專利名稱：含有醇和疏水性藥物的改良藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用組合物，它能促進(jìn)疏水性藥物的體內(nèi)吸收，該疏水性藥物包括但不局限于多肽和蛋白質(zhì)藥物。
一些藥物的疏水性使它們?cè)谒橘|(zhì)中不溶解或很少溶解。這減少了含藥組合物被吞服后循環(huán)系統(tǒng)對(duì)藥物的吸收或局部施用后靶組織對(duì)藥物的吸收。
以往解決這個(gè)問題的方法包括形成一種溶液，或是液體或是固體，與藥物混合在一起，由此使藥物以分子大小顆粒分散在溶劑中。如果溶劑是水溶性的，基于組合物的吸收，溶劑將藥物溶解并釋放為單個(gè)分子而不是更大顆粒，這對(duì)于吸收講更容易。
但是，這種方法遇到的問題有1)在藥用溶劑中藥物的溶解性差，需要大量的溶劑。這就限制了大小適于吞服的片劑或膠囊中所含的藥物的量。
2)組合物貯藏時(shí)不夠穩(wěn)定，結(jié)果導(dǎo)致藥物沉淀和藥效減弱。
3)攝入藥物組合物后，藥物組合物中的溶劑溶于胃腸液，藥物沉集為難于吸收的較大顆粒。
在疏水性藥物中產(chǎn)生這種問題的是非極性多肽，包括環(huán)孢多肽。這一點(diǎn)已在11版的Merck Index中說明。這種環(huán)孢多肽之一是環(huán)孢多肽A，又名環(huán)孢霉素，本文此后均稱為“環(huán)孢霉素”，已知它是一種治療學(xué)上有效的免疫抑制劑。
美國專利No.4,388,307公開了一種預(yù)濃縮乳液形式的非水溶性組合物，此組合物中含有環(huán)孢霉素。當(dāng)它混入胃腸液中便形成了一種乳液。此組合物的優(yōu)點(diǎn)是乳液中的環(huán)孢霉素與來源于其它以往已知組合物中的環(huán)孢霉素相比吸收的程度大。
但是，這種組合物仍存在以下弊端雖然，比其它組合物的吸收好，但未達(dá)到可能達(dá)到的最大量，并且還不穩(wěn)定。
還有，在這種組合物中環(huán)孢霉素的濃度只限于約10％重量百分比。因此，一個(gè)含100mg環(huán)孢霉素的膠囊重約1g。因?yàn)檩^大有效量的膠囊太大不能吞服，所以膠囊的有效量僅限在100mg左右。
其它人試圖通過開發(fā)環(huán)孢霉素溶液解決制劑問題，這種溶液(或者液體溶液，或者固體溶液)是完全水溶性的，在如胃腸液的水介質(zhì)中分散后，形成一種澄明溶液。
歐洲專利申請(qǐng)No.88305138.5公開了一種表面活性劑或增溶劑α—環(huán)糊精及其衍生物的應(yīng)用。
其它出版物和專利申請(qǐng)公開了與表面活性劑結(jié)合的含環(huán)孢霉素組合物，加入水介質(zhì)之后，它也形成澄明溶液。
但是，這種組合物通常是不切實(shí)際的，因?yàn)橐弓h(huán)孢霉素完全溶于水所需的表面活性劑的數(shù)量大得無法接受。當(dāng)組合物達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)治療量時(shí)，所需的表面活性劑的量為中毒量。
其它還提供了一些組合物，其大量使用表面活性劑，但不足以使環(huán)孢霉素完全增溶于水中。日本專利No.1038029公開了通過將環(huán)孢霉素和表面活性劑溶于有機(jī)溶劑后蒸發(fā)溶劑制備粉末的方法。但是，其所述組合物不能完全溶解環(huán)孢霉素，而且有機(jī)溶劑昂貴且在生產(chǎn)過程中比使用水的難度更大。
