專利名稱：骨代謝改善劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種骨代謝改善劑，它包括鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯作為活性成分，它具有優(yōu)異的骨代謝改善效果和可吸收性，安全，并且在價格上有利，本發(fā)明還涉及一種改善骨代謝的食品或飲料。
背景技術(shù)：
最近，由于例如醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，人類的平均壽命逐漸上升。因此，在因壽命上升而高速老齡化的社會里，在衰老時怎樣渡過并使生活豐富對老齡人來說是相當(dāng)重要的。為了提高其生活質(zhì)量，老齡人的精神和身體的健康是必要的，為此，關(guān)鍵或重要的是開發(fā)防止或阻止老化的任何方式?；谇懊娴挠^點(diǎn)已描述了各種老化現(xiàn)象，并且最近將骨質(zhì)疏松癥作為典型老年病受到特別關(guān)注。具體地說，骨質(zhì)疏松癥是一種全身性疾病，其中骨頭易碎，并且受同樣傷害的患者易患骨折。這將是一種引起大量社會問題的疾病。例如，這可以相應(yīng)地造成股骨頸骨折以及脊柱壓縮性骨折，這將伴隨著嚴(yán)重的疼痛，并且由于這種骨折，可能導(dǎo)致病人臥床不起。
在正常情況下，骨頭總是重復(fù)再造，因此保持骨代謝平衡。更具體地說，骨在120-150天的一個周期內(nèi)新舊替換，其數(shù)量沒有任何變化，同時在組織破壞和吸收的系統(tǒng)(骨吸收系統(tǒng))之間保持平衡，這樣通過破骨細(xì)胞鈣化從骨到血液補(bǔ)充生命活動所需的鈣組分，并在該系統(tǒng)(骨形成系統(tǒng))中成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞將骨膠原和/或鈣作為骨基質(zhì)沉積到骨上。然而在骨質(zhì)疏松時，在這種骨代謝中存在異常，或者骨吸收能力超過骨形成功能，并且這可能導(dǎo)致骨數(shù)量減少并且骨變得易碎。具體地說，在絕經(jīng)期之后的婦女中，分泌并形成雌性激素(具有骨吸收抑制作用和骨形成促進(jìn)作用)的功能迅速減弱，因此她們對骨代謝的異常相當(dāng)敏感，她們在骨吸收能力和骨形成功能之間失去平衡。為此，她們易于患骨質(zhì)疏松癥。事實(shí)上，每3個45歲或以上的婦女中就有1個已患骨質(zhì)疏松癥，或者骨數(shù)量減少相當(dāng)大。因此，可能需要具有改善或消除骨代謝中這種異常的效果的物質(zhì)作為與骨有關(guān)的疾病如骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防劑或治療劑。
以前已推薦，從改善骨代謝并預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的角度以膳食形式攝取足量的鈣、維生素D和維生素K。然而目前人們?yōu)榱擞行У財z取這些營養(yǎng)素，必需注意其飲食習(xí)慣，并且僅害怕患這種病的人改善了他們的飲食習(xí)慣。而且，這些營養(yǎng)素也已經(jīng)以保健食品的形式如片劑和補(bǔ)充物商業(yè)供應(yīng)或銷售。但是還沒有解決許多問題，例如這些營養(yǎng)素的可吸收性、穩(wěn)定性和價格。根據(jù)目前的狀況，一直希望開發(fā)一種物質(zhì)，它具有骨代謝改善效果和預(yù)防骨質(zhì)疏松的效果，能夠有效地吸收，穩(wěn)定，并且能夠以低的價格提供。
迄今為止，例如已經(jīng)開發(fā)了雌激素、降鈣素、異丙氧黃酮、活性維生素D3、二磷酸鹽和維生素K2作為治療骨質(zhì)疏松癥的治療劑。然而，這些傳統(tǒng)的治療劑分別具有許多缺陷或引起各種有害的副作用。例如，給予雌激素導(dǎo)致月經(jīng)樣出血(假性月經(jīng))，引起一些令人不快的感覺，例如乳房脹痛，并且可能增加例如乳腺癌(乳癌)的疾病的發(fā)病率。降鈣素是一種肽，它僅能通過注射給藥。給予異丙氧黃酮會引起胃腸消化紊亂?；钚跃S生素D3可以誘導(dǎo)高鈣血癥并且可能引起尿石癥和消化器官紊亂。給予二磷酸鹽同樣可以抑制患者的骨形成功能。維生素K2也顯示凝血效果，因此其給藥受到特定患者的限制。此外，所有這些治療劑不足以建立作為治療劑的功效與便利或其價格之間的平衡。為此，最近已集中開發(fā)新的治療劑，以及從這些角度開發(fā)食品和飲料。
發(fā)明概述因此本發(fā)明的目的是提供一種骨代謝改善劑，它具有優(yōu)異的骨代謝改善效果、可吸收性和安全性，并且在價格方面有益，本發(fā)明的另一目的是提供一種骨代謝改善劑以及一種改善骨代謝的食品和飲料，它們可以通過口或非腸道給予。
為了完成前述目的，本發(fā)明的發(fā)明人已進(jìn)行了各種研究，已發(fā)現(xiàn)鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯顯示與維生素K2作為防骨質(zhì)疏松劑獲得的相同或優(yōu)于它的骨代謝改善效果，這些酯具有高的可吸收性和安全性，并且它們不貴，因此完成了本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種骨代謝改善劑，包括下面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯作為活性成分，優(yōu)選一種骨代謝改善劑，其效果以骨吸收抑制作用和/或骨形成促進(jìn)作用為基礎(chǔ)。
其中，R代表任意的烴官能團(tuán)，波浪線是指單鍵或雙鍵，n代表1-14的整數(shù)，條件是當(dāng)n是2或更大時，波浪線可以相同或不同。
在這一點(diǎn)上，作為鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的脂肪酸，在它們具有2-30個碳原子的范圍內(nèi)，該脂肪酸沒有特別的限制。該脂肪酸優(yōu)選是具有8-22個碳原子的，更優(yōu)選具有14-22個碳原子的。這些脂肪酸的實(shí)例包括直鏈飽和脂肪酸、直鏈不飽和脂肪酸、支鏈脂肪酸、羥基脂肪酸、環(huán)氧基脂肪酸、酮脂肪酸和環(huán)狀脂肪酸。其中，從自然界中量大的角度和骨代謝改善效果來講，優(yōu)選直鏈脂肪酸，具體地說，本文優(yōu)選使用的包括直鏈不飽和脂肪酸，例如n-6型不飽和脂肪酸、n-3型不飽和脂肪酸和共軛脂肪酸。這些n-6型不飽和脂肪酸的具體實(shí)例優(yōu)選亞油酸、α-亞麻酸、雙高-γ-亞麻酸和花生四烯酸；n-3型不飽和脂肪酸的具體實(shí)例優(yōu)選α-亞油精、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸；共軛脂肪酸的具體實(shí)例優(yōu)選共軛亞油酸和α-桐酸。
而且，從骨代謝改善效果的角度，骨代謝改善劑優(yōu)選包括n＝2-4的前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯，更優(yōu)選骨代謝改善劑包括n＝4的前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯，特別優(yōu)選骨代謝改善劑包括選自由以下物質(zhì)組成的組的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯香葉草基-香葉草基脂肪酸酯、植基脂肪酸酯和二氫植基脂肪酸酯。在這一點(diǎn)上，脂肪酸與上面討論的相同。
本發(fā)明也涉及一種骨吸收抑制劑，包括前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯。
本發(fā)明還涉及一種骨形成促進(jìn)劑，包括前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯。
本發(fā)明同樣涉及一種前述骨代謝改善劑的使用方法，更具體地說，本發(fā)明涉及一種使用它作為治療劑的治療方法以及它通過口或皮下路徑給藥的日常使用方法。因此，本發(fā)明也涉及一種骨代謝改善劑，包括前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯，并在外部施加到皮膚。
本發(fā)明的骨代謝改善劑有效地預(yù)防和/或治療與骨代謝的任何異常有關(guān)的疾病，但是本發(fā)明的該藥劑優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松癥的目的。因此，本發(fā)明同樣涉及一種預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑，它包括前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯作為活性成分。
本發(fā)明也涉及一種改善骨代謝的食品或飲料，包括前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯作為活性成分。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明涉及一種骨代謝改善劑，包括前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯作為活性成分，優(yōu)選一種骨代謝改善劑，其效果以該化合物的骨吸收抑制作用和/或骨形成促進(jìn)作用為基礎(chǔ) 其中-OOCR代表可衍生的酯基，例如能夠由鏈狀類異戊二烯醇和許多脂肪酸之一獲得的酯基，R代表任意的烴官能團(tuán)，波浪線是指單鍵或雙鍵，n代表1-14的整數(shù)，條件是當(dāng)n是2或更大時，波浪線可以相同或不同。
在通式(I)中，在R是得自具有2-30個碳原子的脂肪酸的烴官能團(tuán)的范圍內(nèi)，R沒有特別的限制。具體地說，該基團(tuán)優(yōu)選是得自具有8-22個碳原子的脂肪酸的烴官能團(tuán)，更優(yōu)選是得自具有14-22個碳原子的脂肪酸的烴官能團(tuán)。在這一點(diǎn)上，脂肪酸可以選自直鏈飽和脂肪酸，例如乙酸、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、十一酸、十二酸、十三酸、十四酸、十五酸、十六酸、十七酸、十八酸、十九酸、二十酸、二十二酸、二十四酸、二十六酸、二十九酸和三十酸；直鏈不飽和脂肪酸，例如，單不飽和脂肪酸如癸烯酸、十二烯酸、粗租酸、十六烯酸、油酸、反油酸、異油酸、順-異油酸、芫荽油酸、鱈油酸、二十碳烯酸、芥酸、鯨蠟油酸、神經(jīng)酸、西門木烯酸和三十碳-21-烯酸；n-3型不飽和脂肪酸如α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸；n-6型不飽和脂肪酸如亞油酸、反亞油酸、γ-亞麻酸、雙高-γ-亞麻酸和花生四烯酸；共軛脂肪酸如共軛亞油酸和α-桐酸；在其5-位帶有雙鍵的脂肪酸如pinolenic acid、二十四碳五烯酸(sciadonic acid)、圓柏酸和columbinic acid；除上面列出的之外的多價不飽和脂肪酸，例如hiragonic acid、摸繞酸、魚泡酸和尼生酸；支鏈脂肪酸如異丁酸、異戊酸、iso acid和anti-iso acid；羥基脂肪酸如α-羥酸、β-羥酸、霉菌酸和多羥酸；環(huán)氧脂肪酸、酮脂肪酸；和環(huán)狀脂肪酸。其中，從自然界中量大以及骨代謝改善效果的角度，優(yōu)選直鏈脂肪酸，具體地說，本文優(yōu)選使用的包括直鏈不飽和脂肪酸，例如n-6型不飽和脂肪酸、n-3型不飽和脂肪酸和共軛脂肪酸。這些n-6型不飽和脂肪酸的具體實(shí)例優(yōu)選包括亞油酸、γ-亞麻酸、雙高-γ-亞麻酸和花生四烯酸；n-3型不飽和脂肪酸的具體實(shí)例優(yōu)選包括α-亞油精、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸；共軛脂肪酸的具體實(shí)例優(yōu)選包括共軛亞油酸和α-桐酸。
