專利名稱：厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種厄貝沙坦的復(fù)方藥物制劑，特別是厄貝沙坦和氫氯噻嗪的分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
厄貝沙坦是一種口服有效的抗高血壓藥物。它通過特異性地阻斷血管緊張素II介導(dǎo)的收縮血管和醛固酮分泌作用，而使血壓下降。氫氯噻嗪是一噻嗪類利尿藥。它通過影響腎小管對電解質(zhì)的重吸收，直接增加鈉離子和氯離子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同時，氫氯噻嗪通過其利尿作用，減少血漿容量，間接地使血漿腎素活性增加，醛固酮分泌增加，尿鉀排出增加，使血鉀降低。腎素-醛固酮系統(tǒng)的作用是由血管緊張素II介導(dǎo)的，因此，氫氯噻嗪合用血管緊張素II受體拮抗劑厄貝沙坦，可增強藥效并逆轉(zhuǎn)氫氯噻嗪所致的失鉀作用。
厄貝沙坦-氫氯噻嗪片由美國SANOFI藥業(yè)公司開發(fā)，于1997年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為IRBESARTAN-HYDROCHLOROTHIAZIDE，有效成分為厄貝沙坦和氫氯噻嗪。1998年BRISTOL-MYERS SQUIBB公司研制的商品名為Avapro HCT片，獲得美國FDA新藥批準(zhǔn)文號，有兩種規(guī)格厄貝沙坦75mg/氫氯噻嗪12.5mg，厄貝沙坦150mg/氫氯噻嗪12.5mg。2000年9月，由BRISTOL-MYERS SQUIBB公司研制的厄貝沙坦-氫氯噻嗪片，商品名為AVALIDE，獲得美國FDA新藥批準(zhǔn)文號，劑型為口服片劑，有厄貝沙坦75mg/氫氯噻嗪12.5mg，厄貝沙坦150mg/氫氯噻嗪12.5mg或厄貝沙坦300mg/氫氯噻嗪12.5mg三種規(guī)格。多項臨床試驗表明，厄貝沙坦-氫氯噻嗪片副作用小，安全性和耐受性好，是治療高血壓的理想一線用藥。
目前臨床上使用的厄貝沙坦和氫氯噻嗪的復(fù)方制劑是片劑和膠囊，鑒于片劑及膠囊口服吸收較慢、生物利用度低等缺點，將其制成分散片，以期達(dá)到提高生物利用度，更充分地發(fā)揮藥物療效、方便臨床使用等目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種厄貝沙坦和氫氯噻嗪分散片及其制備方法，它通過加速藥物崩解使難溶性藥物迅速分散，并加大藥物的溶出度。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案
本發(fā)明所述的厄貝沙坦和氫氯噻嗪分散片，每片含厄貝沙坦50～300mg、氫氯噻嗪6.5～37.5mg和藥用輔料，所涉及的藥用輔料包括填充劑10～200mg、粘合劑0～100mg、崩解劑10～200mg、潤滑劑0.2～10mg、助流劑0.1～20mg。其中填充劑包括乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種；粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或多種；崩解劑包括微晶纖維素、低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種；潤滑劑和助流劑包括微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
本發(fā)明厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片的優(yōu)選組成是厄貝沙坦50～300mg、氫氯噻嗪6.5～37.5mg、乳糖0～200mg、微晶纖維素0～200mg、預(yù)凝膠淀粉0～100mg、羧甲基淀粉鈉10～200mg、微粉硅膠5～200mg、硬脂酸鎂0～20mg、5％聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液適量。
本發(fā)明的制備方法包括下列順序及步驟(1)稱取厄貝沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠，混合均勻；(2)加5～10％聚乙烯吡咯烷酮30～50％乙醇溶液制軟材，16～24目篩制粒；(3)濕顆粒于40～70℃干燥，16～24目篩整粒；(4)加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。
本發(fā)明厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片與現(xiàn)有普通片相比具有以下益處1.具有較強的崩解和溶出性能。崩解乃至溶出是口服制劑吸收的前提，本發(fā)明厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片能迅速崩解并均勻分散成細(xì)小顆粒，加大難溶性藥物的溶出度。實驗證明，本發(fā)明厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片體外實驗兩項指標(biāo)-分散均勻性和溶出度均優(yōu)于普通片劑。
(1)厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片與普通片的崩解情況比較分散均勻性測定取厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片和普通片各2片，分別置于20℃±1℃的100ml水中振搖，3分鐘應(yīng)當(dāng)全部崩解并能通過2號篩。試驗結(jié)果如下厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片分散時限為1.8±0.2分鐘，普通片分散時限6.8±0.6分鐘。
(2)厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片與普通片的溶出情況比較溶出度測定分別取厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片與普通片，以槳法75轉(zhuǎn)/分鐘作溶出試驗，溶出介質(zhì)為0.1mol/L鹽酸900ml，試驗結(jié)果如下厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片45分鐘時溶出95％以上，普通片溶出75％。
2、本發(fā)明厄貝沙坦和氫氯噻嗪分散片在水中即可崩解并分散均勻，在胃液中藥物溶解徹底，因而吸收更為完全，生物利用度更高；本發(fā)明厄貝沙坦和氫氯噻嗪分散片長期貯存質(zhì)量穩(wěn)定，崩解和溶出度不受影響，含量穩(wěn)定。
具體實施方法通過以下具體實施實例，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下實例不是對本發(fā)明的限定。
