專利名稱：一種馬來酸桂哌齊特脂微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂微球制劑，具體涉及一種馬來酸桂哌齊特脂微 球制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
馬來酸桂哌齊特，化學(xué)名為(E)-l-{4-[(3,4,5，-三甲氧基肉桂酰 基)]畫1-哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二鹽酸，分子式C22H31N305* C4H404， 分子量533.58，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止(^2+跨膜進(jìn)入血 管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管 擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。本品能增強(qiáng) 腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗，能抑制CAMP磷酸 二酯酶，使CAMP數(shù)量增加，還能提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性， 提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)。本品通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝，臨床上適用于腦血管疾病、 心血管疾病、外周血管疾病的治療。
目前，馬來酸桂哌齊特的上市制劑為水針劑，由北京四環(huán)制藥有 限公司生產(chǎn)，為國內(nèi)獨(dú)家品種。馬來酸桂哌齊特溶解性差，制備的水 針劑長期放置，有關(guān)物質(zhì)中順式異構(gòu)體含量明顯升高，而順式異構(gòu)體 具有較大的毒性，對藥物安全性影響較大，給臨床應(yīng)用帶來一定的風(fēng) 險(xiǎn)。
中國專利CN101204372A中公開了一種馬來酸桂哌齊特注射液及 其制備方法，每1000ml注射液中含有馬來酸桂哌齊特35-45g， D-山 梨醇20-30g，磷酸氫二鈉2-3.5g，注射用水適量。先將D-山梨醇加 水溶解，再將馬來酸桂哌齊特加入D-山梨醇溶液中攪拌部分溶解， 加入部分磷酸氫二鈉使馬來酸桂哌齊特全部溶解，再加入剩余磷酸氫 二鈉調(diào)pH值，過濾制成注射液。該專利中采用D-山梨醇作為穩(wěn)定劑， 通過磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)pH值使馬來酸桂哌齊特溶解，但通過調(diào)節(jié)pH 值增加其溶解性大大破壞了制劑的穩(wěn)定性，而且D-山梨醇的作用效 果很差，并不能改變長期放置有關(guān)物質(zhì)增大的趨勢。中國專利 CN1903178A中一種馬來酸桂哌齊特粉針劑的制備方法，以吐溫80、 泊洛沙姆188或羥丙基-P-環(huán)糊精作為增溶劑，增溶效果明顯，但凍 干后復(fù)溶性很差，不能得到合格的澄明溶液。

發(fā)明內(nèi)容
針對目前的馬來酸桂哌齊特注射劑存在的缺陷，本發(fā)明的目的在 于提供一種新的馬來酸桂哌齊特注射制劑，以解決其溶解性和穩(wěn)定性問題。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下 本發(fā)明提供了一種馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其以馬來酸桂哌 齊特為活性成分，加上藥學(xué)上常用的乳化劑、助乳化劑、抗氧劑、注 射用油、注射用水制備而成的脂微球注射制劑，其特征在于各組分按 重量百分比為馬來酸桂哌齊特0.1%-10%，乳化劑1%-20%，助乳
化劑1%-15%，抗氧劑0.1%-3%，注射用油1%-50%，注射用水 20%-80%，并且所述的乳化劑為蛋黃磷脂，所述的注射用油為注射用 花生油。
作為優(yōu)選地，上述所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其特征在 于各組分按重量百分比為馬來酸桂哌齊特1%-5%，乳化劑5%-15%， 助乳化劑2%-8%，抗氧劑0.5%-2%，注射用油5%-40%，注射用水 25%-70%。
更優(yōu)選地，上述所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其特征在于
通過包含如下步驟的方法制備而成脂微球注射制劑
(1) 將馬來酸桂哌齊特和抗氧劑溶于注射用花生油中，得油相；
(2) 將乳化劑、助乳化劑溶于注射用水中，得水相；
(3) 將油相和水相混合，攪拌乳勻成脂微球。 本發(fā)明上述所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其中所述的抗氧