而且，從骨代謝改善效果的角度，骨代謝改善劑優(yōu)選包括n＝2-4的前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯，更優(yōu)選骨代謝改善劑包括n＝4的前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯，特別優(yōu)選骨代謝改善劑包括選自由以下物質(zhì)組成的組的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯香葉草基-香葉草基脂肪酸酯、植基脂肪酸酯和二氫植基脂肪酸酯。在這一點(diǎn)上，脂肪酸與上面討論的相同。
本發(fā)明也涉及一種骨吸收抑制劑，包括前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯。
本發(fā)明還涉及一種骨形成促進(jìn)劑，包括前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯。
前面的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯并不特別地限制其來源，例如可以是天然存在的以及人工合成的。在這一點(diǎn)上，這些酯在作為天然源的植物內(nèi)量相當(dāng)大，因此它們優(yōu)選得自植物。在它們是經(jīng)人工制備的情況下，可以按照化學(xué)合成、酶反應(yīng)或使用微生物的發(fā)酵制備它們，由于使用酶反應(yīng)的方法簡單且方便，因此特別優(yōu)選它。
本發(fā)明的骨代謝改善劑有效地預(yù)防和/或治療與骨代謝的任何異常有關(guān)的疾病，但是本發(fā)明的該藥劑尤其優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松癥的目的。因此，本發(fā)明同樣涉及一種預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑，它包括前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯作為活性成分。
本發(fā)明同樣涉及一種前述骨代謝改善劑的使用方法，更具體地說，本發(fā)明涉及一種使用它作為治療劑的治療方法以及它通過口或皮下路徑給藥的日常使用方法。
本發(fā)明也涉及一種食品或飲料，包括前面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯作為活性成分。
本發(fā)明涉及一種骨代謝改善劑，包括通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯(本文后面稱之為“類異戊二烯酯”)。在這一點(diǎn)上，本文所用的術(shù)語“骨代謝改善劑”是指一種用于改善骨代謝的藥劑，具體地說，該術(shù)語既包括用作最終藥的骨代謝改善劑，也包括用作其它產(chǎn)品如藥品、食品和飲料、飼料和化妝品的組分的骨代謝改善劑。將它們彼此清楚且明確地區(qū)分是困難的，但是前者主要包括在完全控制的條件下配制的那些，并且其組成和成分一定，而后者包括組成和成分未完全闡明或確定的組分，例如粗產(chǎn)物。
本發(fā)明的食品和飲料可以包括各種食品和飲料，例如甜食、加工食品(食品制品)、調(diào)和油脂、向食物中加入油脂制得的食品(含有油脂的食品制品)、乳制品、和各種飲料。本發(fā)明的食品和飲料在其形狀和性能方面沒有限制，例如可以任何狀態(tài)，固體、半固體、凝膠狀、液體或粉末狀態(tài)。
本發(fā)明涉及一種骨代謝改善劑、一種骨吸收抑制劑、一種骨形成促進(jìn)劑、一種預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑和一種改善骨代謝的食品或飲料，它們包括通式(I)所代表的類異戊二烯酯。在這一點(diǎn)上，術(shù)語“鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯”從其結(jié)構(gòu)的角度是指一種具有鏈狀類異戊二烯醇與脂肪酸經(jīng)脫水縮合形成的結(jié)構(gòu)的酯。一般說來鏈狀類異戊二烯醇具有通過多個異戊二烯單元相連獲得的鏈狀結(jié)構(gòu)，每個異戊二烯單元具有5個碳原子并帶有一個羥基。而且，本文所用的酯衍生物是指能夠由鏈狀類異戊二烯醇的羥基與脂肪酸的羧基形成的。
本發(fā)明涉及一種骨代謝改善劑。在這一點(diǎn)上，術(shù)語“骨代謝改善效果”是指改善癥狀的效果，其中涉及破骨細(xì)胞的骨吸收系統(tǒng)與涉及成骨細(xì)胞的骨形成系統(tǒng)之間的平衡被破壞，因此保持骨代謝的平衡。
加入到本發(fā)明骨代謝改善劑中的類異戊二烯酯具有骨吸收抑制效果。本文所用的術(shù)語“骨吸收”是指觀察到血液中鈣濃度降低時，通過破骨細(xì)胞將鈣從骨補(bǔ)充到血液的骨溶解狀作用。因此，本發(fā)明的骨代謝改善劑通過直接抑制破骨細(xì)胞的形成控制骨吸收，或者通過間接抑制成骨細(xì)胞的活性，可以顯示其骨吸收抑制效果。在常規(guī)骨再造中，骨吸收的量略等于骨形成的量。然而，在消耗骨的狀態(tài)下，例如在骨質(zhì)疏松癥時，前面系統(tǒng)之間的平衡被破壞，更具體地說，相應(yīng)于骨吸收增加，骨形成卻都沒有增加，或者相應(yīng)于骨形成的降低，骨吸收一點(diǎn)都沒有被抑制。在這種情況下，本發(fā)明的骨代謝改善劑將通過其骨吸收抑制效果抑制任何過量的骨吸收，因此消除骨吸收和骨形成之間的所需代謝平衡紊亂的癥狀。
本發(fā)明的骨代謝改善劑中包括的類異戊二烯酯的上述骨吸收抑制效果具體是由于鏈狀類異戊二烯中存在的側(cè)鏈。這也得到例如維生素K2和鏈狀類異戊二烯醇，特別是香葉草基香葉草醇等顯示優(yōu)異的骨吸收效果的事實(shí)的支持(參見，例如，日本未審專利公開本(本文下面稱之為“日本特開”)平7-215849和平11-130670；日本油脂化學(xué)協(xié)會公報，1996，第45卷第5期第435-443頁)。
事實(shí)上，加入到本發(fā)明的骨代謝改善劑中的類異戊二烯酯的骨吸收抑制效果可以通過在共存的細(xì)胞培養(yǎng)(共培養(yǎng))體系中的破骨細(xì)胞-形成-抑制作用得到證實(shí)。本文所用的細(xì)胞共培養(yǎng)體系是指這樣一種體系，其中成骨細(xì)胞和造血干細(xì)胞在有促進(jìn)破骨細(xì)胞形成的因子的情況下經(jīng)過共培養(yǎng)，因此能夠容易地分析破骨細(xì)胞的分化過程(Endocrinology，1988，1232600-2602)。在該體系中，形成破骨細(xì)胞，因此可以通過測定細(xì)胞層中的抗酒石酸的酸性磷酸酶(TRACP)活性作為指示破骨細(xì)胞的參數(shù)來評價破骨細(xì)胞的形成程度。
當(dāng)將類異戊二烯酯加入到前面的共存細(xì)胞培養(yǎng)體系中時，一般說來，與對照(沒有任何加入的類異戊二烯酯的體系)相比，該TRACP活性降低。換句話說，加入到本發(fā)明的骨代謝改善劑中的類異戊二烯酯通過直接抑制破骨細(xì)胞的形成來控制骨吸收，或者通過間接抑制破骨細(xì)胞的活性，而顯示其骨吸收抑制效果是顯而易見的。在常規(guī)骨再造中，骨吸收的量略等于骨形成的量。而且，類異戊二烯酯的骨吸收抑制效果等于或超過用維生素K(具體地說是維生素K2(MK-4))(通常已知具有骨代謝改善效果)觀察到的效果。
加入到本發(fā)明的骨代謝改善劑中的類異戊二烯酯具有骨形成促進(jìn)作用。本文所用的術(shù)語“骨形成”是指成骨細(xì)胞的作用或者骨基質(zhì)的形成及其鈣化。因此，本發(fā)明的骨代謝改善劑通過促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖并激活成骨細(xì)胞同樣可以顯示骨形成促進(jìn)效果。在常規(guī)骨再造中，骨吸收的量略等于形成的骨的量。然而，在消耗骨的狀態(tài)下，例如在骨質(zhì)疏松癥時，前述系統(tǒng)之間的平衡被破壞，更具體地說，相應(yīng)于骨吸收增加，骨形成一點(diǎn)都沒有促進(jìn)，或者相應(yīng)于骨形成的降低，骨吸收一點(diǎn)都沒有被抑制。在這種情況下，本發(fā)明的骨代謝改善劑將通過其骨形成促進(jìn)作用改善或強(qiáng)化骨形成能力，因此消除骨吸收和骨形成之間的所需代謝平衡紊亂的癥狀。
加入到本發(fā)明骨代謝改善劑中的類異戊二烯酯的前述骨形成促進(jìn)作用具體地說可歸因于其脂肪酸側(cè)鏈。這也得到例如二十碳五烯酸(日本油脂化學(xué)協(xié)會公報，2000，第49卷第11和12期第1391-1399頁)和共軛亞油酸(脂質(zhì)，1998，第33卷第4期第417-425頁)具有優(yōu)異的骨形成促進(jìn)作用的事實(shí)的支持。
事實(shí)上，加入到本發(fā)明的骨代謝改善劑中的類異戊二烯酯的骨形成促進(jìn)效果可以通過在細(xì)胞培養(yǎng)體系中觀察到的成骨細(xì)胞生長促進(jìn)效果得到證實(shí)(Calcif.Tissue Int.，1996，59466-473)。在該體系中，成骨細(xì)胞被增殖，并且成骨細(xì)胞的活性得到增加。因此，物質(zhì)對成骨細(xì)胞形成的任何影響都可以通過例如測定細(xì)胞增殖率和堿性磷酸酶(ALP)活性作為活性參數(shù)來評價。
當(dāng)將加入到本發(fā)明骨代謝改善劑中的類異戊二烯酯加入到前面的細(xì)胞培養(yǎng)體系中時，與對照(沒有任何加入的類異戊二烯酯)相比，該細(xì)胞增殖速度增加。換句話說，在本發(fā)明中所用的類異戊二烯酯顯示促進(jìn)骨形成中涉及的成骨細(xì)胞增殖的效果。與此相反，維生素K2(MK-4)(通常已知具有骨代謝改善效果)，在相同細(xì)胞培養(yǎng)體系中降低了細(xì)胞增殖速度，并且當(dāng)其加入濃度高時，它可能對細(xì)胞施加有害的影響，因此導(dǎo)致細(xì)胞滅亡。由前述，可以使用本發(fā)明所用的類異戊二烯酯促進(jìn)成骨細(xì)胞，并且可以猜想它們是相當(dāng)安全的。
當(dāng)將加入到本發(fā)明骨代謝改善劑中的類異戊二烯酯加入到前述細(xì)胞培養(yǎng)體系中時，與對照(沒有任何加入的類異戊二烯酯的體系)相比，一般來說ALP活性提高。換句話說，將意識到加入到本發(fā)明的骨代謝改善劑中的類異戊二烯酯也顯示提高成骨細(xì)胞活性的細(xì)胞。
正如上面已經(jīng)討論的，本發(fā)明的骨代謝改善劑尤其具有得自鏈狀類異戊二烯側(cè)鏈的骨吸收抑制作用或者得自脂肪酸側(cè)鏈的骨形成促進(jìn)作用，或者這二者都具有，并且這些作用對改善骨代謝的平衡相當(dāng)有利。具體地說，由于這兩種作用可以協(xié)同地用于改善骨代謝的平衡，因此應(yīng)相當(dāng)優(yōu)選該藥劑具有這兩種作用。而且，骨吸收抑制作用和骨形成促進(jìn)作用分別源自上述酯的鏈狀類異戊二烯側(cè)鏈和脂肪酸側(cè)鏈，因此這些鏈狀類異戊二烯側(cè)鏈和脂肪酸側(cè)鏈的種類可以合適地選擇或設(shè)計，由此設(shè)計每一具體的類異戊二烯酯的所需骨吸收抑制作用和骨形成促進(jìn)作用。
