專利名稱：丙基苯基酮透皮組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能滲透皮膚的丙基苯基酮組合物(下文可叫作透皮組合物)，該組合物能夠抑制當(dāng)施用抗癌的化學(xué)治療劑時作為有害的付作用出現(xiàn)的嘔吐。
當(dāng)施用抗癌的化學(xué)治療藥時作為有害的付作用出現(xiàn)的嘔吐是對癌獲得有效治療中的一種障礙。為了抑制由于施用抗癌的化學(xué)治療藥時引起的嘔吐，已經(jīng)采取了許多對付措施，例如使用滅吐靈進行大劑量治療，聯(lián)合使用化學(xué)治療藥和類固醇激素以及口服或注射丙基苯基酮或5-羥色胺拮抗劑。但是，用大劑量滅吐靈治療以及和其它藥物一起使用類固醇激素并不很有用，因為這會引起一些弊端，不僅止吐作用小，而且還會引起有害的付作用。另一方面，最近提出的5-羥色胺拮抗劑雖然較少引起不利的付作用，但它們的止吐作用仍不能令人滿意。
因為抗癌藥引起的嘔吐不僅僅在給藥期間發(fā)生，在藥物暫停期間也會發(fā)生。因此止吐作用必須是長時間的。但是常規(guī)的止吐藥當(dāng)每天給藥一次時不能成功地維持它們的作用，因此患者被迫每天給藥3次或更多次，或者需用裝備較好的設(shè)置接受有限次數(shù)的靜脈點滴。
當(dāng)患者由于使用抗癌藥嘔吐時，由于嘔吐很難口服止吐藥，因之止吐藥不能發(fā)揮其作用。另一方面，因為抗癌的化學(xué)治療藥通常是注射給藥的，再注射止吐劑會給患者帶來更多的痛苦，而且因為不能在家里治療，即使這樣的注射也會受到限制。
丙基苯基酮已經(jīng)被用作精神治療藥。它們也已經(jīng)為了預(yù)防使用抗癌藥時出現(xiàn)的嘔吐以口服和注射劑的形式被采用過，并且表現(xiàn)出很好的效果。但是它們伴隨有引起錐體束外付作用的缺點，丙基苯基酮有一個狹窄的濃度范圍，在此范圍內(nèi)出現(xiàn)付作用及基本的抑制嘔吐的活性。因之，它很難在血液中維持一種在很長時期中僅僅有抑制嘔吐作用的藥物濃度。因此需要一種含丙基苯基酮，不引起有害的付作用并且能對嘔吐抑制顯出長期效果的藥劑。在這方面，已經(jīng)提出了薄膜形式的膏藥及類似產(chǎn)品(J.P.A(KoKai)No.232817/1991)。該類形的膠帶制品及膏劑可能減少有害的付作用，但仍然有能誘發(fā)嚴(yán)重的皮疹這樣的缺點。
自然，仍然期望一種藥劑，它能在一較長時間內(nèi)最大限度地發(fā)揮丙基苯基酮的潛在抑制嘔吐的作用，無不利的付作用，并且能方便地給藥而不引起病人的任何痛苦。
在上述情況下，本發(fā)明人為解決上述問題在尋找新的透皮組合物方面進行了潛心研究，并且發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將由部分地或全部含有具有可聚合雙鍵的脂肪族羧酸或這種羧酸的鹽的單體得到的水溶性聚合物，交聯(lián)劑，交聯(lián)促進劑，水，丙基苯基酮藥劑，溶解丙基苯基酮的溶劑及任意的增塑劑結(jié)合在一起，并將該混合物的pH范圍調(diào)到5.5-8.0時，就能獲得一種優(yōu)異的透皮組合物，它無付作用，顯示了長期的嘔吐抑制效果并且不引起斑皮等，這樣就完成了本發(fā)明。