英國專利申請(qǐng)No.8920597.5公開了“預(yù)濃縮微乳液”，對(duì)美國專利No.4,388,307所公開的組合物進(jìn)行了改進(jìn)。它公開了一種加有活性藥物的組合物，其中還含一個(gè)親水相，一個(gè)親油相和一種表面活性劑，加入水中后此組合物分散為一種液滴小于以往組合物的乳液，因此吸收較好。
但是，這些制劑還有幾點(diǎn)限制，包括1)需要使用幾種非活性佐劑；2)活性藥物的濃度實(shí)際只能達(dá)到顆粒的15％左右；3)必須使用的佐劑和所需佐劑的數(shù)量之大，令人對(duì)非活性佐劑的毒性產(chǎn)生憂慮；4)實(shí)際制劑的吸收仍達(dá)不到最佳。
在美國專利No.4,388,307和英國專利申請(qǐng)No.8920597.5中公開的預(yù)濃縮乳液具有含親水相的特點(diǎn)，此親水相是活性藥物的主要溶劑。在美國專利No.4,388,307中親水性溶劑為乙醇，在英國專利申請(qǐng)No.8920597.5中使用其它親水性溶劑，如四氫呋喃聚乙二醇醚，Transcutol，和乙二醇。
在預(yù)濃縮乳液中使用這種親水性溶劑就導(dǎo)致了這種在現(xiàn)有技術(shù)中公開的組合物要受到某種限制。
例如，當(dāng)這種預(yù)濃縮乳液在水中分散時(shí)，一些親水性溶劑可以從乳化相中析出并且進(jìn)入水溶液。一些活性藥物也將隨著親水性溶劑一起析出并且由于溶劑溶于水而沉淀。這種沉淀減少了藥物可吸收的量。
再者，為了形成乳液，在使用一個(gè)親水相的同時(shí)還需要使用一個(gè)疏水相或親油相，這增加了所需非活性佐劑的總量，并且反過來還需要增加預(yù)濃縮乳液中表面活性劑的量。
還有，乙醇和以往使用的其它親水性溶劑是較易揮發(fā)的，并且在貯藏時(shí)可以從組合物中蒸發(fā)掉，導(dǎo)致藥物沉淀。如果沒有防止其蒸發(fā)的特殊包裝，此組合物在貯藏時(shí)則無足夠的穩(wěn)定性。
此處和權(quán)利要求中所用的“藥品”一詞，可以理解為任何可以用于治療或預(yù)防人或動(dòng)物疾病的藥理學(xué)活性化合物，包括但不局限于非極性肽。
此處和附屬的權(quán)利要求中所用的“組合物”一詞，可以理解為含有一種藥物和非活性佐劑的任何組合物，但其非活性佐劑必須是可藥用的，在所需劑量下無過高毒性；例如，在計(jì)劃口服給藥的組合物中，其毒性要適于口服，在計(jì)劃局部用藥的組合物中，其毒性要適于局部使用。
本發(fā)明涉及藥用組合物，它能促進(jìn)一種疏水性藥物的吸收，并且同時(shí)能使組合物中所含藥物的濃度較高。
本發(fā)明特別涉及乳液或預(yù)濃縮乳液形式的組合物，這種作為組合物的預(yù)濃縮乳液定義為當(dāng)加入水中時(shí)，很容易分散形成乳液。
本發(fā)明的目的是，不需要使用一種親水性溶劑作為主要溶劑，這樣可以避免如前所述的由于使用親水性溶劑所帶來的問題。
為了上述目的，“溶劑系統(tǒng)”一詞可以理解為能使藥物溶于其中的物質(zhì)，這種溶劑系統(tǒng)可以是單一溶劑，也可以是溶劑、表面活性劑、稀釋劑或其他用途的試劑的結(jié)合物或混合物。
本發(fā)明的主要特點(diǎn)是使用一種醇作為溶劑系統(tǒng)的單一溶劑或主要溶劑，這種醇的沸點(diǎn)高于100℃，在20℃水中的溶解度低于10g/100g。這些醇的親水性低于乙醇或以往預(yù)濃縮乳液中用作親水溶劑的其它溶劑。這些醇每分子通常有4個(gè)或4個(gè)以上的碳原子。
由于醇用作溶劑，本發(fā)明可以理解為適用于在醇中能充分溶解的藥物，這些藥物包括環(huán)孢霉素。