在這一點(diǎn)上，在其碳原子為2-30個的范圍內(nèi)，構(gòu)成通式(I)所代表的類異戊二烯酯的脂肪酸部分或官能團(tuán)沒有特別的限制。具體地說，這些優(yōu)選的官能團(tuán)優(yōu)選是得自具有8-22個碳原子的脂肪酸的，更優(yōu)選這些官能團(tuán)是得自具有14-22個碳原子的脂肪酸的。這些脂肪酸的具體實(shí)例是直鏈飽和脂肪酸，例如乙酸、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、十一酸、十二酸、十三酸、十四酸、十五酸、十六酸、十七酸、十八酸、十九酸、二十酸、二十二酸、二十四酸、二十六酸、二十九酸和三十酸；直鏈不飽和脂肪酸，例如，單不飽和脂肪酸如癸烯酸、十二烯酸、粗租酸、十六烯酸、油酸、反油酸、異油酸、順-異油酸、芫荽油酸、鱈油酸、二十碳烯酸、芥酸、鯨蠟油酸、神經(jīng)酸、西門木烯酸和三十碳-21-烯酸；n-3型不飽和脂肪酸如α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸；n-6型不飽和脂肪酸如亞油酸、反亞油酸、γ-亞麻酸、雙高-γ-亞麻酸和花生四烯酸；共軛脂肪酸如共軛亞油酸和α-桐酸；在其5-位帶有雙鍵的脂肪酸如pinolenic acid、二十四碳五烯酸、圓柏酸和columbinic acid；除上面列出的之外的多價不飽和脂肪酸，例如hiragonic acid、摸繞酸、魚泡酸和尼生酸；支鏈脂肪酸如異丁酸、異戊酸、iso acid和anti-isoacid；羥基脂肪酸如α-羥酸、β-羥酸、霉菌酸和多羥酸；環(huán)氧脂肪酸、酮脂肪酸；和環(huán)狀脂肪酸。
作為前面的脂肪酸，本文優(yōu)選使用的是直鏈脂肪酸，具體地說是由于它們在自然界中的量大。而且存在這樣一種趨勢，雙鍵的存在可以加速骨形成，因此優(yōu)選直鏈不飽和脂肪酸，特別是單不飽和脂肪酸，例如十六碳烯酸、油酸、異油酸和芥酸；n-6型不飽和脂肪酸如亞油酸、γ-亞麻酸、雙高-γ-亞麻酸和花生四烯酸；n-3型不飽和脂肪酸如α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸；和共軛脂肪酸如共軛亞油酸和α-桐酸。
從骨代謝改善效果，特別是骨形成促進(jìn)效果的角度，本文優(yōu)選使用的前述脂肪酸包括，例如n-6型不飽和脂肪酸，例如亞油酸、γ-亞麻酸、雙高-γ-亞麻酸和花生四烯酸；n-3型不飽和脂肪酸，例如α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸；和共軛脂肪酸，例如共軛亞油酸和α-桐酸。
可用于制備本發(fā)明所用的類異戊二烯酯的鏈狀類異戊二烯醇對其來源沒有限制，例如可以是天然存在的和人工合成的。在這一點(diǎn)上，這些醇在作為天然源的植物中的含量相當(dāng)大，因此它們優(yōu)選得自植物。其具體實(shí)例是香葉醇、法尼醇、香葉草基香葉醇、植醇和二氫植醇。其中優(yōu)選香葉草基香葉醇、植醇和二氫植醇。
構(gòu)成本發(fā)明所用的類異戊二烯酯的鏈狀類異戊二烯醇具有通過還原通式(I)所代表的類異戊二烯酯獲得的結(jié)構(gòu)。在通式(I)中，當(dāng)n是2或更大時，波浪線可以相同或不同。換句話說，用于制備本發(fā)明所用的類異戊二烯酯的醇可以具有一個或者至少兩個單鍵以及一個或至少兩個雙鍵。這些醇的實(shí)例是植醇和二氫植醇。可用于本發(fā)明的醇的具體實(shí)例是香葉醇、法尼醇、香葉草基香葉醇、植醇和二氫植醇。其中本文優(yōu)選使用的包括香葉草基香葉醇、植醇和二氫植醇。
可用于制備本發(fā)明所用的類異戊二烯酯的鏈狀類異戊二烯醇對其來源沒有限制，例如可以是天然存在的和人工合成的。在這一點(diǎn)上，這些醇在作為天然源的植物中的含量相當(dāng)大，因此它們優(yōu)選得自植物。更具體地說，優(yōu)選用作油脂原料的植物，更優(yōu)選得自植物的油脂。這些植物的油脂沒有任何特定的限制，但是本文優(yōu)選使用的具體實(shí)例是粗大豆油、粗菜籽油、粗棉籽油、粗向日葵油、粗紅花油、粗芝麻油、橄欖油、粗亞麻子油、粗米糠油、棕櫚油、可可脂和爪哇木棉油，特別優(yōu)選的植物油脂是粗芝麻油和粗亞麻子油。
包括在本發(fā)明骨代謝改善劑中的鏈狀類異戊二烯酯是一種高度安全的化合物。鏈狀類異戊二烯是一種在活體中生物合成例如膽固醇、類固醇或生育酚合成期間形成的前體，而脂肪酸是活體必不可少的物質(zhì)。這些事實(shí)也證實(shí)了它們具有相當(dāng)高的安全性。
當(dāng)將鏈狀類異戊二烯酯給予動物時通過測定觀察到的LD50值也可以證實(shí)它的這種高的安全性。事實(shí)上，發(fā)現(xiàn)其LD50值不小于2000mg/kg體重。
如上所述，加入到本發(fā)明的骨代謝改善劑的類異戊二烯酯具有與一系列維生素K(其骨代謝改善效果已確切地知道)觀察到的相同或超過其的骨代謝改善效果。換句話說，這些酯具有與對維生素K觀察到的相同或超過其的破骨細(xì)胞生長抑制作用和骨形成促進(jìn)作用。此外，與維生素K不同的是，使用本發(fā)明所用的類異戊二烯酯促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，并且沒有顯示任何細(xì)胞毒性。而且。就這些物質(zhì)的生產(chǎn)成本或供應(yīng)而言，維生素K相當(dāng)昂貴，而本發(fā)明所用的類異戊二烯酯可以低的生產(chǎn)成本制備。當(dāng)將前面的加在一起時，即使將它們與維生素K相比時，本發(fā)明所用的類異戊二烯酯也是相當(dāng)優(yōu)選的物質(zhì)。
此外，本發(fā)明所用的類異戊二烯酯是脂肪酸的酯衍生物，因此它們是高度脂溶性的。為此，當(dāng)它們用于油體系或乳化體系時，它們可以象常規(guī)油溶性組分操作。而且，它們幾乎無味、無臭和無色，由于它們在口味、氣味和顏色方面沒有限制，因此其使用相當(dāng)受歡迎。換句話說，它們可以用于各種領(lǐng)域，沒有任何麻煩。
從可吸收性的角度，本發(fā)明所用的類異戊二烯酯相當(dāng)有利，由于它們整體上為脂溶性的，因此希望它們與油一起被吸收。因此，應(yīng)預(yù)料到它們與本身在吸收性方面優(yōu)異的油組分一起被吸收，因此，它們優(yōu)選在油體系或乳液體系中使用。本發(fā)明并不限于下面的，但是當(dāng)它們例如用于食品或飲料，特別是它們以調(diào)和油的形式或者通過向食品中加入油脂制得的食品時，希望它們在體內(nèi)可以與油組分一起被吸收。此外，當(dāng)它們以在外部施加到皮膚上的油性藥劑如軟膏使用時，希望它們通過皮膚有效地被吸收。
而且，在考慮到骨代謝改善效果時，特別是骨吸收抑制效果的強(qiáng)度和酯可利用性方面，本發(fā)明的骨代謝改善劑優(yōu)選包括n＝2-4，特別是n＝4的通式(I)所代表的類異戊二烯酯，更具體地說，該骨代謝改善劑優(yōu)選包括選自以下的類異戊二烯酯香葉草基-香葉草基脂肪酸酯、植基脂肪酸酯和二氫植基脂肪酸酯。
本文所用的這些香葉草基-香葉草基脂肪酸酯、植基脂肪酸酯和二氫植基脂肪酸酯是指n＝4的通式(I)所代表的類異戊二烯酯，并且彼此在雙鍵的數(shù)量和位置方面不同。但是已知這些酯痕量存在于大自然中。在本發(fā)明中，類異戊二烯酯可以是包括天然存在的或人工合成的任何一種，但是考慮到例如其對人體的任何影響和其在實(shí)際使用時的安全性，優(yōu)選將天然存在的用于本發(fā)明。另一方面，在考慮穩(wěn)定供應(yīng)時，優(yōu)選使用人工合成的。
香葉草基-香葉草基脂肪酸酯的實(shí)例包括，但不限于，香葉草基-香葉草基乙酸酯、香葉草基-香葉草基丁酸酯、香葉草基-香葉草基己酸酯、香葉草基-香葉草基辛酸酯、香葉草基-香葉草基癸酸酯、香葉草基-香葉草基十一酸酯、香葉草基-香葉草基十二酸酯、香葉草基-香葉草基十三酸酯、香葉草基-香葉草基十四酸酯、香葉草基-香葉草基十五酸酯、香葉草基-香葉草基十六酸酯、香葉草基-香葉草基十七酸酯、香葉草基-香葉草基十八酸酯、香葉草基-香葉草基十九酸酯、香葉草基-香葉草基二十酸酯、香葉草基-香葉草基二十二酸酯、香葉草基-香葉草基二十四酸酯、香葉草基-香葉草基二十六酸酯、香葉草基-香葉草基二十九酸酯、香葉草基-香葉草基三十酸酯、香葉草基-香葉草基癸烯酸酯、香葉草基-香葉草基十二烯酸酯、香葉草基-香葉草基粗租酸酯、香葉草基-香葉草基十六烯酸酯、香葉草基-香葉草基油酸酯、香葉草基-香葉草基反油酸酯、香葉草基-香葉草基異油酸酯、香葉草基-香葉草基順-異油酸酯、香葉草基-香葉草基芫荽油酸酯、香葉草基-香葉草基鱈油酸酯、香葉草基-香葉草基二十碳烯酸酯、香葉草基-香葉草基芥酸酯、香葉草基-香葉草基鯨蠟油酸酯、香葉草基-香葉草基神經(jīng)酸酯、香葉草基-香葉草基西門木烯酸酯、香葉草基-香葉草基λ-檸檬酸酯、香葉草基-香葉草基α-亞麻酸酯、香葉草基-香葉草基十八碳四烯酸酯、香葉草基-香葉草基二十碳四烯酸酯、香葉草基-香葉草基二十碳五烯酸酯、香葉草基-香葉草基二十二碳五烯酸酯、香葉草基-香葉草基二十二碳六烯酸酯、香葉草基-香葉草基亞油酸酯、香葉草基-香葉草基反亞油酸酯、香葉草基-香葉草基γ-亞麻酸酯、香葉草基-香葉草基雙高-γ-亞麻酸酯、香葉草基-香葉草基花生四烯酸酯、香葉草基-香葉草基共軛亞油酸酯、香葉草基-香葉草基α-桐酸酯、香葉草基-香葉草基pinolenicacid酯、香葉草基-香葉草基二十四碳五烯酸酯、香葉草基-香葉草基圓柏酸酯、香葉草基-香葉草基columbinic acid酯、香葉草基-香葉草基hiragonic acid酯、香葉草基-香葉草基摸繞酸酯、香葉草基-香葉草基魚泡酸酯、香葉草基-香葉草基尼生酸酯、香葉草基-香葉草基異丁酸酯、香葉草基-香葉草基異戊酸酯、香葉草基-香葉草基iso acid酯、香葉草基-香葉草基anti-iso acid酯、香葉草基-香葉草基α-羥酸酯、香葉草基-香葉草基β-羥酸酯、香葉草基-香葉草基霉菌酸酯、香葉草基-香葉草基多羥酸酯、香葉草基-香葉草基環(huán)氧脂肪酸酯、香葉草基-香葉草基酮脂肪酸酯和香葉草基-香葉草基環(huán)狀脂肪酸。在這些香葉草基-香葉草基脂肪酸酯中，優(yōu)選香葉草基-香葉草基辛酸酯、香葉草基-香葉草基癸酸酯、香葉草基-香葉草基十二酸酯、香葉草基-香葉草基十四酸酯、香葉草基-香葉草基十六酸酯、香葉草基-香葉草基十八酸酯、香葉草基-香葉草基油酸酯、香葉草基-香葉草基α-亞麻酸酯、香葉草基-香葉草基二十碳五烯酸酯、香葉草基-香葉草基二十二碳六烯酸酯、香葉草基-香葉草基亞油酸酯、香葉草基-香葉草基γ-亞麻酸酯和香葉草基-香葉草基共軛亞油酸酯。
植基脂肪酸酯的實(shí)例包括，但不限于，植基乙酸酯、植基丁酸酯、植基己酸酯、植基辛酸酯、植基癸酸酯、植基十一酸酯、植基十二酸酯、植基十三酸酯、植基十四酸酯、植基十五酸酯、植基十六酸酯、植基十七酸酯、植基十八酸酯、植基十九酸酯、植基二十酸酯、植基二十二酸酯、植基二十四酸酯、植基二十六酸酯、植基二十九酸酯、植基三十酸酯、植基癸烯酸酯、植基十二烯酸酯、植基粗租酸酯、植基十六烯酸酯、植基油酸酯、植基反油酸酯、植基異油酸酯、植基順-異油酸酯、植基芫荽油酸酯、植基鱈油酸酯、植基二十碳烯酸酯、植基芥酸酯、植基鯨蠟油酸酯、植基神經(jīng)酸酯、植基西門木烯酸酯、植基三十碳-21-烯酸酯、植基α-亞麻酸酯、植基十八碳四烯酸酯、植基二十碳四烯酸酯、植基二十碳五烯酸酯、植基二十二碳五烯酸酯、植基二十二碳六烯酸酯、植基亞油酸酯、植基反亞油酸酯、植基γ-亞麻酸酯、植基雙高-γ-亞麻酸酯、植基花生四烯酸酯、植基共軛亞油酸酯、植基α-桐酸酯、植基pinolenic acid酯、植基二十四碳五烯酸酯、植基圓柏酸酯、植基columbinic acid酯、植基hiragonic acid酯、植基摸繞酸酯、植基魚泡酸酯、植基尼生酸酯、植基異丁酸酯、植基異戊酸酯、植基iso acid酯、植基anti-iso acid酯、植基α-羥酸酯、植基β-羥酸酯、植基霉菌酸酯、植基多羥酸酯、植基環(huán)氧脂肪酸酯、植基酮脂肪酸酯和植基環(huán)狀脂肪酸。在這些植基脂肪酸酯中，優(yōu)選植基辛酸酯、植基癸酸酯、植基十二酸酯、植基十四酸酯、植基十六酸酯、植基十八酸酯、植基油酸酯、植基α-亞麻酸酯、植基二十碳五烯酸酯、植基二十二碳六烯酸酯、植基亞油酸酯、植基γ-亞麻酸酯和植基共軛亞油酸酯。