一方面，本發(fā)明提供了一種丙基苯酮透皮組合物，它包括下述組份(a)-(f)作為主要成份(a)水溶性聚合物，它由部分地或全部含有具有可聚合雙鍵的脂肪族羧酸或這種羧酸的鹽的單體構(gòu)成，(b)交聯(lián)劑，(c)交聯(lián)促進劑，(d)水，(e)丙基苯基酮藥劑，及(f)溶解丙基苯基酮藥劑的溶劑，并且所述組合物的pH值被調(diào)5.5-8.0范圍內(nèi)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種丙基苯基酮透皮組合物，它包括下述組份(a)-(g)作為主要成份(a)水溶性聚合物，它由部分地或全部含有具有可聚合雙鍵的脂肪族羧酸或這種羧酸的鹽的單體得到，(b)交聯(lián)劑，(c)交聯(lián)促進劑
(d)水，(e)丙基苯基酮藥劑，(f)溶劑，它溶解丙基苯基酮藥劑(e)，以及(g)增塑劑，并且將該組合物的pH范圍調(diào)至5.5-8.0。
本發(fā)明的上述目的及其它目的，特點及優(yōu)點通過下面的敘述將變得更為清楚。
在本發(fā)明的透皮組合物中的水溶性聚合物(a)，由于能吸收大量水并且能增進皮膚的水合作用，因而能促進活性組份-丙基苯基酮藥劑(e)的吸收。水溶性聚合的由部分地或全部含有具有可聚合雙鍵的脂肪族羧酸如丙烯酸，甲基丙烯酸，馬來酸酐等或這種脂肪族羧酸的鹽的單體得到。這種水溶性聚合物的具體例子是聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酸的水溶性鹽，聚甲基丙烯酸的水溶性鹽等以及羧基乙烯基聚合物。這種水溶性聚合物可以單獨使用，也可兩種或兩種以上的結(jié)合使用。水溶性鹽的實例包括水溶性有機鹽，它們選自以堿金屬鹽，銨鹽和單-，雙-及三-乙醇胺鹽為代表的有機鹽。水溶性聚合物(a)最優(yōu)選的實例是聚丙烯酸鈉和聚丙烯酸鉀。
優(yōu)選加入到本發(fā)明的透皮組合物中的水溶性聚合物的量為依重量計2-15%，更優(yōu)選2.5-10%(依重量計)。
眾所周知，當(dāng)水溶性聚合物加到膏藥的基礎(chǔ)組合物中時，使用中由于出汗，載藥層一般不能保持形狀，這是很不合適的(JPA(KoKa)3-232817，P136)。在本發(fā)明中，由于通過往基礎(chǔ)組合物中加交聯(lián)劑(b)和交聯(lián)促進劑(c)可以獲得彈性并穩(wěn)定的膠而解決了這個問題。
交聯(lián)劑(b)的具體例子包括無機或有機鹽類，如氫氧化鋁，氯化鋁，硫酸鋁，醋酸鋁及硬脂酸鋁;復(fù)鹽如鋁明礬;鋁酸鹽如鋁酸鈉;以及水溶性鋁化合物如無機鋁絡(luò)合鹽及有機鋁螯合化合物。
在這些鋁化合物中，水溶性的但又不是充分溶解的，換句話說能有節(jié)制地溶在水中的那些鋁化合物能慢慢溶在中性至弱酸性水溶液中，因之當(dāng)它們被加到膠狀的液體中時，反應(yīng)不能立即發(fā)生，交聯(lián)緩慢地進行。這個特點是有利的，因為這樣可以得到均勻的基質(zhì)。另一方面，含二價金屬離子的交聯(lián)劑易形成簇，這是因為反應(yīng)立即發(fā)生，這就很難制備均勻的膠狀組合物，因此是不利的。因之，在本發(fā)明的實踐中，從反應(yīng)進行緩慢及可得到均勻的基礎(chǔ)組合物的觀點，氫氧化鋁是最優(yōu)選的。
優(yōu)選加入到本發(fā)明透皮組合物中的交聯(lián)劑(b)的量為0.01-3.0%(依重量計)，更優(yōu)選的0.05-0.5%(依重量計)。
本發(fā)明的交聯(lián)促進劑(c)的例子包括羥基酸如甘醇酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，葡糖酸及水楊酸，其中酒石酸是優(yōu)選的。
交聯(lián)促進劑(c)對于加速上述組份(a)和(b)之間的交聯(lián)反應(yīng)及得到穩(wěn)定的膠是必要的。加入到本發(fā)明透皮組合物中的組份(c)的量優(yōu)選0.2-2%(依重量計)，優(yōu)其是0.5-1.5%(依重量計)。