劑，沒有特別的限制，可以選用本領(lǐng)域藥物制劑中常用的抗氧劑，例 如為甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、沒食子酸丙酯、特丁基對苯二酚、 抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚的一種或一種以上。本發(fā)明上述所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其中所述的助乳 化劑，沒有特別的限制，可以選用本領(lǐng)域藥物制劑中常用的助乳化劑， 例如可以為C1(rC2()的脂肪酸或其生理上可接受的鹽中的一種或一種
以上，優(yōu)選C1q-C2q的脂肪酸為硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞
油精酸或十四烷酸。其中所述的鹽，例如可以為堿金屬鹽，如鈉鹽、 鉀鹽等，或者為堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等。
作為本發(fā)明一個(gè)最優(yōu)選實(shí)施方案，上述所述的馬來酸桂哌齊特脂
微球制劑，其特征在于按重量份各組分為馬來酸桂哌齊特80份，
蛋黃磷脂250份，棕櫚酸65份，叔丁基對羥基茴香醚40份，注射用 花生油600份，注射用水1200份。
作為本發(fā)明另一個(gè)最優(yōu)選實(shí)施方案，上述所述的馬來酸桂哌齊特 脂微球制劑，其特征在于按重量份各組分為馬來酸桂哌齊特320份， 蛋黃磷脂400份，油酸450份，抗壞血酸棕櫚酸酯150份，注射用花 生油2000份，注射用水6000份。
作為本發(fā)明第三個(gè)最優(yōu)選實(shí)施方案，上述所述的馬來酸桂哌齊特 脂微球制劑，其特征在于按重量份各組分為馬來酸桂哌齊特40份， 蛋黃磷脂90份，亞油精酸50份，維生素E18份，注射用花生油300 份，注射用水800份。
本發(fā)明還提供一種上述所述馬來酸桂哌齊特脂微球制劑的制備 方法，其特征在于包括如下步驟
(1) 將馬來酸桂哌齊特和抗氧劑溶于注射用花生油中，得油相；
(2) 將乳化劑、助乳化劑溶于注射用水中，得水相；(3)將油相和水相混合，攪拌乳勻成脂微球，過濾，充氮，灌封， 滅菌，即得馬來酸桂哌齊特脂微球注射制劑。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，馬來酸桂哌齊特通過選用蛋黃磷脂作為乳化劑和注 射用花生油作為油相制成的脂微球注射制劑，不僅可以很好地解決了 馬來酸桂哌齊特溶解性問題，而且制劑具有良好穩(wěn)定性。制劑工藝簡 單，降低生產(chǎn)成本，取得令人驚喜發(fā)明效果。
本發(fā)明的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，在
高溫60。C、光照4500Lx條件下放置IO天，各項(xiàng)檢測指標(biāo)均無明顯 變化；在高溫40。C、相對濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，各 項(xiàng)檢測指標(biāo)沒有明顯變化；在高溫25°C、相對濕度60%±10%條件 下長期試驗(yàn)18個(gè)月，各項(xiàng)檢測指標(biāo)沒有明顯變化。
本發(fā)明的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常 毒性試驗(yàn)和熱源檢查，結(jié)果表明均符合規(guī)定，安全性得到證明。
本發(fā)明提供的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑及其制備方法，其突出 優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在
(1) 馬來酸桂哌齊特被包裹于脂微球內(nèi)，長期放置，有關(guān)物質(zhì)中 順式異構(gòu)體含量沒有明顯升高，大大提高了制劑的穩(wěn)定性，保證了產(chǎn) 品質(zhì)量；
(2) 馬來酸桂哌齊特被包裹于脂微球內(nèi)，解決了其溶解性的問題， 簡化了制備工藝。
(3) 藥物載體脂微球體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以 提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(4)采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量 穩(wěn)定，是一種獨(dú)特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1 馬來酸桂哌齊特脂微球制劑的制備
處方(1000瓶) 馬來酸桂哌齊特 80g
蛋黃磷脂 250g 棕櫚酸 65g 叔丁基對羥基茴香醚 40g 注射用花生油 600g 注射用水 1200g
制備工藝
(1) 將80g馬來酸桂哌齊特和40g叔丁基對羥基茴香醚溶于600 注射用花生油中，得油相；
(2) 將250g蛋黃磷脂、65g棕櫚酸溶于水中，得水相；
(3) 將油相和水相混合，轉(zhuǎn)移至組織搗碎機(jī)中，轉(zhuǎn)速8000r/min， 高速攪拌10分鐘，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115r高壓滅菌，即 得。