可用于本發(fā)明的醇包括沸點(diǎn)高于100℃、在20℃水中溶解度小于10g/100g的任何可藥用醇。其中，優(yōu)選沸點(diǎn)高于150℃、在20℃水中溶解度小于5g/100g的醇；優(yōu)選每分子中含有6～16個(gè)碳原子的醇。由于含16個(gè)以上碳原子的醇，其熔點(diǎn)一般高于40℃，所以通常無法使用。適用的醇包括但不局限于1—己醇，1—辛醇，2—辛醇，1—癸醇，1—十二烷醇，1—十四烷醇，苯甲醇和苯乙醇。
一般來講，隨著分子中所含碳原子數(shù)的增加，醇的親水性下降，疏水性增強(qiáng)。例如，乙醇(有2個(gè)碳原子)在20℃水中是絕對(duì)溶解的，然而1—丁醇(有4個(gè)碳原子)在100g水中只能溶解7.9g，1—己醇(有6個(gè)碳原子)在100g水中僅溶解0.6g，1—辛醇(有8個(gè)碳原子)在100g水中僅溶解0.05g，而1—癸醇(有10個(gè)碳原子)基本上不溶于水。
每分子中含較多碳原子數(shù)的醇，除親水性下降，疏水性增強(qiáng)外，一般沸點(diǎn)較高，在室溫下較少揮發(fā)，所以使用這些醇時(shí)可以不必考慮現(xiàn)有技術(shù)組合物所遇到的親水性溶劑揮發(fā)的問題。
本發(fā)明的應(yīng)用中，可以將二種或更多的醇聯(lián)合使用來替代只使用一種醇。選擇一種醇作為藥物的良好溶劑，然后再選擇另一種醇作為水中容易分散的溶劑。將這兩種醇聯(lián)合使用比單獨(dú)使用其中任何一種醇更能提高藥物的濃度并且使分散容易。
本發(fā)明的另一個(gè)特點(diǎn)是溶有藥物的溶劑系統(tǒng)，除含有至少一種符合上述需要的醇之外，還包括至少一種可藥用的表面活性劑，這種表面活性劑的作用是使組合物分散于水中形成乳液。
適合的表面活性劑舉例(ⅰ)天然或氫化植物油和1，2—亞乙基二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，即聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氫化植物油，例如聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氫化蓖麻油。尤其適合的是在《美國藥典》和《美國國家藥品集》中指明的產(chǎn)品如聚烴氧基35蓖麻油(Polyoxyl 35 CastorOil)和聚烴氧基40氫化蓖麻油Polyoxyl 40 HydrogenctedCasto Oil，他們的商品名分別為Cremaphor EL和CremaphorRH40。商品名為Nikkol的各種表面活性劑也適用于此類，如Nikkol HCO—60。所謂的Nikkol HCO—60是氫化蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。
(ⅱ)聚氧乙烯—脫水山梨糖醇—脂肪酸酯，例如單和三月桂酯，棕櫚酯，硬脂酯酯和油酯；例如被稱作聚乙烯山梨醇脂肪酸脂商品名為吐溫的產(chǎn)品。
(ⅲ)聚氧乙然脂肪酸酯，例如結(jié)構(gòu)名為聚氧乙烯硬脂酸酯類的商品名為Myrj的產(chǎn)品以及結(jié)構(gòu)名為聚氧乙烯脂肪酸酯、商品名為Cetiol HE的產(chǎn)品。
(ⅳ)聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物，例如結(jié)構(gòu)已知、商品名為Pluronic和Emkalyx的產(chǎn)品。