二氫植基脂肪酸酯的實(shí)例包括，但不限于，二氫植基乙酸酯、二氫植基丁酸酯、二氫植基己酸酯、二氫植基辛酸酯、二氫植基癸酸酯、二氫植基十一酸酯、二氫植基十二酸酯、二氫植基十三酸酯、二氫植基十四酸酯、二氫植基十五酸酯、二氫植基十六酸酯、二氫植基十七酸酯、二氫植基十八酸酯、二氫植基十九酸酯、二氫植基二十酸酯、二氫植基二十二酸酯、二氫植基二十四酸酯、二氫植基二十六酸酯、二氫植基二十九酸酯、二氫植基三十酸酯、二氫植基癸烯酸酯、二氫植基十二烯酸酯、二氫植基粗租酸酯、二氫植基十六烯酸酯、二氫植基油酸酯、二氫植基反油酸酯、二氫植基異油酸酯、二氫植基順-異油酸酯、二氫植基芫荽油酸酯、二氫植基鱈油酸酯、二氫植基二十碳烯酸酯、二氫植基芥酸酯、二氫植基鯨蠟油酸酯、二氫植基神經(jīng)酸酯、二氫植基西門木烯酸酯、二氫植基三十碳-21-烯酸酯、二氫植基α-亞麻酸酯、二氫植基十八碳四烯酸酯、二氫植基二十碳四烯酸酯、二氫植基二十碳五烯酸酯、二氫植基二十二碳五烯酸酯、二氫植基二十二碳六烯酸酯、二氫植基亞油酸酯、二氫植基反亞油酸酯、二氫植基γ-亞麻酸酯、二氫植基雙高-γ-亞麻酸酯、二氫植基花生四烯酸酯、二氫植基共軛亞油酸酯、二氫植基α-桐酸酯、二氫植基pinolenic acid酯、二氫植基二十四碳五烯酸酯、二氫植基圓柏酸酯、二氫植基columbinic acid酯、二氫植基hiragonic acid酯、二氫植基摸繞酸酯、二氫植基魚泡酸酯、二氫植基尼生酸酯、二氫植基異丁酸酯、二氫植基異戊酸酯、二氫植基iso acid酯、二氫植基anti-iso acid酯、二氫植基α-羥酸酯、二氫植基β-羥酸酯、二氫植基霉菌酸酯、二氫植基多羥酸酯、二氫植基環(huán)氧脂肪酸酯、二氫植基酮脂肪酸酯和二氫植基環(huán)狀脂肪酸。在這些二氫植基脂肪酸酯中，優(yōu)選二氫植基辛酸酯、二氫植基癸酸酯、二氫植基十二酸酯、二氫植基十四酸酯、二氫植基十六酸酯、二氫植基十八酸酯、二氫植基油酸酯、二氫植基α-亞麻酸酯、二氫植基二十碳五烯酸酯、二氫植基二十二碳六烯酸酯、二氫植基亞油酸酯、二氫植基γ-亞麻酸酯和二氫植基共軛亞油酸酯。
在自然界這些類異戊二烯酯存在于各種植物體中，因此它們可以從這些植物體中通過例如提取獲得。這些植物體原料沒有特別的限制，但是這些類異戊二烯酯高度脂溶，由于粗植物油中這些酯的含量高，并且它們可以相對低的價格大量獲得，因此其優(yōu)選的實(shí)例是粗植物油。當(dāng)使用粗植物油作為這些酯的原料時，使用這些物料的制備方法沒有任何特別的限制，但是這些類異戊二烯酯可以被提取或分離并提純，例如通過溶劑提取法、使用在這些酯和雜質(zhì)之間的溶解度不同的方法、分級沉淀法和液相色譜法，這些方法可以單獨(dú)使用，或者以任何合適的組合使用，或者可以重復(fù)使用。
具體地說，由香葉草基香葉醇、植醇和二氫植醇與各種脂肪酸得到的酯廣泛存在于自然界中，尤其是它們大量存在于植物體內(nèi)。為此，用于制備上述物質(zhì)的原料的優(yōu)選實(shí)例是天然存在的植物，盡管這些原料并不限于具體的。而且，這些原料優(yōu)選是用作油脂用的植物，同時考慮上述物質(zhì)的脂溶性，這些原料更優(yōu)選是得自植物的油脂。這些植物的油脂的實(shí)例包括，但不限于，粗大豆油、粗菜籽油、粗棉籽油、粗向日葵油、粗紅花油、粗芝麻油、橄欖油、粗亞麻子油、粗米糠油、棕櫚油、可可脂和爪哇木棉油，考慮這些物質(zhì)的含量，特別優(yōu)選的植物油脂是粗芝麻油、粗亞麻子油、粗大豆油和粗菜籽油。這些植物的油脂及其原料分布廣泛，因此從其穩(wěn)定供應(yīng)的角度，優(yōu)選將它們用于本文。而且，通式(I)所代表并用于本發(fā)明的類異戊二烯酯同樣可以由這些植物的油的生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的產(chǎn)物制備，這些產(chǎn)物例如有壓制殘余物、提取殘余物、榨油殘余物、壓制油、提取油、degamming oil lees、脫氧油餅、深色油料、廢物脫色劑、脫臭浮渣、油提取汁、廢水和廢物過濾器介質(zhì)。在這些產(chǎn)物中，優(yōu)選例如廢物脫色劑和脫臭浮渣。由香葉草基香葉醇、植醇和二氫植醇與各種脂肪酸得到的這些酯可以通過如下獲得將上述原料例如用溶劑提取，再優(yōu)選經(jīng)過濃縮和/或分餾純化步驟，特別優(yōu)選是高度純化的產(chǎn)品或分離的產(chǎn)品。在本發(fā)明中，可以使用在這些方法中或期間獲得的任何產(chǎn)品，不會有任何問題。在這一點(diǎn)上，這些方法，例如前述的提取、或濃縮和/或分餾純化并不限于特定的物質(zhì)。然而，其具體實(shí)例包括溶劑提取法、使用在酯和雜質(zhì)之間的溶解度不同的方法、分級沉淀法、和液相色譜法，這些方法可以單獨(dú)使用，或者以任何合適的組合使用，或者可以重復(fù)使用這些類異戊二烯酯的提取、或濃縮和/或分餾純化。
更具體地說，這些提取溶劑的實(shí)例是水；已知的親水有機(jī)溶劑，例如，醇類如甲醇、乙醇、甘油、丙醇和1，3-丁二醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、1，4-二噁烷、吡啶、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙酸；和已知的疏水有機(jī)溶劑如己烷、環(huán)己烷、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、庚烷和異辛烷。此外，這些有機(jī)溶劑可以單獨(dú)使用或者以其中至少兩種的任意組合使用。在這些有機(jī)溶劑中，優(yōu)選疏水有機(jī)溶劑，特別優(yōu)選己烷、二乙醚、庚烷和異辛烷。
提取條件對于特定物質(zhì)沒有限制，但是在5-95℃，優(yōu)選10-90℃，更優(yōu)選15-85℃的溫度下進(jìn)行提取，提取也可以合適地在甚至室溫下進(jìn)行。提取可以合適地在常壓、施加壓力或者例如通過抽吸建立的減壓下進(jìn)行。而且，這些類異戊二烯酯可以按照例如搖動提取并使用配備有攪拌設(shè)備的提取機(jī)進(jìn)行提取，以提高提取效率。提取時間可以隨其它提取條件而變化，但是優(yōu)選在幾分鐘到幾小時的范圍內(nèi)。
該提取所用的溶劑的量為原料量的1-100倍(質(zhì)量/質(zhì)量比，下面描述中也是以相同方式顯示)，優(yōu)選1-20倍。
可以通過任何已知方法，例如在減壓下蒸餾、在真空或減壓下干燥、冷凍干燥或凍干和噴霧干燥，將溶劑和水分除去。
特別地，在植物油用的前述原料用疏水有機(jī)溶劑提取時，將一部分或所有疏水有機(jī)溶劑從所得提取物中除去，如果需要的話，向該提取物中加入水，然后除去水相以將提取物濃縮，由此得到通式(I)所代表的并用于本發(fā)明的類異戊二烯酯。
或者，將親水有機(jī)溶劑從得自植物油用的前述原料的提取物中除去，接著任選向剩余水溶液中加入水，然后加入疏水有機(jī)溶劑，用于水-疏水有機(jī)溶劑體系的液液分離，以濃縮該提取物，由此得到通式(I)所代表的并用于本發(fā)明的類異戊二烯酯。在這一點(diǎn)上，在液液分離時加入的水的量并不限于特定的，只要它能有效分離，但是優(yōu)選為蒸發(fā)至干的提取物的質(zhì)量的1-100倍，更優(yōu)選5-50倍，甚至更優(yōu)選10-30倍。
此外，通式(I)所代表的并用于本發(fā)明的類異戊二烯酯，在由例如植物油生產(chǎn)過程中得到的榨油殘余物獲得的提取物中的整個含量優(yōu)選不小于95％，更優(yōu)選是95-99.99％。該整個含量可以通過例如氣相色譜技術(shù)測定。而且，前述的類異戊二烯酯也可以通過人工制得。其人工制備方法并不限于任何具體的，但是其具體實(shí)例包括化學(xué)合成法、使用酶反應(yīng)的方法和使用例如微生物生產(chǎn)這些酯的方法。
具體地說，這些類異戊二烯酯可以由鏈狀類異戊二烯醇和甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油一酸酯、脂肪酸、脂肪酸甲酯、脂肪酸乙酯等按照酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)使用酶如脂酶和羧酸酯酶，優(yōu)選脂酶相當(dāng)簡單并安全地制得。由于前面酶的底物如甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油一酸酯、脂肪酸、脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯可以低價格大量獲得，因此優(yōu)選使用該方法。作為鏈狀類異戊二烯醇，考慮工業(yè)生產(chǎn)率以及由此形成的酯的骨代謝改善效果，本文優(yōu)選使用的是香葉草基香葉醇、植醇和二氫植醇。當(dāng)通過酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備通式(I)所代表的并用于本發(fā)明的酯時，反應(yīng)溫度優(yōu)選為20-80℃，更優(yōu)選為30-70℃。所用溶劑的實(shí)例包括異辛烷、己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷、氯仿、二乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯和二甲苯。其中，本文優(yōu)選使用的是異辛烷、己烷、庚烷和辛烷。以反應(yīng)體系的總質(zhì)量為基礎(chǔ)，酶的使用量優(yōu)選是0.01-10％質(zhì)量，更優(yōu)選是0.1-5％質(zhì)量。反應(yīng)時間優(yōu)選是0.1-48小時，更優(yōu)選是0.5-24小時。反應(yīng)結(jié)束之后，通式(I)所代表的并且用于本發(fā)明的最終酯可以通過將反應(yīng)體系過濾并將其通過例如硅膠色譜純化來回收。
加入到本發(fā)明的骨代謝改善劑中的類異戊二烯酯，總體上是脂溶性的，由此它們可以有利地加入到油性體系或乳液體系中。而且，當(dāng)使用它們時，具體地說，以調(diào)和油或者通過將油脂加入到食物中制得的食品時，應(yīng)希望它們可以在體內(nèi)與油組分一起被吸收，因此，從可吸收性的角度，特別優(yōu)選這種應(yīng)用的實(shí)施方式。在這一點(diǎn)上，通過增加待加入到該藥劑中的類異戊二烯酯的量，人們獲得相當(dāng)優(yōu)異的效果如骨代謝改善效果，這是理所當(dāng)然的事情。