實(shí)施例2 馬來酸桂哌齊特脂微球制劑的制備
處方(1000瓶) 馬來酸桂哌齊特 320蛋黃磷脂 400g油酸 450g抗壞血酸棕櫚酸酯 150g
沐射田龍華油 2000ct
注射用水 6000g
制備工藝
(1) 將320g馬來酸桂哌齊特和150g抗壞血酸棕櫚酸酯溶于2000g注射用花生油中，得油相；
(2) 將400g蛋黃磷脂、450g油酸溶于水中，得水相；
(3) 將油相和水相混合，轉(zhuǎn)移至組織搗碎機(jī)中，轉(zhuǎn)速12000r/min，高速攪拌20分鐘，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115。C高壓滅菌，即得。
實(shí)施1
馬來酸桂哌齊特脂微球制劑的制備
處方(IOOO瓶)
馬來酸桂哌齊特
制備工藝
亞油精酸維生素E注射用花生油注射用水
40g
卯g50g
18g
300g
800g
(1 )將40g馬來酸桂哌齊特和18g維生素E溶于300g注射用花生
10油中，得油相；
(2) 將90g蛋黃磷脂、50g亞油精酸溶于水中，得水相；
(3) 將油相和水相混合，轉(zhuǎn)移至組織搗碎機(jī)中，轉(zhuǎn)速10000r/min，
高速攪拌10分鐘，微孔濾膜過濾；充氮；灌封；115'C高壓滅菌；即得。
試驗(yàn)例l粒徑的測定
對實(shí)施例1—3制備的脂微球制劑的粒徑進(jìn)行檢測，具體方法為取本發(fā)明制備的脂微球注射液5ml，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度儀進(jìn)行檢測。結(jié)果，70%的粒徑小于150nm， 90%的粒徑小于200nm，符合靜脈注射用脂微球制劑的相關(guān)要求。
試驗(yàn)例2包封率的測定
將實(shí)施例1_3制備的脂微球制劑高速離心，5000r/min，離心30min，取清液lml，用乙醇溶解，以高效液相色譜法測定馬來酸桂哌齊特含量，確定被包封的含量Mt，脂微球制劑中馬來酸桂哌齊特總量為Mo，包封率N為
N二M一M。X100呢
結(jié)果，本實(shí)施例1_3制備的脂微球制劑包封率均大于98%。
試驗(yàn)例3安全性試驗(yàn)
取實(shí)施例l一3制備的脂微球制劑，分別按中國藥典2005版方法進(jìn)行無菌和熱源檢査，結(jié)果均符合規(guī)定。
取實(shí)施例l一3制備的脂微球制劑，分別進(jìn)行過敏性和溶血性試驗(yàn)，結(jié)果無過敏性，無溶血性，安全性得到保障。
ii試驗(yàn)例4穩(wěn)定性試驗(yàn)
將以上實(shí)施例l一3制備的樣品與上市的馬來酸桂哌齊特注射液
(北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20080706)在高溫60'C、光照4500Lx條件下放置IO天進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察，結(jié)果見表l;在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見表2;在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下18個(gè)月，進(jìn)行長期試驗(yàn)考察，檢測各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，結(jié)果見表3。
表1影響因素結(jié)果
時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì) (%)(%)
實(shí)施例1乳白色澄明溶 液4.8符合規(guī)定0.47100.6
實(shí)施例2乳白色澄明溶4.7符合規(guī)定0.4499.9
o天液
實(shí)施例3乳白色澄明溶 液4.7符合規(guī)定0.46101.1
上市制劑無色澄明溶液4.0符合規(guī)定0.55100.4
實(shí)施例1乳白色澄明溶 液4.7符合規(guī)定0.48100.5
io天實(shí)施例2乳白色澄明溶4.7符合規(guī)定0.4699.8
高溫60液
°C實(shí)施例3乳白色澄明溶 液4.6符合規(guī)定0.47101.1
上市制劑無色澄明溶液3.8符合規(guī)定0.61100.0
實(shí)施例1乳白色澄明溶 液4.8符合規(guī)定0.49100.4
10天實(shí)施例2乳白色澄明溶4.8符合規(guī)定0.4599.6
光照液
4500Lx實(shí)施例3乳白色澄明溶 液4.7符合規(guī)定0.47101.0
上市制劑無色澄明溶液3.7符合規(guī)定0.6399.9
表2加速試驗(yàn)結(jié)果
時(shí)間樣品性狀酸度 澄明度 有關(guān)物質(zhì) 含量(%) (%)
實(shí)施例1乳白色澄明溶4.7符合規(guī)定0.48跳5
液
實(shí)施例2乳白色澄明溶4.6符合規(guī)定0.4699.9
1月液
實(shí)施例3乳白色澄明溶4.7符合規(guī)定0.46101.0
上市制劑無色澄明溶液4.0符合規(guī)定0.58100.2