(ⅴ)聚氧乙烯—聚氧丙烯嵌段共聚物，例如結(jié)構(gòu)已知、商品名為Poloxamer的產(chǎn)品。
(ⅵ)丁二酸二辛酯，硫酰丁二酸鈉二辛酯，丁二酸二〔2—乙基己基〕酯或十二烷基硫酸鈉。
(ⅶ)磷脂，特別是卵磷脂。
(ⅷ)丙二醇單和二脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酯，丙二醇二月桂酯，丙二醇羥基硬酯，丙二醇異硬酯，丙二醇月桂酯，丙二醇蓖麻醇酸酯，丙二醇硬脂酸酯等。
(ⅸ)膽汁鹽，例如堿金屬鹽，例如?；悄懰徕c。
(ⅹ)天然植物油甘油三酯和聚亞烷基多羥基化合物的轉(zhuǎn)酯基產(chǎn)物；例如結(jié)構(gòu)已知、商品名為Labrafil M1944CS的產(chǎn)品。
(ⅹⅰ)單，雙和單/雙甘油酯，特別是辛酸或癸酸與甘油的酯化產(chǎn)物。
(ⅹⅱ)脫水山梨(糖)醇脂肪酸酯，例如結(jié)構(gòu)已知、商品名為Span的產(chǎn)品。
(ⅹⅲ)季戊四醇脂肪酸酯和聚亞烷基乙二醇醚，例如季戊四醇二油酸酯，季戊四醇—二硬酯，季戊四醇—單月桂酯，季戊四醇—聚乙二醇醚和季戊四醇—單硬酯以及季戊四醇脂肪酸酯。
(ⅹⅳ)單甘油酯，例如甘油單油酸酯，甘油單棕櫚酸酯和甘油單硬酯，例如已知其商品名為Myvatex，Myvaplex，Myveral的產(chǎn)品，以及乙酰化單甘油酯，例如單和雙乙?；瘑胃视王?，例如已知其商品名為Muracet的產(chǎn)品。
(ⅹⅴ)甘油三乙酸酯或(1，2，3)—甘油三乙酸酯；和(ⅹⅵ)固醇及其衍生物，例如膽固醇及其衍生物，特別是植物甾醇，例如含有谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇及其環(huán)氧乙烷加成物的產(chǎn)品，例如大豆甾醇及其衍生物，已知其商品名為Generol。
適合的表面活性劑不只限于以上所列，可以理解為包括任何能使組合物在水中更易分散的化合物。
當(dāng)這種表面活性劑還是藥物的有效溶劑時(shí)，它不僅可作為表面活性劑加入，而且還可作為附加載體或共溶劑加入，以減少所需醇的量。
可以理解為不是所有的表面活性劑都能與所有的醇發(fā)揮同樣好的促分散作用，而且不是所有的醇都適合作所有藥物的溶劑。在本發(fā)明的具體應(yīng)用中，藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員有能力確定哪種醇與哪種表面活性劑適于聯(lián)合使用。
本發(fā)明的組合物除了包括藥物之外還可以含有其他成份，和一種或多種醇和一種或多種表面活性劑。
例如，溶有藥物的溶劑系統(tǒng)除了包括一種或多種醇和一種或多種表面活性劑外，還可以包括與一種或多種與此醇和此表面活性劑互溶的其它試劑，這些試劑用作共溶劑或稀釋劑。
本發(fā)明的組合物還可以包括如一種增稠劑(即增粘劑)。適合的增稠劑(即增粘劑)可以是本領(lǐng)域中使用的任何已知增稠劑，包括藥用聚合物和無機(jī)增稠劑。不過，上述的增稠劑在計(jì)劃口服給藥的組合物中通常不需要使用，而在計(jì)劃局部用藥的組合物中使用。
本發(fā)明的組合物還可以包括一種或多種其它試劑，如稀釋劑、抗氧化劑、調(diào)味劑等。
本發(fā)明的組合物在室溫下可以是液體，也可以是用醇和熔點(diǎn)高于室溫的表面活性劑制備的固體。這些試劑可以在高于其熔點(diǎn)的溫度下熔合，冷卻后形成固體。為了進(jìn)一步的制備，如裝入膠囊或制成片劑，可以將固體研為粉末顆粒。
進(jìn)一步制備的膠囊或片劑可以進(jìn)行包衣。
