-{1-[(5-溴代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；35.2-{1-[(4，5-二氯代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；36.2-{1-[(4，5-二溴代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；37.2-{1-[(4-溴代-5-氯代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；38.{2-{1-[(5-氯代噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙基}二甲胺；39.2-{1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙胺；40.2-[1-(3-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺；41.2-[1-(3-溴代苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙胺。
13.一種在需要的患者中治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括提供給所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)要求的式I化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種按照權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病為運(yùn)動(dòng)障礙、焦慮癥或認(rèn)知障礙。
15.一種按照權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病為精神分裂癥或抑郁癥。
16.一種按照權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病為早老性癡呆或帕金森氏病。
17.一種按照權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為注意力缺乏障礙或強(qiáng)迫觀念和行為疾病。
18.一種藥用組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)要求的式I化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.一種制備按照權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，該方法包括以下方法之一a)使式B化合物 其中X、Y、Z、Q、n、R5、R6、R7、R8和R9如權(quán)利要求1中所定義，與一種適宜的含有基團(tuán)R10-W-的磺?；?、?；?、氨基甲?；蛄虼被柞；噭┓磻?yīng)，其中R10如權(quán)利要求1所定義而W為SO2、CO、CONR11或CSNR12；按需要在反應(yīng)位置和/或在反應(yīng)取代基團(tuán)上保護(hù)所述反應(yīng)物，再移去任何保護(hù)基團(tuán)，得到相應(yīng)的式(I)化合物；或b)從其中R5為保護(hù)基團(tuán)的式I化合物中移去保護(hù)基團(tuán)，得到其中NR5R6為-NHR6的相應(yīng)的式(I)化合物；c)使式_化合物 其中X、Y、Z、Q、n、R7、R8和R9如權(quán)利要求1中所定義和L為一個(gè)離去基團(tuán)如鹵素，與式HNR5R6的胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物；或d)將含有反應(yīng)取代基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物；或e)將式(I)的堿性化合物轉(zhuǎn)化為一種酸加成鹽或反之亦然；或f)從異構(gòu)體的混合物中分離式(I)化合物的一種異構(gòu)體；或g)將式(D)的疊氮化物 其中X、Y、Z、Q、n、R7、R8和R9如權(quán)利要求1中所定義，轉(zhuǎn)化為其中R5和R6皆為H的相應(yīng)的式(I)化合物。
20.一種制備式Ib化合物的方法 其中X為N或CR1；Y為N或CR2；Z為N或CR3；Q為N或CR4，前提是X、Y、Z和Q中不超過兩個(gè)可以為N；n為2或3的整數(shù)；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為H、鹵素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SOmR20、NR21R22、OR23、COR24或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立為每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或R5和R6可與它們連接的原子一起形成任選取代的5-至7-元環(huán)，該環(huán)任選含有額外的選自O(shè)、N或S的雜原子；R7和R8各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基；R9為H、鹵素或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R10為任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)或在橋頭含有N原子并任選含有1、2或3個(gè)額外選自O(shè)、N或S的雜原子的任選取代的8-至13-元雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系，前提是當(dāng)Q為N且X、Y和Z為CH時(shí)，則R10必須不為苯基；m為0或?yàn)?或2的整數(shù)；R11和R12各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R13、R14、R20和R24各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R15、R16和R23各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；和R17、R18、R19、R21和R22各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C4烷基基團(tuán)；或R21和R22可與它們連接的原子一起形成任選含有另一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5-至7-元環(huán)；該方法包括在堿的存在下，任選在溶劑中，使式II化合物， 其中X、Y、Z、Q、n、R5、R6、R7、R8和R9如上對(duì)式Ib所定義，與磺酰氯R10SO2Cl反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其治療與5－HT6受體有關(guān)的或受其影響的疾病的用途。
文檔編號(hào)A61P25/16GK1620455SQ02828173
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2002年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月20日
發(fā)明者R·C·貝爾諾塔斯, D·C·科爾, W·J·倫諾克斯 申請(qǐng)人:惠氏公司