實(shí)施例1乳白色澄明溶4.7符合規(guī)定0.47100.5
液
實(shí)施例2乳白色澄明溶4.7符合規(guī)定0.4799.8
2月液
實(shí)施例3乳白色澄明溶 、》慮4.6符合規(guī)定0.48100.9
上市制劑欣 無色澄明溶液3.8符合規(guī)定0.61100.0
實(shí)施例1乳白色澄明溶4.6符合規(guī)定0.49100.4
液
實(shí)施例2乳白色澄明溶 誠4.6符合規(guī)定0.4899.7
3月實(shí)施例3欣 乳白色澄明溶4.5符合規(guī)定0.49100.8
液
上市制劑無色澄明溶液3.6不符合規(guī)0.6599.7
定
實(shí)施例1乳白色澄明溶4.6符合規(guī)定0.50100.3
液
實(shí)施例2乳白色澄明溶 誠4.7符合規(guī)定0.4999.6
6月實(shí)施例3欣 乳白色澄明溶 》杰4.6符合規(guī)定0.50跳7
上市制劑欲 無色澄明溶液3.4不符合規(guī)0.7199.2
表3 長期試驗(yàn)結(jié)果
時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì) (%)(%)
3月實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3 上市制劑乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 無色澄明溶液4.7 4.7 4.6 3.9符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定0.47 0.45 0.47 0.59100.6 99.8 101.0 100.2
6月實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液4.7 4.6 4.7符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定0.48 0.45 0.48腦,5 99.7 100.9
13上市制劑 無色澄明溶液 3.8 符合規(guī)定0.64 100.0
實(shí)施例1 乳白色澄明溶液 4.6
日實(shí)施例2 乳白色澄明溶液 4.7
"實(shí)施例3 乳白色澄明溶液 4.6
上市制劑 無色澄明溶液 3.4
符合規(guī)定 0.49 100.2
符合規(guī)定 0.47 99.6
符合規(guī)定 0.50 100.7
不符合規(guī)定 0.72 99.5
由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長期12月、18月時(shí)上市的馬來 酸桂哌齊特注射液澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低明 顯，有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，為 乳白色澄明溶液，澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變 化。說明本發(fā)明制備的樣品長期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。
對比例1 馬來酸桂哌齊特脂微球制劑的制備 處方(1000瓶) 馬來酸桂哌齊特 80g
大豆磷脂 250g 棕櫚酸 65g 叔丁基對羥基茴香醚 40g 注射用花生油 600g 注射用水 1200g 制備工藝同實(shí)施例1，結(jié)果制得的脂微球制劑包封率較低，按試 驗(yàn)例2方法檢測，僅為78%;脂微球粒徑按試驗(yàn)例l方法進(jìn)行檢測， 粒徑為100-500nm，分布不均勻，不符合靜脈注射的相關(guān)要求。
9月
乳白色澄明溶液 4.6
乳白色澄明溶液 4.6
乳白色澄明溶液 4.6
無色澄明溶液 3.6
0.48 100.3
0.46 99.8
0.49 100.8
0.68 99.8
乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 無色澄明溶液
4.5 符合規(guī)定
4.6 符合規(guī)定 4.5 符合規(guī)定 3.3 不符合規(guī)定
0.50 100.1
0.48 99.5
0.50 100.6
0.78 99.0
定定定定
見見見見
合合合合
守守守守
例例例制
實(shí)實(shí)實(shí)，
月
8
例例例制
麯錢錢擅對比例2 馬來酸桂哌齊特脂微球制劑的制備
處方(1000瓶) 馬來酸桂哌齊特 320g
氨/(>十曰咖: 悉脂 4(Wt
油酸 450g
抗壞血酸棕櫚酸酯 150g
注射用花生油 2000g
注射用水 6000g
制備工藝同實(shí)施例2，結(jié)果制得的脂微球制劑包封率較低，按試 驗(yàn)例2方法檢測，僅為81%;進(jìn)行試驗(yàn)例4穩(wěn)定性試驗(yàn)，含量明顯降 低，有關(guān)物質(zhì)升高，pH值變化較大。
對比例3 馬來酸桂哌齊特脂微球制劑的制備
處方(1000瓶) 馬來酸桂哌齊特 40g
單硬脂酸甘油酯 90g
亞油精酸 50g
維生素E 18g
注射用花生油 300g