特別是在計(jì)劃口服給藥時(shí)，本發(fā)明組合物以含有最終劑量的預(yù)濃縮乳液形式給藥。例如，預(yù)濃縮乳液可以液體直接用于口服、胃腸外使用或局部施用，口服時(shí)還可以裝入明膠膠囊中使用。
但是，本發(fā)明還提供了藥用組合物，其中預(yù)濃縮乳液被進(jìn)一步制成乳液。這樣，作為口服藥時(shí)，通過用足量的水或其它水介質(zhì)稀釋預(yù)濃縮乳液所獲得的乳液(例如經(jīng)過為飲用而作的甜化或矯味的乳液)可用作飲用制劑。同樣，準(zhǔn)備用作外用時(shí)，含有一種預(yù)濃縮乳液，一種增稠劑和水的組合物可以提供膠劑，糊劑，膏劑或其它類似劑中的水乳液。
應(yīng)該說明的是，本發(fā)明的預(yù)濃縮乳液在水中分散形成的乳液中液滴的大小取決于所用試劑的性質(zhì)和數(shù)量。
通常，一定的組合物中，液滴的大小隨著表面活性劑數(shù)量的增加而減小。通常，較小的乳液滴能夠促進(jìn)吸收，所以通過使用較多的表面活性劑獲得較小液滴一般比較便利。但是，增加表面活性劑的數(shù)量還有可能增加來自表面活性劑的毒性，增加費(fèi)用和增加任一所需藥力的劑量。此外，如果已經(jīng)使用足夠的表面活性劑使吸收接近了可達(dá)到的最大量，那么通過增加更多的表面活性劑則收效甚微。
由此可見，表面活性劑的量必須按照足以獲得最大或近于最大吸收量而選擇，且為避免過高的毒性、費(fèi)用和劑量大小，不必過多使用表面活性劑。
本發(fā)明組合物不論是預(yù)濃縮乳液還是乳液都能以任一適當(dāng)?shù)姆椒ê托问浇o藥。例如，用于口服的，以液體、顆?；騿挝粍┝啃问?，如用硬或軟明膠包裹的形式；用于胃腸外或局部施用的，如用于皮膚的以膏劑、糊劑、洗劑、凝膠、軟膏、泥敷劑、泥罨劑、硬膏、皮膚修補(bǔ)劑、粉劑、局部噴霧劑等形式，如用于眼睛的以滴眼劑、洗劑或凝膠等形式。也可以使用易流動(dòng)的形式，如用于治療銀屑病的病灶內(nèi)注射和直腸給藥等。本發(fā)明組合物，主要用于口服或皮膚、眼睛的局部用藥。
本發(fā)明組合物中藥物與其它試劑的相應(yīng)比例隨著有關(guān)組合物的特殊類型而有很大的變化。如隨著預(yù)濃縮乳液、乳液形式的不同，和給藥途徑的不同等產(chǎn)生變化。這種相應(yīng)比例還隨著組合物中試劑的性質(zhì)和特殊作用而變化，如一種預(yù)濃縮乳液中的表面活性劑成分，隨著它僅用作表面活性劑還是既為表面活性劑又為共溶劑而有所不同。相應(yīng)的比例也隨著所用的特殊試劑和所需產(chǎn)品組合物的物理特性而變化，如用于局部使用的組合物隨它是自由流體還是糊漿而不同。通常，本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力確定任一特殊實(shí)例中的可行比例。由此可見，在此所述的所有指明的比例和相應(yīng)的重量范圍不是本發(fā)明的最大范圍而僅是實(shí)施例。
局部使用的組合物宜包含一個(gè)或多個(gè)載體或稀釋劑和/或其它提供一種適宜載體的試劑(如增稠劑、乳化劑、防腐劑、濕潤劑和著色劑等)。
用于制備這種制劑的賦形劑選擇當(dāng)然取決于所需制劑的類型以及治療部位的特殊情況、面積和所需療效。疏水性組合物如脂肪類基質(zhì)的組合物，如本發(fā)明含凡士林基質(zhì)軟膏或乳膏作載體介質(zhì)的組合物等，更適用于某些情況的治療。而另一方面，親水性強(qiáng)的組合物，如水包油型乳液或凝膠形式的本發(fā)明組合物，更適用于其經(jīng)一些情況的治療。