加入到本發(fā)明透皮組合物中的水(d)的量優(yōu)選40-90%(重量)，更優(yōu)選40-70%(重量)。
用在本發(fā)明中的丙基苯基酮(e)的實例包括下述藥劑(1)-(11)(1)氟哌啶醇(化學(xué)名稱4-[4-(4-氯苯基)4-羥基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮)(2)硫咪哌酮(化學(xué)名稱4-[4-(2，3-二氫-2-硫代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮)，(3)苯哌啶酮(化學(xué)名稱1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮)(4)酰胺哌啶酮(化學(xué)名稱1′-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-[1，4′-雙哌啶]-4′-甲酰胺)，(5)氟茴哌啶酮(化學(xué)名稱1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌啶基]-1-丁酮)，(6)甲基哌啶酮(化學(xué)名稱1-(4-氟苯基)-4-[4-羥基-4-(4-甲基苯基)-1-哌啶基]-1-丁酮)，(7)三氟哌啶醇(化學(xué)名稱1-(4-氟苯基)-4-[4-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-1-丁酮)，(8)螺環(huán)哌啶酮(化學(xué)名稱8-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮螺[4，5]癸-4-酮，(9)達哌啶醇(化學(xué)名稱1-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁基]-1，2，3，6-四氫-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H苯并咪唑基-2-酮)，(10)溴哌啶醇(化學(xué)名稱4-[4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮及(11)氟哌啶醇，(化學(xué)名稱1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-哌啶基)-1-哌嗪基]-1-丁酮)。
其中，從錐體束外付作用和止吐作用大小之間矛盾的觀點看，優(yōu)選硫咪哌酮。
加到本發(fā)明透皮組合物中的丙基苯基酮藥劑(e)的量優(yōu)選0.1-10%(重量)，特別是0.3-2%(重量)。
溶劑(f)的作用是促進丙基苯基酮藥劑(e)的吸收及幫助該藥劑溶解。通過使用溶劑(e)，可以增加組份(e)的分布系數(shù)(皮/基)和擴散系數(shù)。
溶劑(f)的具體例子包括薄荷油;甘醇如丙二醇，1，3-丁二醇，1，4-丁二醇，1，2-丁二醇，二甘醇及聚乙二醇(Macrogol);甘油，尿囊素，二甲亞砜，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，肉豆寇酸異丙酯，己二酸二異丙酯，癸二酸二乙酯，月桂酸乙酯，羊毛脂，礦物油;吡咯烷酮衍生物如2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，1-乙基-2-吡咯烷酮，1-十二烷基-2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮-5-羧酸及吡咯烷酮羧酸烷基酯;乳酸乙酯，乳酸肉豆寇酯，亞油酸，亞麻酸。在這些溶劑中，特別優(yōu)選1-甲基-2-吡咯烷酮，丙二醇，薄荷油。