注射用水 800g
制備工藝同實(shí)施例3，結(jié)果制得的脂微球制劑包封率較低，按試 驗(yàn)例2方法檢測，僅為72%;進(jìn)行試驗(yàn)例4穩(wěn)定性試驗(yàn)，含量明顯降 低，有關(guān)物質(zhì)升高，pH值變化較大，澄明度不符合規(guī)定；脂微球粒徑按試驗(yàn)例1方法進(jìn)行檢測，粒徑為200-800nm，分布不均勻，不符 合靜脈注射的相關(guān)要求。
已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描 述和實(shí)施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和 范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出本發(fā)明的多種替換方案和 改進(jìn)方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其以馬來酸桂哌齊特為活性成分，加上藥學(xué)上常用的乳化劑、助乳化劑、抗氧劑、注射用油、注射用水制備而成的脂微球注射制劑，其特征在于各組分按重量百分比為馬來酸桂哌齊特0.1％-10％，乳化劑1％-20％，助乳化劑1％-15％，抗氧劑0.1％-3％，注射用油1％-50％，注射用水20％-80％，并且所述的乳化劑為蛋黃磷脂，所述的注射用油為注射用花生油。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其特征在于各 組分按重量百分比為馬來酸桂哌齊特1%-5%，乳化劑5%-15%，助 乳化劑2%-8%，抗氧劑0.5%-2%，注射用油5%-40%,注射用水25%-70%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l一2所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其特征在 于通過包含如下步驟的方法制備而成脂微球注射制劑(1) 將馬來酸桂哌齊特和抗氧劑溶于注射用花生油中，得油相；(2) 將乳化劑、助乳化劑溶于注射用水中，得水相；(3) 將油相和水相混合，攪拌乳勻成脂微球。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其特征在于 所述的抗氧劑為甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、沒食子酸丙酯、特丁 基對苯二酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚的一種或多 種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其特征在于 所述的助乳化劑可以為CurC2o的脂肪酸或其生理上可接受的鹽中的一種或多種，優(yōu)選Qo-C2o的脂肪酸為硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、 亞油精酸或十四烷酸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其特征在于 按重量份各組分為馬來酸桂哌齊特80份，蛋黃磷脂250份，棕櫚酸 65份，叔丁基對羥基茴香醚40份，注射用花生油600份，注射用水 1200份。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其特征在于 按重量份各組分為馬來酸桂哌齊特320份，蛋黃磷脂400份，油酸 450份，抗壞血酸棕櫚酸酯150份，注射用花生油2000份，注射用水 6000份。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其特征在于 按重量份各組分為馬來酸桂哌齊特40份，蛋黃磷脂90份，亞油精 酸50份，維生素E18份，注射用花生油300份，注射用水800份。
9、 一種權(quán)利要求l-7所述馬來酸桂哌齊特脂微球制劑的制備方法，其 特征在于包括如下步驟(1) 將馬來酸桂哌齊特和抗氧劑溶于注射用花生油中，得油相；(2) 將乳化劑、助乳化劑溶于注射用水中，得水相；(3) 將油相和水相混合，攪拌乳勻成脂微球，過濾，充氮，灌封，滅 菌，即得馬來酸桂哌齊特脂微球注射制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種馬來酸桂哌齊特脂微球制劑及其制備方法。所述的馬來酸桂哌齊特脂微球制劑，其以馬來酸桂哌齊特為活性成分，以蛋黃磷脂為乳化劑，以注射用花生油作為油相，加上藥學(xué)上常規(guī)的助乳化劑、抗氧劑，以及注射用水制備而成的脂微球注射制劑。其不僅可以很好地解決了馬來酸桂哌齊特溶解性問題，而且產(chǎn)品具有良好穩(wěn)定性，生產(chǎn)工藝簡單，還降低了成本，取得令人驚喜發(fā)明效果。
文檔編號(hào)A61K47/24GK101518513SQ200910131199
公開日2009年9月2日 申請日期2009年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月8日
發(fā)明者鄧菊娟 申請人:鄧菊娟