分散于一種適宜的藥用稀釋劑或載體的預(yù)濃縮乳液組合物為特別優(yōu)選的組合物。上述組合物可以是無水或基本無水乳液，即含水量少于10％，優(yōu)選少于5％，最優(yōu)選少于1％。
適宜的載體成分舉例—固體碳?xì)浠衔?，例如凡士林，如白凡士林，地蠟和固體石蠟，以及蠟，包括動(dòng)物、植物和合成蠟等，如鯨蠟，巴西棕櫚蠟和蜂蠟；—液體碳?xì)浠衔铮缫后w石蠟和脂肪酸，如肉豆蔻酸異丙基酯和鯨蠟醇十六酸酯；不揮發(fā)性硅氧烷，包括硅氧烷油和硅氧烷糊以及硅氧烷—聚(亞烷基)氧化物共聚物，如商品名為Piroethicon的已知物質(zhì)。
這些載體成分在本組合物中的適宜含量可達(dá)到80％左右，如從5％左右至70％左右，優(yōu)選其重量占本組合物總重量的25％—60％左右。
通過使用適宜的單個(gè)載體試劑或其混合物可以獲得符合局部使用需要的液態(tài)或半液態(tài)乳液。
局部使用的組合物可進(jìn)一步包含一種或多種增稠劑，例如微晶蠟，如橄欖油、玉米油和核油類的植物油以及包括氫化植物油和植物油偏甘油酯的植物油衍生物。如其含量為0.1～10％左右，優(yōu)選重量占本組合物重量的1～5％左右。
此組合物還適宜包含其它試劑，其中包括抗氧化劑、抗菌劑、穩(wěn)定劑以及皮膚滲透增強(qiáng)劑。
除上述內(nèi)容外，本發(fā)明還提供了如前說明的藥用組合物的制備方法。其制備方法包括將其單個(gè)成分加入緊密混合物中，然后需要時(shí)將所得組合物混入單位劑量模型中。例如將所述組合物裝入軟或硬明膠膠囊內(nèi)或?qū)⒈窘M合物分散在可含水的載體中。
可用作藥物主要溶劑的優(yōu)選醇類是其沸點(diǎn)在150℃以上，熔點(diǎn)在40℃以下，20℃水中的溶解度低于5g/100g的醇。特別優(yōu)選1—辛醇，2—辛醇，1—癸醇，1—十二烷醇，1—十四烷醇，苯甲醇和苯乙醇。
二種或多種醇聯(lián)合使用時(shí)，最好從1—辛醇，2—辛醇，1—癸醇，1—十二烷醇和1—十四烷醇中選擇一種，從苯甲醇和苯乙醇中選擇另一種。
優(yōu)選的表面活性劑是天然或氫化植物油與1，2—亞乙基二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，即聚氯乙烯甘醇酸酯化的天然或氫化植物油。
特別優(yōu)選的表面活性劑是聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氫化蓖麻油，包括在《美國國家藥典》及《美國藥品集》中指明的聚烴氧基(polyoxyl)和聚烴氧基40氫化蓖麻油。
通過下面的實(shí)施例可更好地理解本發(fā)明。這些實(shí)施例只是用來說明，而不是對(duì)本發(fā)明組合物的限定。
實(shí)施例1將下列物質(zhì)放入一個(gè)試管中環(huán)孢霉素1.04g；1—辛醇2.5g；和聚烴氧基40氫化蓖麻油2.0g。
攪拌后，逐漸形成一種澄明液。
實(shí)施例2將下列物質(zhì)放入一個(gè)試管中環(huán)孢霉素1.04g；1—辛醇2.5g；和聚烴氧基蓖麻油1.0g。
攪拌后，逐漸形成一種澄明液。
實(shí)施例3將1—十二烷醇加熱至25℃以上后，將下列物質(zhì)放入一個(gè)試管中環(huán)孢霉素1.04g；1—十二烷醇2.5g；聚烴氧基35蓖麻油1.0g。
攪拌后，逐漸形成一種澄明液。
實(shí)施例4將下列物質(zhì)放入一個(gè)試管中環(huán)孢霉素1.04g；1—辛醇1.0g；苯甲醇0.25g；聚烴氧基35蓖麻油1.0g。
攪拌后，逐漸形成一種澄明液。
