專利名稱：氫化肉桂酸衍生物和其制法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氫化肉桂酸衍生物，更具體地說，是涉及具有下列通式的氫化肉桂酸衍生物以及式Ⅰ堿式化合物與酸所得的藥物上可用鹽或式Ⅰ酸式化合物與堿所得的藥物上可用鹽
式中符號R1至R4中的一個或二個為鹵素或甲氧基，其余為氫;
R5代表氫或苯基;
R6代表式-OR12(a)或-NR13R14(b)殘基;
R7代表(C1-C4)烷基，(C2-C5)烷酰氨基(C2-C5)烷基，氨基或(C1-C4)烷氧苯基;
R8和R9各自代表氫或(C1-C4)烷基;
R10代表氫，R11代表羥基或R10和R11一起代表氧代;
R12代表氫，(C1-C10)烷基，吡啶基甲基或氨基甲?；谆?
R13代表氫，(C1-C4)烷基，R14代表氫，(C1-C4)烷基，吡啶基，苯基(C1-C4)烷基，羧基(C1-C4)烷基，氨基甲?；?C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基，二(C1-C4)烷氧羰基(C2-C5)烷基，哌啶子基(C2-C4)烷基或鹵代吡啶甲氧氨基(C2-C4)烷基或R13和R14與氮原子一起代表4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基。
這些化合物和鹽類是新穎的并具有有價值的藥效性質。
本發(fā)明的目的為通式Ⅰ化合物和其藥物上可用的鹽以及用作藥物活性物質，這些化合物和鹽類的制備方法，含有他們的藥劑和這些藥劑的制備，以及通式Ⅰ化合物和其藥物上可用的鹽用于抑制或預防疾病或增進健康，尤其用于控制或預防大腦機能不全或增進識別功能，使用通式Ⅰ化合物和其藥物上可用的鹽來制備能抑制或預防大腦機能不全或增進識別功能的藥劑。
本說明書中所用術語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和的烴基例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。術語“烷氧基”指定義如前的烷基連接于一個氧原子。術語“烷?；敝赣赏轸人岢チu基得到的基，因此，包括如乙酰等。術語“二烷氧羰基烷基”是指由二個烷氧羰基取代的(但不是取代在同一碳原子)烷基。
R4通常為氫，在此情況下，通常R1為氯，R2和R3為氫，或R1為氫，R2和R3為氯，或者R1和R2為氫和R3為氟，氯或甲氧基。最好，R3為氯，R1，R2和R4為氫。
R5較好為氫。
當R6為上式(a)基團時，R12通常為氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正壬基，5-壬基，3-吡啶基甲基或氨基甲酰基甲基。當R6為上式(b)基團時，通常要么R13和R14都為氫，要么都為乙基或者R13和R14與氮原子一起代表4-甲基哌嗪-1-基，或R13為氫和R14為4-吡啶基，2-苯基乙基，2-哌啶子基乙基，羧甲基，乙氧羰基甲基，氨基甲?；谆?，1-乙氧羰基乙基，1，4-雙(乙氧羰基)-2-丁基或者2-(5-氯-2-吡啶甲氧氨基)乙基。R12較好為乙基，正丙基，異丙基，正壬基或氨基甲酰基甲基，或R13較好為氫和R14為氫，乙氧羰基甲基或1，4-雙(乙氧羰基)-2-丁基。
R7通常為甲基，3-乙酰氨基丙基，氨基或對甲氧苯基，較好為甲基或3-乙酰氨基丙基。
通常，R8和R9都為氫或都為甲基，較好都為氫。
R10和R11較好一起代表氧代。
具體較佳的通式Ⅰ化合物為N-[2-(4-乙酰氨基丁酰)-5-氯代氫化肉桂?；?甘氨酸乙酯，，2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁酰基]-5-氯代氫化肉桂酸乙酯，2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁酰基]-5-氯代氫化肉桂酸胺，2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸壬酯，2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸乙酯和2-(4-乙酰氨基丁?；?-N-(氨基甲?；谆?-5-氯代氫化肉桂酰胺。
具體更佳的通式Ⅰ化合物為2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸異丙酯，2-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂?；鵠-L-谷氨酸二乙酯和2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸氨基甲?；柞ァ?br> 更佳的通式Ⅰ化合物的例子為2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代肉桂酰胺和2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸丙酯。