當(dāng)將本發(fā)明的骨代謝改善劑通過口和/或非腸道路徑給予時，它顯示了其效果。此外，本發(fā)明的骨代謝改善劑具有骨吸收抑制效果和/或骨形成促進(jìn)效果，因此它能有效地預(yù)防和/或治療各種涉及骨代謝的任何異常的疾病，但是尤其是作為預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑使用。在這一點(diǎn)上，本文所用的術(shù)語“骨質(zhì)疏松癥”是指特征為骨的數(shù)量減少并且骨細(xì)微結(jié)構(gòu)的建立紊亂或微擾的全身性骨病，因此這使得骨易碎并導(dǎo)致骨折的危險增加(WHO Consensus Development Conference；Am.J.Med.1993，94646)。究其原因，已證實(shí)骨吸收和骨形成之間的平衡遭到破壞，前者大大超過后者，骨漸漸減少。骨質(zhì)疏松癥可粗略分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，前者的實(shí)例包括退行性期間的骨質(zhì)疏松癥，例如絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥和青少年骨質(zhì)疏松癥，后者的實(shí)例包括因內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病和代謝紊亂引起的骨質(zhì)疏松癥、因膠原疾病引起的骨質(zhì)疏松癥、因長期臥床引起的骨質(zhì)疏松癥，和因給予糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥。本發(fā)明的骨代謝改善劑可用于預(yù)防和/或治療上面列出的任何骨質(zhì)疏松癥。本文所用的術(shù)語“用作預(yù)防藥劑”是指使用本發(fā)明的骨代謝改善劑保持骨的健康狀況，同時考慮到絕經(jīng)后以及衰老時觀察的骨數(shù)量的減少。本文所用的術(shù)語“用作治療劑”是指使用本發(fā)明的骨代謝改善劑抑制骨質(zhì)疏松癥的任何其它進(jìn)程，骨質(zhì)疏松癥正在發(fā)生或者骨數(shù)量減少的癥狀的骨質(zhì)疏松癥的前期。
本發(fā)明的骨代謝改善劑可以藥物和準(zhǔn)藥通過口和/或非腸道路徑安全地給予人和動物。非腸道給藥的實(shí)例包括靜脈內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、皮內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、脊柱內(nèi)注射、硬膜外注射、經(jīng)皮給藥、通過肺給藥、經(jīng)鼻給藥、通過腸給藥、通過口腔給藥和通過粘膜給藥，非腸道給藥的計量形式的實(shí)例是注射液、栓劑(例如通過肛門給藥的栓劑、尿道栓劑、陰道栓劑)、外用液(注射液、漱口水、口腔洗劑、熱敷劑、吸入劑、噴劑、氣溶膠、灌腸劑、涂劑、清洗和擦洗劑、消毒劑、滴鼻劑和滴耳劑)、貼劑、經(jīng)皮吸收的帶、外敷于皮膚上的藥劑和軟膏(例如糊劑、搽劑、洗劑)。此外，口服藥用制劑的實(shí)例是內(nèi)用片劑(例如裸露的片劑、包糖衣的片劑、涂布片劑、腸溶衣片劑和可咀嚼的片劑)、通過口腔給藥的片劑(例如口腔制劑、舌下片劑、錠劑和粘著片劑)、粉劑、膠囊(例如硬膠囊和軟膠囊)和顆粒(例如涂布顆粒、丸劑、錠劑、溶液或其藥用可接受的緩釋制劑)。此外，口服液的實(shí)例是內(nèi)用混合物、搖動混合物、懸浮液、乳液、糖漿、干糖漿、酏劑、浸劑、煎劑和檸檬水劑。
這些藥用制劑可以與藥用可接受的添加劑如基料、載體、賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和/或著色劑一起按照制藥領(lǐng)域已知的任何制備方法配制，然后給予患者。
用于這些藥用制劑的載體和賦形劑的實(shí)例是乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、結(jié)晶纖維素、粉狀甘草和粉狀龍膽。
用于這些藥用制劑的粘合劑的實(shí)例是淀粉、黃蓍膠、明膠、糖漿、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和羧甲基纖維素。
用于這些藥用制劑的崩解劑的實(shí)例是淀粉、瓊脂、粉狀明膠、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉和海藻酸鈉。
用于這些藥用制劑的潤滑劑的實(shí)例是硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油和聚乙二醇。
用于這些藥用制劑的著色劑的實(shí)例是能夠加入到醫(yī)用和藥用產(chǎn)品中的那些。
而且，當(dāng)制備注射液時，可以按照常規(guī)方法任選加入其它添加劑如pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和/或加溶劑，由此得到每一相應(yīng)的注射液。
當(dāng)制備片劑和顆粒時，它們可以任選涂布有至少一層蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、純化蟲膠、明膠、甘油、山梨糖醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、和甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸聚合物。而且，它們同樣可以包封在例如乙基纖維素或明膠的膠囊中。
外用制劑可以是例如固體、半固體、半固體狀或液體藥用制劑的形式，用于經(jīng)皮給藥和通過粘膜給藥，例如通過口腔給藥或者經(jīng)鼻給藥。
液體藥用制劑的實(shí)例是乳化藥用制劑，例如乳液和洗劑；外用的酊劑；和通過粘膜給藥的液體。這些藥用制劑包括目前使用的稀釋劑如乙醇、油性組分和乳化劑。
半固體藥用制劑的實(shí)例是膏劑，例如油基膏劑和親水膏劑。這些藥用制劑可以包括目前使用的基料或載體如水、凡士林、聚乙二醇、油組分和/或表面活性劑。
半固體或固體藥用制劑的實(shí)例是硬膏(例如樹膠硬膏和硬膏)、薄膜、膠帶或經(jīng)皮給藥和經(jīng)粘膜給藥(例如通過口腔或經(jīng)鼻給藥)的糊劑如泥敷劑。這些藥用制劑可以包括目前使用的基料和/或載體，例如橡膠聚合物，如天然存在的橡膠物質(zhì)和合成橡膠物質(zhì)(例如丁二烯橡膠、SBR和SIS)；成泥漿劑如明膠、高嶺土和氧化鋅；親水聚合物如羧甲基纖維素鈉和聚丙烯酸鈉；發(fā)粘產(chǎn)品如丙烯酸樹脂和液體石蠟；水；其它油性組分；和/或表面活性劑。
這些藥用制劑還可以包括穩(wěn)定劑、輔劑如加溶劑或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、或者其它添加劑如香料和/或殺菌劑。
而且，本發(fā)明的骨代謝改善劑可以與例如其它生理活性組分混合使用，用于改善各種功能，特別是協(xié)同提高骨代謝改善效果、補(bǔ)充骨代謝改善效果和/或改善可吸收性。具體地說，當(dāng)使用本發(fā)明的藥劑和/或添加劑作為食品或飲料或飼料的原料時，優(yōu)選將該藥劑與其它生理活性組分混合使用。這些其它生理活性組分并不限于特定的，只要其生理功能已清楚地闡明，其實(shí)例包括其它的骨代謝改善劑，它們可以與本發(fā)明的藥劑一起顯示直接或間接的協(xié)同效果；改善該藥劑在體內(nèi)的可吸收性和改善其效果的油性組分；補(bǔ)充營養(yǎng)的各種維生素、礦物質(zhì)和氨基酸；和其它生理活性組分。
其它骨代謝改善組分的生理包括含鈣物質(zhì)如碳酸鈣、磷酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、天冬氨酸鈣和活性可吸收的鈣；激素如雌激素和抗雌激素；肽激素如降鈣素；雙磷酸鹽如羥乙二磷酸鹽、氯甲雙磷酸和利塞二膦酸鹽；維生素D及其衍生物；維生素K及其衍生物；和類黃酮如黃酮、兒茶素、槲皮黃酮、異槲皮黃酮、隱色花色素、染料木、染料木素、6”-O-乙?；玖夏?、6”-O-丙二?；玖夏尽ⅫS豆甙、黃豆甙原、6”-O-乙?；S豆甙、6”-O-丙二酰基黃豆甙、glycitin、黃豆黃素、6”-O-乙酰基glycitin、6”-O-丙二?；鵪lycitin、葛根黃素、槲皮黃酮、quenfelow、myroestrol和異丙氧黃酮。由于這些骨代謝改善組分將顯示與用于本發(fā)明的類異戊二烯酯的協(xié)同作用，因此優(yōu)選將這些骨代謝改善組分用于本發(fā)明。在本發(fā)明的骨代謝改善劑中，將通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯和前述的其它骨代謝改善組分混合使用將能夠詳細(xì)設(shè)計骨代謝改善效果，例如精細(xì)地控制改善程度和/或待改善的效果種類，因此相應(yīng)于每一特定需要，可以賦予本發(fā)明的最終藥劑所需的效果。此外，由于與其它骨代謝改善組分的協(xié)同效果，因此希望該骨代謝改善效果被大大強(qiáng)化。
油性組分并不限于特定的，但是其實(shí)例包括天然存在的或通過化學(xué)或酶反應(yīng)如MCT、MLCT、甘油二酸酯和甘油單酸酯制備的，以及脂肪酸部分經(jīng)特別設(shè)計的結(jié)構(gòu)化油脂，還包括得自植物的油脂如大豆油、菜籽油、棉籽油、向日葵油、紅花油、芝麻油、橄欖油、亞麻子油、米糠油、棕櫚油、可可脂和爪哇木棉油，以及得自動物的油脂如豬油、牛羊脂和魚油。
至于補(bǔ)充營養(yǎng)用的前述各種維生素、礦物質(zhì)和氨基酸，其實(shí)例并不限于特定的，但是本文理想地使用在官方規(guī)定的食品添加劑中指出的那些。
前述的其它生理活性組分可以是脂溶性并容易用于油體系如加入到本發(fā)明藥劑中的類異戊二烯酯的那些，其具體實(shí)例是阿魏酸及其衍生物如生育酚、生育三烯酸和γ-谷維素；多酚類如木脂素、甾醇類、磷脂、橄欖苦苷和酪醇；和三萜烯類如齊墩果酸和山楂酸。
本發(fā)明的骨代謝改善劑具有如上所述的骨代謝改善效果。換句話說，通過直接或間接攝取本發(fā)明的骨代謝改善劑，人們可以享受前述的骨代謝改善效果。此外，通過連續(xù)攝取本發(fā)明的藥劑，人們可以享受這些進(jìn)一步提高的效果。本文所用的術(shù)語“包括活性組分”是指本發(fā)明的藥劑包括足以獲得所需效果的量的活性組分。但是加入到本發(fā)明的骨代謝改善劑中的類異戊二烯酯的量不是無條件地規(guī)定，并且可以在考慮各種條件和因素的同時合適地確定，這些條件和因素例如有類異戊二烯酯的種類、其使用目的(預(yù)防或治療用)、給藥周期和這些酯的量、每個治療的特定患者的年齡、性別和體重、是否通過口服途徑直接給藥或者是否將其作為一組分加入到其它產(chǎn)品中以及所需的前述效果的程度。例如，酯的量不小于0.00001％質(zhì)量，優(yōu)選不小于0.0001％質(zhì)量，更優(yōu)選0.001-99.99％質(zhì)量，再次優(yōu)選0.1-99.99％質(zhì)量，最優(yōu)選1-99.99％質(zhì)量，但是本發(fā)明并不限于前述的具體范圍。
而且，通過攝取這些酯合適地獲得的骨代謝改善效果的用于本發(fā)明的類異戊二烯酯的所需量沒有具體的限制，可以隨各種因素如攝取方式、和每個特定患者的性別、體重和身體狀況而變化，但是它例如不小于0.0001克/天，優(yōu)選不小于0.001克/天，更優(yōu)選0.01克/天。
本發(fā)明的骨代謝改善劑的特征在于它包括類異戊二烯酯，可用于任何應(yīng)用包括藥用藥劑和準(zhǔn)藥劑，因此它可以用于各種領(lǐng)域如液體食品、通過腸吸收的營養(yǎng)素、保健食品、食品和飲料如嬰兒和小孩食品、和美容和保健用品如外用制品。這些食品和飲料以及美容和保健用品合適地用于日常給予本發(fā)明的骨代謝改善劑，由于沒有任何例如給予藥用藥劑觀察到的麻煩。因此優(yōu)選這樣應(yīng)用藥劑。優(yōu)選日常給予這種藥劑作為預(yù)防用，這是由于這種給予方式將能夠每日連續(xù)給予。一般說來食品和飲料通過口服途徑給予，而美容和保健產(chǎn)品如外涂于皮膚上的藥劑通常是經(jīng)皮給予的。在這一點(diǎn)上，待加入到這些產(chǎn)品中的本發(fā)明骨代謝改善劑的量可以隨各種條件而變化，這些條件例如有應(yīng)用、給予方式、種類、攝取這些產(chǎn)品的患者的年齡、性別、體重、癥狀程度和健康狀況，因此不能無條件地規(guī)定，但是應(yīng)足夠保證預(yù)防和/治療例如骨質(zhì)疏松癥所需的效果。