實(shí)施例5將1下列物質(zhì)放入一個(gè)試管中環(huán)孢霉素1.04g；1—癸醇1.0g；苯甲醇0.25g；聚烴氧基35蓖麻油1.0g。
攪拌后，逐漸形成一種澄明液。
實(shí)施例6將1—十二烷醇加熱至25℃左右，然后將下列物質(zhì)放入一個(gè)試管中
環(huán)孢霉素5.20g；1—十二烷醇5.00g；苯甲醇1.20g；聚烴氧基蓖麻油5.00g。
攪拌后，逐漸形成一種澄明液。
實(shí)施例7將1—十二烷醇加熱至25℃左右，然后將下列物質(zhì)放入一個(gè)試管中環(huán)孢霉素1.04g；1—十二烷醇1.0g；苯甲醇0.25g；聚烴氧基35蓖麻油1.0g。
攪拌后，逐漸形成一種澄明溶液。
實(shí)施例1—7的每個(gè)實(shí)施例中所形成的溶液容易分散于水中形成一種乳液而不出現(xiàn)環(huán)孢霉素的沉淀。
將實(shí)施例6的溶液裝入硬明膠膠囊。在志愿接受的人中比較其與Sandimmure(注冊(cè)商標(biāo))膠囊的吸收情況。后者是美國專利第4388307號(hào)制造并且是世界市場的領(lǐng)導(dǎo)品牌。通過一項(xiàng)比較生物利用率的研究進(jìn)行對(duì)比。在研究中，志愿者攝入膠囊，抽取血樣，并且測(cè)定環(huán)孢霉素水平。然后發(fā)現(xiàn)實(shí)施例6的組合物的吸收程度基本上高于Sandimmurc(注冊(cè)商標(biāo))。
實(shí)施例1至7中每一種溶液都可以液滴直接用于口服，或以液體直接用于眼睛或局部使用。
另外，可用如前所述的多種方法進(jìn)行進(jìn)一步制備，包括如混入用于口服的明膠膠囊或片劑中，或者混入用于口服或局部使用的乳液和其它各種形式中。
例如，可通過與另外的添加劑聯(lián)合使用，將其混入膏、軟膏、凝膠等中。例如，添加如前所述的增稠劑、石蠟等。
上述實(shí)施例將環(huán)孢霉素用作藥物，然而可應(yīng)用其它藥物制備相似的組合物。這些藥物能溶于醇或含有醇和表面活性劑的溶劑系統(tǒng)。工業(yè)用途如前所述，顯然本發(fā)明提供了一種改良的藥用組合物，它能使和疏水藥物的吸收和給藥更有效。
權(quán)利要求
1.一種含有溶于溶劑系統(tǒng)的藥物并能在水中分散的藥用組合物，其溶劑系統(tǒng)包含至少一種醇和至少一種表面活性劑，醇的沸點(diǎn)在100℃以上而且在20℃水中的溶解度低于10g/100g。
2.一種如權(quán)利要求1所述的組合物，其中醇的沸點(diǎn)在150℃以上而且在20℃水中的溶解度低于5g/100g。
3.一種如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中藥物為疏水性藥物。
4.一種如權(quán)利要求1至3中任一所述的組合物，其中藥物為一種非極性肽。
5.一種如權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其中藥物為一種單環(huán)肽。
6.一種如權(quán)利要求1至5中任一所述的組合物，其中藥物為一種環(huán)孢多肽。
7.一種如權(quán)利要求6所述的組合物，其中藥物為環(huán)孢霉素。
8.一種如權(quán)利要求1至7中任一所述的組合物，其中所說的醇每分子含6到16個(gè)碳原子。
9.一種如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所說的醇每分子含7到14個(gè)碳原子。