加入到本發(fā)明透皮組合物中的溶劑(f)的量優(yōu)選1-30%(重量)，特別是2-20%(重量)。
本發(fā)明透皮組合物的pH必須調(diào)整到5.5-8.0范圍內(nèi)，優(yōu)選的pH范圍是6.0-6.5。在本發(fā)明中，術(shù)語“pH”是指用下述方法測定的pH將1g的基礎(chǔ)組合物均勻分散在10ml蒸餾水中，將pH計的玻璃電極浸于其中測定pH值。
已經(jīng)知道，pH越大，皮膚從膏藥上吸收藥的效果越好。假如pH超過弱酸性范圍，則交聯(lián)劑只能慢慢起作用使水溶性聚合物(a)被交聯(lián)，因之透皮組合物不能形成柔性并穩(wěn)定的膠，在這種情況下，假如加入作為交聯(lián)促進劑的羥基酸控制pH值，就可獲得由于出汗引起較少溶解并形成柔性穩(wěn)定膠的優(yōu)良的制劑。因之，從兩種作用，即藥物吸收及交聯(lián)作用之間平衡的觀點看，本透皮組合物的pH優(yōu)選控制在上述的范圍內(nèi)。
調(diào)節(jié)pH能通過使用作為組份(c)使用的羥基酸，或使用作為組份(i)使用的羧基乙烯基聚合物來完成，這將在其后敘述。另外，膠的形成可在低pH條件下完成，然后在膠形成后加入堿性劑，以便將pH控制在上述范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的透皮組合物中，還可以將增塑劑(g)加到組份(a)-(f)中，增塑劑的作用是即使當(dāng)水被蒸發(fā)到某種程度時，也能保持透皮組合物基質(zhì)的“柔韌性”。換言之，若不含增塑劑，當(dāng)水被蒸發(fā)后，組份(a)的膠就會變成像樹脂一樣的固體材料。這就使膏藥無“柔韌性”并且喪失了膏藥對皮膚的粘著力，但通過加入增塑劑(g)可以防止上述情況。但增塑劑(g)也是皮膚的潤濕劑并能增進皮膚的水合作用，這是能增加藥物透過皮膚被吸收的因素之一。
作為增塑劑(g)的例子可以提出甘油，但作為溶劑(g)所例舉的甘醇也可用作增塑劑。其中優(yōu)選甘油。增塑劑(g)的比例是本發(fā)明透皮組合物總重量的5-40%，特別是10-30%。
本發(fā)明透皮組合物的優(yōu)選實例是權(quán)利要求2的組合物，其中組份(f)是吡咯烷酮衍生物和/或甘醇，組份(g)是甘油和/或甘醇，組份(a)是聚丙烯酸的水溶性鹽，組份(b)是鋁化合物，及組份(c)是有機羥基酸，更具體地說，按照權(quán)利要求2的組合物是其中組份(f)是N-甲基-2-吡咯烷酮和/或丙二醇和/或丁二醇，組份(g)是甘油或丙二醇，組份(a)是聚丙烯酸鈉和/或羧基乙烯基聚合物和/或聚丙烯酸，組份(b)是氫氧化鋁，組份(c)是酒石酸及組份(e)是硫咪哌酮。
為了增加對皮膚的接著力(粘著力)，本發(fā)明的透皮組合物還可含有作為組份(h)的增粘劑，增粘劑優(yōu)選不溶于水的聚合物，特別是部分地或全部由(甲基)丙烯酸烷基酯單體制得的聚合物。這種聚合物的具體例子包括丙烯酸正丁酯-甲基丙烯酸共聚物(PrimalN580NF，JapanAcrylicChemicalCo.Ltd制造)，丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基已基酯共聚物(NiKasolTS-6520，NipponCarbideIndustriesCo.Ltd制造)，聚丙烯酸(JURYMERAC-10LPH，NihonJunyakuCo.，Ltd制造)，甲基丙烯酸共聚物L(fēng)(PlastoidL50，RohmPharmaGmbH制造)，及氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(PlastoidE35L，PlastoidE35M，PlastoidE35H，RohmPharmaGmbH制造)。