實例1稱取厄貝沙坦75mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖30mg、微晶纖維素20mg，預(yù)凝膠淀粉50mg，羧甲基淀粉鈉50mg、微粉硅膠20mg，混合均勻后加5％PVPK30的50％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和微粉硅膠2.5mg，混合均勻后壓片即得。
實例2稱取厄貝沙坦75mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖70mg、甘露醇20mg，微晶纖維素30mg，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸鈉2.5mg，混合均勻后加5％PVPK30的70％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和微粉硅膠2.5mg，混合均勻后壓片即得。
實例3稱取厄貝沙坦75mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖50mg、微晶纖維素20mg，預(yù)凝膠淀粉50mg，羧甲基淀粉鈉50mg，混合均勻后加5％PVPK30-3％吐溫80的50％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和微粉硅膠2.5mg，混合均勻后壓片即得。
實例4稱取厄貝沙坦75mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖50mg、微晶纖維素30mg，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸鈉2.5mg，混合均勻后加5％聚乙烯吡咯烷酮30的70％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和滑石粉2.5mg，混合均勻后壓片即得。
實例5
稱取厄貝沙坦75mg、氫氯噻嗪12.5mg、甘露醇30mg、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸鈉1.5mg，混合均勻后加50％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.5mg和微粉硅膠1.5mg，混合均勻后壓片即得。
實例6稱取厄貝沙坦150mg、氫氯噻嗪12.5mg、微晶纖維素20mg、乳糖20mg，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50mg，混合均勻后加5％羥丙甲纖維素的50％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和微粉硅膠2.5mg，混合均勻后壓片即得。
實例7稱取厄貝沙坦150mg、氫氯噻嗪12.5mg、預(yù)凝膠淀粉50mg、低取代羥丙甲纖維素20mg、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20mg，十二烷基硫酸鈉2.5mg，混合均勻后加5％PVPK30的60％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和微粉硅膠2.5mg，混合均勻后壓片即得。
實例8稱取厄貝沙坦150mg、氫氯噻嗪12.5mg、微晶纖維素20mg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50mg，羧甲基淀粉鈉30mg、混合均勻后加10％羥丙甲纖維素-3％吐溫80的70％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入滑石粉2.5mg，混合均勻后壓片即得。
實例9稱取厄貝沙坦300mg、氫氯噻嗪25mg、乳糖30mg、微晶纖維素20mg、預(yù)凝膠淀粉50mg、羧甲基淀粉鈉50mg、微粉硅膠20mg，混合均勻后加5％PVPK30的50％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和微粉硅膠2.5mg，混合均勻后壓片即得。
實例10稱取厄貝沙坦300mg、氫氯噻嗪25mg、甘露醇50mg、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸鎂4.5mg，混合均勻后加5％PVPK30的50％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和微粉硅膠2.5mg，混合均勻后壓片即得。
權(quán)利要求
1.一種厄貝沙坦和氫氯噻嗪的分散片，每片含厄貝沙坦50～300mg、氫氯噻嗪6.5～37.5mg和藥用輔料，所涉及的藥用輔料包括填充劑10～200mg、粘合劑0～100mg、崩解劑10～200mg、潤滑劑0.2～10mg、助流劑0.1～20mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散片，其特征在于填充劑包括乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種；粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或多種；崩解劑包括微晶纖維素、低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種；潤滑劑和助流劑包括微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散片，其特征在于每片包含厄貝沙坦50～300mg、氫氯噻嗪6.5～37.5mg、乳糖0～200mg、微晶纖維素0～200mg，預(yù)凝膠淀粉0～100mg，羧甲基淀粉鈉10～200mg、微粉硅膠5～200mg、硬脂酸鎂0～20mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散片，其制備方法包括下列順序和步驟(1)稱取厄貝沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠，混合均勻；(2)加5～10％聚乙烯吡咯烷酮和30～50％乙醇溶液制軟材，18～24目篩制粒；(3)濕顆粒于40～70℃干燥，16～24目篩整粒；(4)加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種厄貝沙坦和氫氯噻嗪分散片及其制備方法。稱取厄貝沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等，混合均勻，16～24目篩制粒，40～70℃干燥，然后16～24目篩整粒；外加硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片即得。本發(fā)明的厄貝沙坦和氫氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均勻分散、溶出度高、服用后吸收快等特點。
文檔編號A61K31/4164GK1714794SQ20041004975
公開日2006年1月4日 申請日期2004年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月28日
發(fā)明者趙素枝, 崔秋華, 劉鳳鳴 申請人:劉鳳鳴