10.一種如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所說的醇從1—辛醇，2—辛醇，1—癸醇，1—十二烷醇，1—十四烷醇，苯甲醇和苯乙醇中選擇。
11.一種如權(quán)利要求10所述的組合物，其中醇從1—癸醇，1—十二烷醇和1—十四烷醇中選擇。
12.一種如權(quán)利要求1至10中任一所述的組合物，其中含有2種或2種以上這樣的醇。
13.一種如權(quán)利要求12所述的組合物，其中一種醇從1—辛醇，2—辛醇，1—癸醇，1—十二烷醇，1—十四烷醇中選擇，另一種醇從苯甲醇和苯乙醇中選擇。
14.一種如權(quán)利要求13所述的組合物，其中一種醇從1—癸醇，1—十二烷醇和1—十四烷醇中選擇，另一種醇為苯甲醇。
15.一種如權(quán)利要求13所述的組合物，其中一種醇從1—癸醇，1—十二烷醇和1—十四烷醇中選擇，另一種醇為苯乙醇。
16.一種如權(quán)利要求1至15中任一所述的組合物，其中一種或多種醇的量至少占溶劑系統(tǒng)重量的10％。
17.一種如權(quán)利要求16所述的組合物，其中一種或多種醇的量至少占溶劑系統(tǒng)重量的20％。
18.一種如權(quán)利要求17所述的組合物，其中一種或多種醇的量至少占溶劑系統(tǒng)重量的40％。
19.一種如權(quán)利要求18所述的組合物，其中一種或多種醇的量至少占溶劑系統(tǒng)重量的60％。
20.一種如權(quán)利要求1至19中任一所述的組合物，其中表面活性劑為聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氫化植物油。
21.一種如權(quán)利要求20所述的組合物，其中表面活性劑為聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氫化蓖麻油。
22.一種如權(quán)利要求1至21中任一所述的藥用組合物，它分散于一種載體中。
23.一種如權(quán)利要求22所述的藥用組合物，其中載體為水或含水。
24.一種如權(quán)利要求1至22中任一所述的藥用組合物，其特征在于當(dāng)它分散于一種載體中時(shí)形成一種乳液。
25.一種如權(quán)利要求1至24中任一所述的藥用組合物，其特征在于適合口服給藥。
26.一種如權(quán)利要求1至25中任一所述的組合物，其特征在于它為液體狀。
27.一種如權(quán)利要求1至26中任一所述的組合物，其特征在于它包含在一個(gè)明膠膠囊中。
28.一種如權(quán)利要求1至25中任一所述的藥用組合物，其特征在于它被制成一種片劑。
29.一種如權(quán)利要求1至24中任一所述的組合物，其特征在于適用局部或眼睛給藥。
30.一種如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于它為粉末劑、液體劑、膏劑、軟膏劑或噴霧劑。
31.一種如權(quán)利要求1至20中任一所述的組合物，其特征在于適用胃腸外給藥。
全文摘要
具有改善的物理和吸收特性的藥物組合物，其中將一種疏水性藥物溶于一種溶劑系統(tǒng)中，該溶劑系統(tǒng)含有至少一種沸點(diǎn)大于100℃和20℃下水中溶解度低于10g/100g的醇和一種表面活性劑。
文檔編號(hào)A61K38/12GK1124457SQ94192265
公開日1996年6月12日 申請(qǐng)日期1994年4月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月28日
發(fā)明者伯納德·查爾斯·舍曼 申請(qǐng)人:伯納德·查爾斯·舍曼