加入到本發(fā)明透皮組合物中的增粘劑(h)的量優(yōu)選0.5-20%(重量)，特別是0.5-5%(重量)。
為了增加膠的粘性及保持形狀的能力以便維持膏藥的效力，本發(fā)明的透皮組合物還可含有作為組份(i)的填充劑，填充劑(i)的例子包括無機粉末如沉淀的硅酸酐;纖維素衍生物如纖維素甘醇酸鈉(羧甲基纖維素鈉)，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素;合成聚合物如聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮;明膠，樹膠及淀粉。另外，在水溶性聚合物(a)中提到的羧基乙烯基聚合物也可用作填充劑。在上述材料中，沉淀的硅酸酐可作為填充劑并可作為容量增加劑。而且，因為羧基乙烯基聚合物膠在水溶液狀況下是酸性的，當(dāng)把它加到基礎(chǔ)組合物中時，它能增加透皮組合物對皮膚的接著作用(粘合性)，并且由于該液體性質(zhì)，還可作為基礎(chǔ)組合物的緩沖劑(pH緩沖劑)。
加入到本發(fā)明透皮組合物中的填充劑(i)的數(shù)量優(yōu)選0.2-5%(重量)，特別是0.5-2%(重量)。
本發(fā)明的透皮組合物也可含表面活性劑作為組份(j)，表面活性劑通常用作局部藥劑或化妝品的成份。特別優(yōu)選的表面活性劑的例子包括聚氧乙烯氫化蓖麻油及脫水山梨醇脂肪酯。
加入到本發(fā)明透皮組合物中的表面活性劑(j)的量優(yōu)選0.1-2.0%(重量)，特別是0.2-0.7%(重量)。
本發(fā)明的透皮組合物可以通過將主要成份(a)-(f)及任選成份(g)以及(h)-(j)以任意加入順序混合來制備。但是考慮到能均勻捏合而不產(chǎn)生不溶的塊狀物，并且節(jié)省獲得均勻基質(zhì)的時間，下述方法是優(yōu)選的。
即是說將填充劑(i)和由部分地或全部含可聚合雙鍵的脂肪族羧酸或其鹽的單體制得的聚合物(a)分散到一部分增塑劑(g)中，并將所得分散體加到純水(d)中進行捏合。通過此法可得到橡膠一樣的液體，稱為液體A。另外，將丙基苯基酮藥劑(e)加到剩余的增塑劑(g)，溶劑(f)及有助于分散的表面活性劑(i)的混合物中，該分散體稱為液體B。將液體B逐漸加到上述制備的液體A中，或者相反將液體A逐漸加到液體B中，并將所得混合物捏合，再將交聯(lián)劑(b)和交聯(lián)促進劑(c)加到混合物捏合，再將交聯(lián)劑(b)和交聯(lián)促進劑(c)加到捏合物中并均勻混合，往其中加增粘劑(H)并將pH調(diào)至5.5-8.0。
如此得到的本發(fā)明透皮組合物優(yōu)選分散到襯墊物上，并作為膏藥使用。優(yōu)選的襯墊物是無紡纖維，此處也可使用法蘭絨布及塑料膜，若需要的話，可用塑料膜包起來以便防止干燥并維持穩(wěn)定性及膏藥的統(tǒng)一的質(zhì)量。
本發(fā)明透皮組合物的其它可能的形式的例子包括泥敷劑，硬膏，軟膏，藥帶和藥膜。
因為本發(fā)明透皮組合物能增進活性成份丙基苯基酮藥劑的吸收，因而本組合物顯示了優(yōu)良的止吐效果，并且止吐作用即刻產(chǎn)生。即能迅速獲得效果。而且當(dāng)該組合物分散在膏藥的襯墊行上以膏藥形式被使用時，還具有下述優(yōu)點，和丙基苯基酮的口服或注射給藥相比，個體之間的差異減少了;易于控制血液中的藥物濃度，這是因為這種膏藥很容易從皮膚上拿下來;有效血液濃度能持續(xù)任意時間;有效地控制了有害的付作用。況且患者不會遭受注射藥時所遇到的痛苦。另外，由于使用本發(fā)明透皮組合物，提高了皮膚的水合作用，這是因為在基質(zhì)中能保留大量的水，這改進了藥物的吸收速度，而且減少了引起皮疹的機會。