本發(fā)明的骨代謝改善劑可以作為一種組分加入到食品或飲料中，由此獲得具有骨代謝改善效果的食品或飲料。食品或飲料的實(shí)例是各種食品和飲料，例如甜食、加工食品、調(diào)和油脂、通過將油脂加入到食品物料中制得的食品、乳制品和飲料。在本發(fā)明中，食品和飲料的形狀和質(zhì)量并不限于特定的，它們可以具有任何形狀，例如固體狀、半固體狀、凝膠狀、液體狀和粉狀。使用本發(fā)明的骨代謝改善劑的食品和飲料的具體實(shí)例是日本式甜食如OKAKI、脆米餅、小米和大米餅和填充有果醬的面包；各種歐洲式糕點(diǎn)如餅、餅干、發(fā)面餅干、餡餅、castilla、油炸圈餅、牛乳布丁、海綿蛋糕、威化餅干、加糖奶油漿、蛋奶羹、chouxa la creme、巧克力、巧克力甜食、焦糖、糖果、口香糖、果凍、熱蛋糕、面包和果子面包；小吃甜食如油炸馬鈴薯?xiàng)l；冷凍甜食如冰淇淋、冰棍和冰糕；清涼飲料如乳酸飲料、含乳酸菌的飲料、濃縮乳飲料、含果汁的飲料、含果肉的飲料、功能飲料和碳酸飲料；餐用奢侈品如綠茶、紅茶、咖啡、可可及其飲料；乳制品如發(fā)酵乳、加工乳和干酪；得自大豆的加工食品如豆?jié){和豆腐(TOFU)；果醬、在糖漿中浸泡過的水果、醬如花醬、花生醬和果醬；泡菜或腌制品；谷物產(chǎn)品如面條和意大利面條；肉制品如火腿、香腸、蕈肉、干香腸、牛肉干和漢堡牛排；加工的海產(chǎn)品如魚肉火腿、魚肉香腸、熟魚醬、圓柱形魚醬和魚糕；干制品如干魚和牡蠣；熟且干的魚條如干狐鰹、干鯖和干金槍魚；腌魚如腌且調(diào)味的海膽卵和腌且調(diào)味的墨魚；干墨魚；干mirin-seasoned魚等；煙熏魚肉如煙熏鮭魚；在醬油中煮熟的食品如紫菜、小魚、墨魚、可食用的野生植物、Cortinellus shiitake和海帶；蒸煮過的食品如咖喱飯菜和燜肉；各種調(diào)味品如米曲、醬油、沙司、調(diào)味番茄醬、羹、烤肉用沙司、咖喱奶油面粉糊、燜的原料、湯料和肉湯原料；米飯等；調(diào)和油脂；將油脂加入到食物中制得的食品如人造奶油、起酥油、蛋黃醬和調(diào)味醬；以及各種在微波爐中烹調(diào)用的食品和冷凍食品。其中，在考慮特別是以下事實(shí)的同時，優(yōu)選米飯、各種調(diào)味品、調(diào)和油脂和將油脂加入到食物中制得的食品如人造奶油、起酥油、蛋黃醬和調(diào)味醬(dressing)，使得通式(I)所代表的酯優(yōu)選得自油料用的原料，通式(I)所代表的酯總體上是脂溶性的，并且人們應(yīng)優(yōu)選連續(xù)攝取這些酯。
在這一點(diǎn)上，這些食品和飲料中的骨代謝改善劑或類異戊二烯酯的量以例如與所需的骨代謝改善效果成比例地確定就足夠了。例如，通式(I)所代表的酯在本發(fā)明的食品和飲料中的量優(yōu)選在0.0001-30％質(zhì)量，更優(yōu)選在0.001-20％質(zhì)量，再次優(yōu)選在0.01-10％質(zhì)量，甚至更優(yōu)選在0.05-5％質(zhì)量，特別優(yōu)選在0.1-3％質(zhì)量。
本發(fā)明的食品或飲料的攝取可以隨各種因素而變化，例如攝取方式和每一特定患者的性別、體重和身體狀況，并不限于任何特定水平，但是例如不小于0.0001克/天，優(yōu)選不小于0.001克/天，更優(yōu)選不小于0.01克/天，特別優(yōu)選不小于0.1克/天，甚至更優(yōu)選0.5克/天，甚至特別優(yōu)選不小于1克/天，最優(yōu)選不小于2克/天。
本發(fā)明的骨代謝改善劑可以加入到美容和保健物品中，由此賦予其骨代謝改善效果?？梢允褂帽景l(fā)明的骨代謝改善劑的美容和保健物品并不限于特定的物品，但是優(yōu)選是日常和方便使用的那些，例如外敷于皮膚上的藥品和藥浴液。
外敷于皮膚的前述藥物的計量形式并不限于特定的，其一部分將覆蓋藥物和準(zhǔn)藥物的具體實(shí)例，但是其具體實(shí)例是牛乳洗液、面霜、花露水、包裝、洗滌用化妝品、彩妝化妝品、分散液和軟膏。除了前述的之外，外敷于皮膚上的藥物同樣可以包括功能組分如血液循環(huán)改善劑、濕潤劑、抗氧化劑、漂白組分、紫外線吸收劑、細(xì)胞活化劑、消炎劑、抗菌劑、經(jīng)皮吸收加速劑、得自動物的提取物和/或得自植物的提取物。
在本發(fā)明中，類異戊二烯酯優(yōu)選用于，例如外敷于皮膚上的藥物和藥浴液，這是由于這些物質(zhì)經(jīng)皮吸收并且這些藥物可以方便地使用。
在考慮所需的骨代謝改善效果的條件下確定本發(fā)明的骨代謝改善劑或類異戊二烯酯在美容和保健物品如外敷于皮膚上的藥物中的量就足夠了。例如，按照本發(fā)明外敷于皮膚上的藥物優(yōu)選以0.0001-99.99％質(zhì)量，更優(yōu)選0.001-90％質(zhì)量，甚至更優(yōu)選0.01-70％質(zhì)量，再次優(yōu)選0.05-50％質(zhì)量，特別優(yōu)選0.1-30％質(zhì)量的量包括通式(I)所代表的酯。
外敷于皮膚上的本發(fā)明藥物的量可以隨各種因素如每個特定患者的性別、體重和身體狀況而變化，并且不能無條件地規(guī)定，但是它例如是，不小于0.0001克/天，優(yōu)選不小于0.001克/天，更優(yōu)選不小于0.01克/天，特別優(yōu)選不小于0.1克/天，甚至更優(yōu)選0.5克/天，甚至特別優(yōu)選不小于1克/天，最優(yōu)選不小于2克/天。
本發(fā)明涉及一種骨代謝改善劑的原料，它包括至少一種選自由通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯組中的成員。在這一點(diǎn)上，類異戊二烯酯對其來源沒有特別限制，并且天然存在的或人工合成的都可以合適地用于本發(fā)明，但是類異戊二烯酯的純度優(yōu)選盡可能高，這是由于將它們用于制備骨代謝改善劑。使用純度高的酯能夠大大提高骨代謝改善效果，并大大降低雜質(zhì)的量。更具體地說，使用這些高度純化的酯將有利于消除任何預(yù)料不到的危險發(fā)生，例如因雜質(zhì)的存在引起的副作用，將有利于消除在使用骨代謝改善劑時可能遇到的任何預(yù)料不到的麻煩，并有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量，例如提高操作性能。為此，類異戊二烯酯優(yōu)選具有盡可能高的純度。當(dāng)因其分離-純化處理使類異戊二烯酯的純度提高時，由此獲得的酯在總體上為白色或無色固體、半固體或液體的形式，由此它們可以合適地加入到例如骨代謝改善劑中，尤其對骨藥劑的顏色沒有負(fù)面影響。正如上面已經(jīng)敘及的，例如在骨代謝改善劑的原料中所用的類異戊二烯酯的純度優(yōu)選盡可能高，但是不能無條件地規(guī)定，它可以合適地適當(dāng)考慮各種因素如所用類異戊二烯酯的種類、應(yīng)用目的(預(yù)防或治療用)、給藥路徑、制備方法和生產(chǎn)成本來確定。例如，酯在骨代謝改善劑的原料中的含量不小于0.001％質(zhì)量，優(yōu)選0.01％-99.99％質(zhì)量，再優(yōu)選0.1-99.99％質(zhì)量，更優(yōu)選1-99.99％質(zhì)量，再次優(yōu)選10-99.99％質(zhì)量，特別優(yōu)選25-99.99％質(zhì)量，最優(yōu)選50-99.99％質(zhì)量，但是本發(fā)明并不限于前述的具體范圍。
制備上面詳細(xì)描述的本發(fā)明的骨代謝改善劑的原料可用于或加入藥物和準(zhǔn)藥物中，但是同樣可用于其它各種領(lǐng)域。這些其它領(lǐng)域的實(shí)例并不限于特定的，只要它們具有骨代謝改善效果，包括食品和飲料、飼料、化妝品和洗浴化妝品，并且可以有利地用于任意這些產(chǎn)品中。
本發(fā)明涉及含有一種類異戊二烯酯的骨代謝改善劑。該類異戊二烯酯尤其具有優(yōu)異的骨代謝改善效果，例如骨吸收抑制作用和骨形成促進(jìn)作用，并且可以容易地制備。除了酯不帶來涉及安全性的任何問題之外，由于其高的脂溶性，因此它具有優(yōu)異的可吸收性。本發(fā)明的骨代謝改善劑可用于預(yù)防和/或治療任何骨病，例如骨質(zhì)疏松癥，同樣除了藥物之外，它還可以日常以食品和飲料以及外敷于皮膚上的藥物的形式使用。
實(shí)施例下面將參照以下實(shí)施例描述本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這些具體的實(shí)施例。
以下實(shí)施例所用的以下原料購自下面指定的公司香葉醇(得自WAKO純化學(xué)有限公司)；法尼醇(得自Sigma公司)；香葉草基香葉醇(得自Sigma公司)；植醇(得自WAKO純化學(xué)有限公司)；三硬脂精(得自Sigma公司)；三油精(得自WAKO純化學(xué)有限公司)；三-γ-亞麻精(得自FUNAKOSHI有限公司)；共軛亞油酸乙酯(得自FUNAKOSHI有限公司)；二十碳五烯酸乙酯(得自WAKO純化學(xué)有限公司)；和甘油三-二十二碳六烯酸酯(tridocosahexaenoin)(得自FUNAKOSHI有限公司)。二氫植醇是按照文獻(xiàn)(J.Org.Chem.，1993，585285-5287)中所述的方法通過還原植醇制得的。
實(shí)施例1香葉草基-香葉草基硬脂酸酯在1g異辛烷中溶解100mg香葉草基香葉醇和900mg三硬脂精，接著加入相對于所得溶液總量的1％的量的脂酶，然后將該混合物于60℃下攪拌3小時。通過GC技術(shù)證實(shí)反應(yīng)體系是否達(dá)到其平衡狀態(tài)之后，通過向反應(yīng)溶液中加入其體積的10倍量的己烷將反應(yīng)溶液稀釋，接著過濾除去反應(yīng)溶液中的脂酶，然后蒸餾除去己烷，由此得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到137mg香葉草基-香葉草基硬脂酸酯。
實(shí)施例2香葉草基-香葉草基油酸酯在1g異辛烷中溶解100mg香葉草基香葉醇和900mg三油精，接著加入相對于所得溶液總量的1％的量的脂酶，然后將該混合物于60℃下攪拌3小時。通過GC技術(shù)證實(shí)反應(yīng)體系是否達(dá)到其平衡狀態(tài)之后，通過向反應(yīng)溶液中加入其體積的10倍量的己烷將反應(yīng)溶液稀釋，接著過濾除去反應(yīng)溶液中的脂酶，然后蒸餾除去己烷，由此得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到137mg香葉草基-香葉草基油酸酯。
實(shí)施例3香葉草基-香葉草基γ-亞麻酸酯在1g異辛烷中溶解100mg香葉草基香葉醇和900mg三γ-亞麻精，接著加入相對于所得溶液總量的1％的量的脂酶，然后將該混合物于60℃下攪拌3小時。通過GC技術(shù)證實(shí)反應(yīng)體系是否達(dá)到其平衡狀態(tài)之后，通過向反應(yīng)溶液中加入其體積的10倍量的己烷將反應(yīng)溶液稀釋，接著過濾除去反應(yīng)溶液中的脂酶，然后蒸餾除去己烷，由此得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到143mg香葉草基-香葉草基γ-亞麻酸酯。
實(shí)施例4香葉草基-香葉草基共軛亞油酸酯在1g異辛烷中溶解100mg香葉草基香葉醇和300mg共軛亞油酸乙酯，接著加入相對于所得溶液總量的1％的量的脂酶，然后將該混合物于60℃下攪拌24小時。通過GC技術(shù)證實(shí)反應(yīng)體系是否達(dá)到其平衡狀態(tài)之后，通過向溶液中加入其體積的10倍量的己烷將反應(yīng)溶液稀釋，接著過濾除去反應(yīng)溶液中的脂酶，然后蒸餾除去己烷，由此得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到118mg香葉草基-香葉草基共軛亞油酸酯。