本發(fā)明用實施例更詳細地進一步描述，但不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例1膏藥(份數(shù))(配方)(1)沉淀硅酸酐2(2)聚丙烯酸鈉5(3)羧基乙烯基聚合物1(4)纖維素甘醇酸鈉1
(5)甘油30(6)純水55.95(7)硫咪哌酮0.5(8)薄荷油1(9)聚氧乙烯氫化蓖麻油0.3(10)脫水山梨醇脂肪酸酯0.3(11)氫氧化鋁0.07(12)酒石酸0.9(方法)A.將組份(1)-(4)分散到15份組份(5)中，將所得分散體加到組份(6)中并捏合。
B.將組份(7)分散到其余的組份(5)和組份(8)-(10)的混合物中。
C.將B步得到的分散體加到A步得到的捏合物中，再往所得混合物中加以組份(11)和(12)并均勻混合，得pH為6.26的透皮組合物。將所得組合物分散到無紡纖維上，并將其剪成合適的大小，由此得到本發(fā)明的膏藥。
實施例2膏藥(配方)(份數(shù))(1)聚丙烯酸鈉6
(2)羧基乙烯基聚合物1(3)聚丙烯酸1(4)濃甘油30(5)丙二醇10(6)1-甲基-2-吡咯烷酮2(7)純水48.5(8)氫氧化鋁0.2(9)酒石酸0.8(10)硫咪哌酮0.5(方法)A.將組份(9)加到組份(7)中并溶解，將組份(2)和(3)加到所得溶液之中并在其中分散。
B.將組份(4)和(5)混合，往所得混合物中加組份(1)和(8)并分散，將分散體加到A中并捏合。
C.將組份(10)加到組份(6)中并溶解，將所得溶液加到B中并均勻捏合，得pH為6.2的透皮組合物。將所得透皮組合物分散到無紡纖維上并將其剪成合適的大小，由此得到本發(fā)明的膏藥。
對比例1膏藥(配方)(份數(shù))(1)沉淀硅酸酐2
(2)聚丙烯酸鈉5(3)羧基乙烯基聚合物1(4)纖維素甘醇酸鈉3(5)甘油30(6)純水55.9(7)硫咪哌酮0.5(8)薄荷油1(9)聚氧乙烯氫化蓖麻油0.3(10)脫水山梨醇脂肪酸酯0.3(11)氫氧化鋁0.05(12)酒石酸0.9(13)磷酸適量(方法)A.將組份(1)-(4)分散到15份組份(5)中，將所得分散體加到組份(6)中并捏合。
B.將組份(7)分散到其余的組份(5)和組份(8)-(10)的混合物中。
C.將B步得到的分散體加到A步得到的捏合物中，再往所得混合物中加以組份(11)到13并均勻混合，得pH為5.33的透皮組合物。將所得組合物分散到無紡纖維上，并將其剪成合適的大小，由此得到本發(fā)明的膏藥。
對比例2膏藥(配方)(份數(shù))(1)沉淀硅酸酐2(2)聚丙烯酸鈉5(3)羧基乙烯基聚合物1(4)纖維素甘醇酸鈉3(5)甘油30(6)純水52.95(7)硫咪哌酮0.5(8)薄荷油1(9)聚氧乙烯氫化蓖麻油0.3(10)脫水山梨醇脂肪酸酯0.3(11)氫氧化鋁0.05(12)酒石酸0.9(13)乳酸適量(方法)A.將組份(1)-(4)分散到15份組份(5)中，將所得分散體加到組份(6)中并捏合。
B.將組份(7)分散到其余的組份(5)和組份(8)-(10)的混合物中。
C.將B步得到的分散體加到A步得到的捏合物中，再往所得混合物中加以組份(11)到13并均勻混合，得pH為4.63的透皮組合物。將所得組合物分散到無紡纖維上，并將其剪成合適的大小，由此得到本發(fā)明的膏藥。
對比例3硬膏(1)(1)乙醇38(2)聚乙烯縮醛乙酸二乙酯(AEA，SanKyo產(chǎn)品)1(3)聚乙烯基吡咯烷酮K-90(Japanesepharmacopoeia)1(4)硫咪哌酮0.17(5)水楊酸鈉0.056(方法)A.將組份(2)和(3)加到組份(1)中并溶解，將組份(4)和(5)加到所得溶液中并攪拌溶解。
B.將8份A步所得液體澆到特氟隆涂層的陪替氏培養(yǎng)皿中，蒸發(fā)乙醇;得膜狀硬膏。
對比例4;
硬膏(2)(1)PrimalN-580NF25
(2)丙二醇6(3)聚乙烯吡咯烷酮1(4)1-甲基-2-吡咯烷酮6(5)硫咪哌酮0.74(方法)A.將組份(2)和(3)加到組份(1)中并溶解。
B.將組份(5)加到組份(4)中并溶解，將所得溶液加到A中并混合。
C.將B分散到硅酮處理的防粘紙上。
D.于50℃將(干燥3小時以上，將聚烯烴膜貼到基質(zhì)表面上，然后剪成合適的大小，得到硬膏。
試驗例1本發(fā)明組合物(實施例1)抗阿樸嗎啡作用和對比例1-3的作用進行比較。
在試驗前一天，于麻醉下將小鼠腹部的毛用電推子和電刮刀刮去，給阿樸嗎啡前8小時，將每一試樣貼到每只小鼠的腹部。將實施例1和對比例1和2的試樣(2×3.5cm)貼到前一天被刮凈的腹部皮上，并且鋁箔(3×4cm)復(fù)蓋。所復(fù)蓋面全部用膠帶(NichibanCo.Ltd)包住，將對比例3的硬膏以如下方法進行試驗，即將它貼到膠帶上，再貼到小鼠腹部的皮上。施藥部位也要用膠帶全部包上。
貼上試樣7.5小時以后，將每只小鼠轉(zhuǎn)移到帶金屬蓋的單獨的塑料籠子里。30分鐘后，將阿樸嗎啡(1.25mg/kg)注射到每只小鼠的尾靜脈中，20分鐘后，觀察小鼠在以鼻吸氣，舔和咬方面的行為，這是由于阿樸嗎啡引起的刻板癥行為，觀察持續(xù)1分鐘，當(dāng)試樣抑制了所有的刻板癥行為時，可確定有抗阿樸嗎啡行為。
在總共10個病例中，實施例1試樣抑制由于阿樸嗎啡引起的刻板癥行為情況是，以鼻吸氣10例，舔8例，咬6例。對阿樸嗎啡作用的總抑制率為50%。
在對比例的試樣中，因組合物的pH低，抑制率下降，這說明降低了止吐作用。在用對比例3的硬膏對9支小鼠的試驗中，2只小鼠以鼻吸氣被抑制，5只小鼠的舔行為被抑制，5只小鼠的咬被抑制，對阿樸嗎啡作用的總抑制率為11%(1/9)。該結(jié)果清楚地說明，本發(fā)明的試樣在抗阿樸嗎啡作用方面優(yōu)于膜類型的硬膏。

試驗例2實施例2得到的試樣和對比例4得到的試樣在小鼠的透皮吸收率方面進行比較。
在試驗前一天，在麻醉下將小鼠腹部的毛用電推的和電刮刀刮凈。本發(fā)明的實施例2得到的試樣和對比例4得到的硬膏(2)每個被剪成2×3.5cm的片。將它們貼到腹部的裸皮上并立即用鋁箔(3×4cm)復(fù)蓋。小鼠的軀干用膠帶(NichibanCo.Ltd)纏住，以便復(fù)蓋部位完全被包住，試樣使用時間為8小時，貼試樣4小時和8小時之后，分別從頸靜脈和腹靜脈收集血液，將血液離心分離(3000rpm，10分鐘)，得0.5ml血漿。用有機溶劑提取血漿中的硫咪哌酮，血漿中硫咪哌酮的量維持不變，通過液體色譜法測定，用螺環(huán)哌啶酮為內(nèi)標(biāo)。
貼實施例2試樣4小時和8小時后，血漿中未改變的硫咪哌酮的濃度分別為22.9和14.3ng/ml。相反，貼對比例4的硬膏4小時和8小時后，其濃度分別為4.7和3.8ng/ml。實施例2的試樣顯示了比使用對比例4的硬膏時其血液濃度高5倍，這說明了本發(fā)明化合物有優(yōu)良的透皮效果。

權(quán)利要求