實(shí)施例5香葉草基二十碳五烯酸酯在1g異辛烷中溶解100mg香葉醇和900mg二十碳五烯酸乙酯，接著加入相對于所得溶液總量的1％的量的脂酶，然后將該混合物于60℃下攪拌24小時。通過GC技術(shù)證實(shí)反應(yīng)體系是否達(dá)到其平衡狀態(tài)之后，通過向反應(yīng)溶液中加入其體積的10倍量的己烷將反應(yīng)溶液稀釋，接著過濾除去反應(yīng)溶液中的脂酶，然后蒸餾除去己烷，由此得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到122mg香葉草基二十碳五烯酸酯。
實(shí)施例6二十碳五烯酸法尼酯在1g異辛烷中溶解100mg法尼醇和750mg二十碳五烯酸乙酯，接著加入相對于所得溶液總量的1％的量的脂酶，然后將該混合物于60℃下攪拌24小時。通過GC技術(shù)證實(shí)反應(yīng)體系是否達(dá)到其平衡狀態(tài)之后，通過向反應(yīng)溶液中加入其體積的10倍量的己烷將反應(yīng)溶液稀釋，接著過濾除去反應(yīng)溶液中的脂酶，然后蒸餾除去己烷，由此得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到107mg二十碳五烯酸法尼酯。
實(shí)施例7香葉草基-香葉草基二十碳五烯酸酯在1g異辛烷中溶解100mg香葉草基香葉醇和600mg二十碳五烯酸乙酯，接著加入相對于所得溶液總量的1％的量的脂酶，然后將該混合物于60℃下攪拌24小時。通過GC技術(shù)證實(shí)反應(yīng)體系是否達(dá)到其平衡狀態(tài)之后，通過向反應(yīng)溶液中加入其體積的10倍量的己烷將反應(yīng)溶液稀釋，接著過濾除去反應(yīng)溶液中的脂酶，然后蒸餾除去己烷，由此得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到102mg香葉草基-香葉草基二十碳五烯酸酯。
實(shí)施例8植基二十碳五烯酸酯在1g異辛烷中溶解100mg植醇和600mg二十碳五烯酸乙酯，接著加入相對于所得溶液總量的1％的量的脂酶，然后將該混合物于60℃下攪拌24小時。通過GC技術(shù)證實(shí)反應(yīng)體系是否達(dá)到其平衡狀態(tài)之后，通過向反應(yīng)溶液中加入其體積的10倍量的己烷將反應(yīng)溶液稀釋，接著過濾除去反應(yīng)溶液中的脂酶，然后蒸餾除去己烷，由此得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到94mg植基二十碳五烯酸酯。
實(shí)施例9二氫植基二十碳五烯酸酯在1g異辛烷中溶解100mg二氫植醇和600mg二十碳五烯酸乙酯，接著加入相對于所得溶液總量的1％的量的脂酶，然后將該混合物于60℃下攪拌24小時。通過GC技術(shù)證實(shí)反應(yīng)體系是否達(dá)到其平衡狀態(tài)之后，通過向反應(yīng)溶液中加入其體積的10倍量的己烷將反應(yīng)溶液稀釋，接著過濾除去反應(yīng)溶液中的脂酶，然后蒸餾除去己烷，由此得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到94mg二氫植基二十碳五烯酸酯。
實(shí)施例10香葉草基-香葉草基二十二碳六烯酸酯在1g異辛烷中溶解100mg香葉草基香葉醇和900mg甘油三-二十二碳六烯酸酯，接著加入相對于所得溶液總量的1％的量的脂酶，然后將該混合物于60℃下攪拌3小時。通過GC技術(shù)證實(shí)反應(yīng)體系是否達(dá)到其平衡狀態(tài)之后，通過向反應(yīng)溶液中加入其體積的10倍量的己烷將反應(yīng)溶液稀釋，接著過濾除去反應(yīng)溶液中的脂酶，然后蒸餾除去己烷，由此得到粗反應(yīng)產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到173mg香葉草基-香葉草基二十二碳六烯酸酯。
實(shí)施例11使用細(xì)胞共培養(yǎng)體系證實(shí)骨吸收抑制作用的試驗(yàn)按照文獻(xiàn)(Endocrinology，1988，1232600)中公開的方法進(jìn)行證實(shí)類異戊二烯酯的骨吸收抑制作用的試驗(yàn)。該方法概述如下(成骨細(xì)胞的制備)按照文獻(xiàn)(Endocrinology，1988，1232600)中公開的方法將從兩周齡小鼠顱蓋收集的基質(zhì)細(xì)胞分散到含10％胎牛血清的培養(yǎng)基液體(α-MEM；得自Gibco公司)中，使得細(xì)胞密度為5×104個細(xì)胞/mL。
(脾細(xì)胞的制備)按照文獻(xiàn)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1983，805583)中公開的方法將從6周齡ddy雄性小鼠收集的脾細(xì)胞分散到含10％胎牛血清的培養(yǎng)基液體(-MEM；得自Gibco公司)，使得細(xì)胞密度為5×105個細(xì)胞/mL。
(共培養(yǎng)方法)在含5％CO2的環(huán)境中于37℃的溫度下使用含10％FBS(胎牛血清)的培養(yǎng)基液體(α-MEM；得自Gibco公司)進(jìn)行共培養(yǎng)。將成骨細(xì)胞以5×104個細(xì)胞/mL/孔的細(xì)胞密度接種到24-孔陪替氏培養(yǎng)皿中，1天后，以5×105個細(xì)胞/mL/孔的細(xì)胞密度將脾細(xì)胞接種其上，然后將已以10-2M的濃度溶解在DMSO中的試驗(yàn)物質(zhì)的溶液加入到每一孔中，使得試驗(yàn)物質(zhì)的濃度等于10μM。將這些細(xì)胞在有10nM骨化三醇和100nM地塞米松的情況下培養(yǎng)2周，同時將接種脾細(xì)胞的那一天定義為第0天。在這一點(diǎn)上，每周2次用新鮮培養(yǎng)基更換該培養(yǎng)基。2周之后，測定細(xì)胞層中抗酒石酸鹽的酸性磷酸酶(本文后面稱之為“TRACP”)的活性，將其用作指示層中破骨細(xì)胞的數(shù)量的參數(shù)。(TRACP活性的測定)在測定TRACP活性時，使用酸性磷酸酶KII-WAKO(得自WAKO純化學(xué)有限公司)的藥劑盒。除去陪替氏培養(yǎng)皿中的培養(yǎng)基，向每一孔中加入500μL每一底物，所得細(xì)胞懸液在37℃下加熱15分鐘，接著加入500μL每種顯色液并測定570nm的波長下的吸光度。使用預(yù)先制備的校準(zhǔn)曲線確定相應(yīng)于由此測定的每一吸光度的TRACP活性。將由此獲得的結(jié)果列于下表1。
表1
*對比實(shí)施例**功效的評價標(biāo)準(zhǔn)如下(p是指相對對照的t-檢驗(yàn)的風(fēng)險比例)◎試驗(yàn)物質(zhì)顯示相當(dāng)大的抑制效果(p＜0.01)；○試驗(yàn)物質(zhì)顯示抑制效果(p＜0.05)；△試驗(yàn)物質(zhì)僅顯示輕微或無抑制效果(沒有觀察到任何顯著差異)；×試驗(yàn)物質(zhì)顯示骨吸收促進(jìn)效果(觀察到負(fù)顯著差異)。
從表1所列的數(shù)據(jù)清楚表明，當(dāng)與對照組(沒有任何加入的試驗(yàn)物質(zhì))觀察到的結(jié)果對比時，在加入香葉草基-香葉草基脂肪酸酯、植基脂肪酸酯和二氫植基脂肪酸酯的組中觀察到顯著骨吸收抑制效果。然而，在加入香葉草基脂肪酸酯和法尼基脂肪酸酯的組中幾乎觀察不到骨吸收抑制效果。因此，發(fā)現(xiàn)在異戊二烯單元為4的類異戊二烯脂肪酸酯(結(jié)構(gòu)式(I)中n＝4)中骨吸收抑制效果是顯著的。
實(shí)施例12在細(xì)胞培養(yǎng)體系中證實(shí)骨形成促進(jìn)效果的試驗(yàn)在本實(shí)施例中，測定鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯對得自小鼠顱蓋的MC3T3-E1細(xì)胞或成骨細(xì)胞的分化和鈣積聚的影響。向一6-孔培養(yǎng)皿中加入2mL/孔的培養(yǎng)基，將所需量的MC3T3-E1細(xì)胞接種到該培養(yǎng)基上，并將這些細(xì)胞在含10％胎牛血清的培養(yǎng)基液體(α-MEM；得自Gibco公司)中在37℃下于5％CO2的環(huán)境中培養(yǎng)。在接下來開始培養(yǎng)的那天，用新鮮培養(yǎng)基更換該培養(yǎng)基，同時將含有每一試驗(yàn)樣品(制備實(shí)施例1-9中獲得的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯)的溶液，以10μM的量混合并加入到培養(yǎng)基中用于測定細(xì)胞生長速度，以2.5μM的量混合并加入到培養(yǎng)基中用于測定堿性磷酸酶(ALP)活性，連續(xù)培養(yǎng)。開始培養(yǎng)3天后回收用于細(xì)胞生長速度測定的細(xì)胞，并將活細(xì)胞的數(shù)量計數(shù)以測定細(xì)胞生長速度。至于其它細(xì)胞，在培養(yǎng)的第5天用新鮮培養(yǎng)基更換培養(yǎng)基，再次加入含試驗(yàn)樣品的溶液，培養(yǎng)1周后測定堿性磷酸酶(ALP)活性。
(細(xì)胞生長速度)以相對于對照(無任何加入的試驗(yàn)樣品)觀察到的細(xì)胞生長速度的值定義為100計算細(xì)胞生長速度。由此獲得的結(jié)果列于下表2。
表2
表2中所列的數(shù)據(jù)暗示，用于本發(fā)明的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯顯示促進(jìn)細(xì)胞增殖的效果MC3T3-E1成骨細(xì)胞盡管沒有觀察到任何顯著差異。也發(fā)現(xiàn)維生素K顯示細(xì)胞生長抑制效果或細(xì)胞毒性，而由于這些酯在骨形成方面促進(jìn)成骨細(xì)胞的能力和高的安全性，因此這些酯是相當(dāng)有銷路的物質(zhì)。
(堿性磷酸酶(ALP)活性的測定)在這些試驗(yàn)中，使用堿性磷酸酶K-試驗(yàn)WAKO(得自WAKO純化學(xué)有限公司)的藥劑盒。所用樣品是通過將其在加入有每一試驗(yàn)物質(zhì)的情況下培養(yǎng)獲得的細(xì)胞懸液。將底物(150μL)加入到10μL每一樣品中，接著在37℃下加熱15分鐘，加入150μL顯色液并測定570nm下的吸光度。使用預(yù)先制備的校準(zhǔn)曲線確定相應(yīng)于由此測定的每一吸光度的ALP活性。將由此獲得的結(jié)果列于下表3。
表3
*對比實(shí)施例**功效的評價標(biāo)準(zhǔn)如下(p是指相對對照的t-檢驗(yàn)的風(fēng)險比例)◎試驗(yàn)物質(zhì)顯示相當(dāng)大的抑制效果(p＜0.01)；○試驗(yàn)物質(zhì)顯示抑制效果(p＜0.05)；△試驗(yàn)物質(zhì)僅顯示輕微或無抑制效果(沒有觀察到任何顯著差異)；×試驗(yàn)物質(zhì)顯示骨吸收促進(jìn)效果(觀察到負(fù)顯著差異)。
前面的試驗(yàn)結(jié)果清楚地證實(shí)，與對照組(沒有任何加入的試驗(yàn)物質(zhì))相比，加入鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的組中觀察到的ALP活性顯著增加，因此類異戊二烯酯具有骨形成促進(jìn)效果。具體地說，在含有具有n＝6型脂肪酸側(cè)鏈的類異戊二烯γ-亞麻酸酯；類異戊二烯二十碳五烯酸酯和具有n-3型脂肪酸側(cè)鏈的類異戊二烯二十二碳六烯酸酯；和具有共軛脂肪酸側(cè)鏈的類異戊二烯共軛亞油酸酯的組中ALP活性顯著增加。