1.丙基苯基酮透皮組合物，它包括下述組份(a)-(f)作為主要成份，并且所述組合物的pH被調(diào)節(jié)到5.5-8.0范圍內(nèi)，(a)由部分地或全部含具有可聚合雙鍵的脂肪族羧酸或其鹽的單體構(gòu)成的水溶性聚合物，(b)交聯(lián)劑，(c)交聯(lián)促進劑，(d)水，(e)丙基苯基酮藥劑(f)溶解丙基苯基酮藥劑(e)的溶劑。
2.丙基苯基酮透皮組合物，它包括下述組份(a)到(g)作為主要成份，并且所述組合物的pH被調(diào)到5.5-8.8范圍內(nèi)，(a)由部分地或全部含具有可聚合雙鍵的脂肪族羧酸或其鹽的單體構(gòu)成的水溶性聚合物，(b)交聯(lián)劑，(c)交聯(lián)促進劑，(d)水，(e)丙基苯基酮藥劑(f)溶解丙基苯基酮藥劑(e)的溶劑，(g)增塑劑。
3.按照權(quán)利要求1的組合物，它還含有(h)增粘劑。
4.按照權(quán)利要求2的組合物，它還含有(h)增粘劑。
5.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述交聯(lián)劑(b)是鋁化合物。
6.按照權(quán)利要求2的組合物，其中所述交聯(lián)劑(b)是鋁化合物。
7.按照權(quán)利要求3的組合物，其中所述交聯(lián)劑(b)是鋁化合物。
8.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述交聯(lián)促進劑(c)是羥基酸。
9.按照權(quán)利要求2的組合物，其中所述交聯(lián)促進劑(c)是羥基酸。
10.按照權(quán)利要求3的組合物，其中所述交聯(lián)促進劑(c)是羥基酸。
11.按照權(quán)利要求4的組合物，其中所述交聯(lián)促進劑(c)是羥基酸。
12.按照權(quán)利要求2的組合物，其中所述增塑劑(g)是甘油，丙二醇或丁二醇。
13.按照權(quán)利要求2的組合物，其中組份(f)是吡咯烷酮衍生物和/或甘醇，組份(g)是甘油和/或甘醇，組份(a)是聚丙烯酸的水溶性鹽，組份(b)是鋁化合物，組份(c)是有機羥基酸。
14.按照權(quán)利要求2的組合物，其中組份(f)是N-甲基-2-吡咯烷酮和/或丙二醇和/或丁二醇，組份(g)是甘油和/或丙二醇，組份(a)聚丙烯酸鈉和/或羧基乙烯基聚合物和/或聚丙烯酸，組份(b)是氫氧化鋁，組份(c)是酒石酸及組份(e)是硫咪哌酮。
15.一種膏藥，它包括如權(quán)利要求1中定義的丙基苯基酮透皮組合物和襯墊物。
16.一種膏藥，它包括如權(quán)利要求2中定義的丙基苯基酮透皮組合物和襯墊物。
17.一種膏藥，它包括如權(quán)利要求3中定義的丙基苯基酮透皮組合物和襯墊物。
18.一種膏藥，它包括如權(quán)利要求4中定義的丙基苯基酮透皮組合物和襯墊物。
19.一種膏藥，它包括如權(quán)利要求5中定義的丙基苯基酮透皮組合物和襯墊物。
20.一種膏藥，它包括如權(quán)利要求6中定義的丙基苯基酮透皮組合物和襯墊物。
21.一種膏藥，它包括如權(quán)利要求8中定義的丙基苯基酮透皮組合物和襯墊物。
22.一種膏藥，它包括如權(quán)利要求9中定義的丙基苯基酮透皮組合物和襯墊物。
23.一種膏藥，它包括如權(quán)利要求12中定義的丙基苯基酮透皮組合物和襯墊物。
全文摘要
一種丙基苯基酮透皮組合物，它包括以下組份(a)-(f)
文檔編號A61K31/495GK1097303SQ9410498
公開日1995年1月18日 申請日期1994年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月28日
發(fā)明者高安敏幸, 齊藤英男, 真船英一 申請人:埼玉第一制藥株式會社, 第一制藥株式會社