實(shí)施例13急性毒性試驗(yàn)按照以下方法進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)。使用具有AIN-93組成的粉狀混合飼料提前將Whister雌性大鼠(6-周齡，平均體重160g)保持1周，將其分成3組(每一組有10只動物)，使得其平均體重均勻，并且在以下試驗(yàn)中將這些組指定為口服組、皮下給藥組和腹膜內(nèi)給藥組。將按照實(shí)施例5中所用的步驟制備的香葉草基-香葉草基二十碳五烯酸酯溶解在棉籽油中，并通過相應(yīng)給藥路徑以2000mg/kg(體重)的量給予前述動物。接著，使用具有AIN-93組成的粉狀混合飼料保持這些動物，并觀察這些動物在給藥后2周內(nèi)的預(yù)兆，2周后將這些動物解剖，檢測這些動物的內(nèi)部器官的狀況。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給藥2周后這些組中的任何動物都沒有死亡，內(nèi)部器官的解剖發(fā)現(xiàn)都是正常的。這清楚地證實(shí)，香葉草基-香葉草基二十碳五烯酸酯的LD50值大于2000mg/kg(體重)，該酯的安全性相當(dāng)優(yōu)異。
實(shí)施例14片劑
將上述組分以上面所述的混合比充分混合，將所得混合物壓制成片劑。
實(shí)施例15粉劑
首先將香葉草基-香葉草基γ-亞油酸酯和乳糖以上述混合比充分混合在一起，然后將羥丙基纖維素加入到所得混合物中，然后將該混合物制粒。將粒狀混合物干燥之后，控制其粒徑，并加入軟無水硅酸，與這些顆粒充分混合，由此得到一粉劑。
實(shí)施例16膠囊
將上述組分以上述混合比充分混合在一起，將所得混合物包封在膠囊中。
實(shí)施例17軟膠囊
將上述組分以上述的混合比充分混合在一起，將所得混合物包封得到軟膠囊。
實(shí)施例18注射液
首先將香葉草基-香葉草基二十碳五烯酸酯與聚氧乙烯硬化的蓖麻油以上述的混合比或量充分混合在一起，然后向所得混合物中加入無水乙醇，其量使得所得混合物的總體積等于1ml，由此得到一注射液。
實(shí)施例19凝膠狀軟膏
將上述組分均勻混合在一起，得到凝膠狀軟膏。
實(shí)施例20含脂肪酸香葉草基-香葉草基酯的調(diào)和油脂將香葉草基香葉醇以0.1g∶1000g精煉大豆油的量溶解在精煉大豆油中，以混合物的總量為基礎(chǔ)，以1％的量將NOVOZYME(得自Novo公司)加入到所得溶液中，然后使用螺旋槳式攪拌機(jī)將混合物于60℃下攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束之后，加入該反應(yīng)體系體積10倍量的己烷將該反應(yīng)體系稀釋，從稀釋的反應(yīng)體系中除去脂酶，然后經(jīng)真空蒸餾將己烷完全蒸餾掉，由此得到含脂肪酸香葉草基-香葉草基酯的調(diào)和油脂。測定脂肪酸香葉草基-香葉草基酯在調(diào)和油脂中的含量是0.0187％。所得調(diào)和油脂具有優(yōu)異的味道和可口性，并且能夠與常規(guī)精煉大豆油一樣使用。
實(shí)施例21具有高鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的調(diào)和油脂將按照實(shí)施例2、4和7中所用的步驟制得的類異戊二烯脂肪酸酯分別以1000ppm和10000ppm的量(質(zhì)量比)加入并溶解到棉籽油和芝麻油中，由此得到總共12個含有鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的調(diào)和油脂樣品。結(jié)果，這些調(diào)和油脂都具有優(yōu)異的味道和可口性，并且能夠與沒有特定加入鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的常規(guī)油脂一樣使用。
實(shí)施例22調(diào)味醬
將除了MLCT之外的上面的原料以上述混合比加入到配備有攪拌機(jī)并能夠加熱的容器中，接著加熱該混合物，直到混合物的溫度達(dá)到90℃，同時使用螺旋槳式攪拌機(jī)以100rpm攪拌，然后在將混合物的溫度保持在90℃下將該混合物攪拌25分鐘。之后，將該混合物冷卻，直到混合物的溫度達(dá)到20℃，并與MLCT混合，由此得到一調(diào)味醬。
實(shí)施例23人造奶油
按照常規(guī)方法將上述原料混合在一起，然后在混合器中經(jīng)受驟冷-捏合處理，得到人造奶油。
實(shí)施例24蛋黃醬
首先，以上述混合比將除了大豆色拉油和含鹽蛋黃之外的上述原料攪拌混合在一起，將所得混合物加熱至90℃，將其溫度保持在90℃下攪拌25分鐘。將該混合物冷卻至20℃之后，將大豆色拉油和含鹽蛋黃加入到該混合物中，所得混合物在減壓下攪拌，得到蛋黃醬。
實(shí)施例25清涼飲料
將上述原料均勻混合到一起，得到一種保健飲料。
當(dāng)使用本發(fā)明的骨代謝改善劑時，人們能夠享受鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的相當(dāng)優(yōu)異的骨代謝改善效果。該鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯尤其具有優(yōu)異的骨吸收抑制和/或骨形成促進(jìn)效果，因此通過使用本發(fā)明的骨代謝改善劑，人們尤其可以享受這些效果。而且，可用于本文的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯可以是天然存在的或者是人工合成的。這些酯是脂溶性的，相當(dāng)安全，因此本發(fā)明能夠享受骨代謝改善效果，并且本發(fā)明還能夠以低成本制備可吸收性和安全性優(yōu)異的骨代謝改善劑。
權(quán)利要求
1.一種骨代謝改善劑，包括下面通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯作為活性成分 其中R代表任意的烴官能團(tuán)，波浪線是指單鍵或雙鍵，n代表1-14的整數(shù)，條件是當(dāng)n是2或更大時，波浪線可以相同或不同。
2.如權(quán)利要求1的骨代謝改善劑，其中它包括以下組分(A)和(B)(A)通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯；和(B)至少一種選自以下的成員藥用可接受的基料、載體、賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、加溶劑、成膜劑、稀釋劑、成漿液劑、增粘劑、乳化劑和表面活性劑。
3.一種骨吸收抑制劑，包括權(quán)利要求1中所述的通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯。
4.一種骨形成促進(jìn)劑，包括權(quán)利要求1中所述的通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯。
5.如權(quán)利要求1的骨代謝改善劑，其中構(gòu)成鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的脂肪酸具有2-30個碳原子。
6.如權(quán)利要求5的骨代謝改善劑，其中構(gòu)成鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的脂肪酸是直鏈不飽和脂肪酸。
7.如權(quán)利要求6的骨代謝改善劑，其中構(gòu)成鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的直鏈不飽和脂肪酸是選自n-6型不飽和脂肪酸、n-3型不飽和脂肪酸和共軛脂肪酸的一種成員。
8.如權(quán)利要求7的骨代謝改善劑，其中構(gòu)成鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的n-6型不飽和脂肪酸是選自亞油酸、γ-亞麻酸、雙高-γ-亞麻酸和花生四烯酸的一種成員。
9.如權(quán)利要求7的骨代謝改善劑，其中構(gòu)成鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的n-3型不飽和脂肪酸是選自α-亞麻酸、十八碳四烯酸(stearidonic acid)、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸的一種成員。
10.如權(quán)利要求7的骨代謝改善劑，其中構(gòu)成鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的共軛脂肪酸是選自共軛亞油酸和α-桐酸的一種成員。
11.如權(quán)利要求1的骨代謝改善劑，其中構(gòu)成鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的醇是選自香葉醇、法尼醇、香葉草基-香葉醇、植醇和二氫植醇的一種成員。
12.如權(quán)利要求1的骨代謝改善劑，其中構(gòu)成鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯的醇是得自植物油脂的醇。
13.如權(quán)利要求1的骨代謝改善劑，其中通式(I)中n是2-4。
14.如權(quán)利要求1的骨代謝改善劑，其中通式(I)中n是4。
15.如權(quán)利要求1的骨代謝改善劑，其中鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯是選自香葉草基-香葉草基脂肪酸酯、植基脂肪酸酯和二氫植基脂肪酸酯中的一種成員。
16.如權(quán)利要求1的骨代謝改善劑，其中鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯是得自植物油脂的酯。
17.一種預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑，包括權(quán)利要求1中所述的通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯作為活性成分。
18.一種改善骨代謝的皮膚用藥劑，包括權(quán)利要求1中所述的通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯作為活性成分。
19.一種改善骨代謝的食品或飲料，包括權(quán)利要求1中所述的通式(I)所代表的鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯作為活性成分。
20.如權(quán)利要求19的改善骨代謝的食品或飲料，其中食品或飲料是加工食品。
21.如權(quán)利要求20的改善骨代謝的食品或飲料，其中加工食品是一種調(diào)和油脂或者通過將油脂加入到食物中制得的食品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種骨代謝改善劑，包括一種或者多種鏈狀類異戊二烯脂肪酸酯，優(yōu)選其改善效果基于骨的吸收抑制作用和/或骨形成促進(jìn)作用。
文檔編號A61P19/10GK1499965SQ02807698
公開日2004年5月26日 申請日期2002年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月30日
發(fā)明者筱原剛, 土屋欣也, 山內(nèi)勝昭, 乾利之, 也, 昭 申請人:日清奧利友株式會社