通式Ⅰ化合物和其藥物上可接受的鹽能按本發(fā)明如下制備a)在有式HOR12′(Ⅲ)(其中R12′為氫或(C1-C10)烷基)存在下，用一種酸處理下式Ⅱ的苯并氮雜環(huán)癸烷二酮(benzaecinedione)其中R1，R2，R3，R4，R5，R7R8和R9定義如上;或
b)對其中R6為式(a)的基團和R12為氫的式Ⅰ化合物或其反應衍生物進行酯化，得到相應的其中R6為式(a)基團和R12不為氫的的式Ⅰ化合物;或c)其中R6為式(a)基團和R12為氫的式Ⅰ化合物或其反應衍生物與下式化合物反應，
式中R13定義如前，R14′除不為羧基(C1-C4)烷基外，其定義如同R14，或其中R6為式(b)基團和R14為羧基(C1-C4)烷基的式Ⅰ化合物或其反應衍生物與氨反應;或d)還原R10和R11一起代表氧代的式Ⅰ化合物;或e)水解其中R6為式(b)基團和R14為(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基的式Ⅰ化合物，得到其中R6為式(b)基團和R14為羧基(C1-C4)烷基的相應的式Ⅰ化合物;或f)用一種酸將式Ⅰ的堿式化合物轉化成藥物上可用的鹽，或用一種堿把式Ⅰ酸式化合物轉化成藥物上可用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明變化的操作a)能制得其中R6為式(a)基團，R12為氫或(C1-C10)烷基以及R10和R11一起組成氧代的式Ⅰ化合物。
如希望把式Ⅱ化合物轉變成相應的R6為式(a)基團和R12為(C1-C10)烷基的式Ⅰ化銜錚墑褂肦12′為(C1-C10)烷基的式Ⅲ化合物，即相應的醇。該醇能同時用作為溶劑;然而也可以加入不同的溶劑，例如鹵代烴如二氯甲烷。常用的酸是強的無機酸如濃鹽酸等。該反應通常在約室溫下進行幾個小時(例如10小時)至幾天(例如5天)。
如希望把式Ⅱ化合物轉變成相應的R6為式(a)基團和R12為氫的式Ⅰ化合物，使用R12′為氫的式Ⅲ化合物，即水。在這種情況下，通常將式Ⅱ化合物溶于一種極性非質子傳遞溶劑例如四氫呋喃，乙腈等，然后加入含水酸例如稀釋的(如2N)鹽酸等。反應溫度和反應時間方面與前面描述的相似。
本發(fā)明的酯化操作b)可按普遍常用和本指本領域專業(yè)人員熟悉的方法進行。
需酯化的羧酸可采用其反應衍生物的其中一種形式，如酰基鹵(如?；?咪唑烷等，然后同相應的羥基化合物反應。在這情況下，例如能夠用亞硫酰氯，羰基二咪唑等制得的羧酸反應官能團衍生物，他們不需經(jīng)分離并且可原地制備。對于需酯化的羧酸反應官能團衍生物來說，也可使用銀鹽;通過這種銀鹽與相應的鹵化物反應制得所需的酯。反應條件如溫度、時間、溶劑等是隨使用的羧酸反應衍生物的性質而變化。
能使用游離的羧酸，例如在借助含有烯鍵進行酯化的反應。因此在有小量無機強酸(例如濃硫酸)存在下，用異丁烯處理游離羧酸得到相應的叔丁酯。
本發(fā)明的操作c)可按已知和本領域專業(yè)人員熟悉的方法，以完成把羧酸轉化為在氮原子上有任意適當取代的酰胺。
當采用游離羧酸時，可用式Ⅳ化合物或氨在有脫水劑如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下進行反應。反應通常是在對反應條件為惰性的有機溶劑中進行，例如醚(如四氫呋喃等)，并且反應通常是在約室溫下進行幾個(如10～20)小時。
在本發(fā)明的這方面操作中所用的合適羧酸反應官能團衍生物，可以例如是它們的酯，咪唑烷等，由此可見咪唑烷無需分離，而且還可以原地制備。反應條件例如溶劑、溫度、時間等是隨所用的反應官能團的羧酸衍生物的性質而變化。
按照本發(fā)明方法d)能制得其中R10為氫和R11為羥基的式Ⅰ化合物。通常由配位氫化物在對反應條件為惰性的有機溶劑，例如氫硼化鈉于甲醇中來完成該還原反應。該反應通常在約室溫下進行1至幾小時。
本發(fā)明方法e)中的水解可按照已知和本領域技術人員熟悉的方法來進行，通常在堿性例如堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉)條件下，于水或水與水可混溶的有機溶劑如四氫呋喃的混合物中進行。反應通常在約室溫下進行1至幾小時。
本發(fā)明形成鹽的方法f)能按普遍慣用和本領域技術人員熟悉的方法來進行。式Ⅰ的堿式化合物例如可用氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、檸檬酸，對甲苯磺酸等被轉化成藥物上可接受的酸加成鹽。式Ⅰ的酸式化合物同合適的堿形成藥物上可接受的鹽，合適的例子有堿金屬鹽如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鎂或鈣鹽，以及帶有胺例如三乙醇胺，二乙氨基乙醇，三乙胺，三甲胺，二乙胺等的鹽。
式Ⅱ的起始原料可由氧化下式的苯并喹啉衍生物制得
式中R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8和R9定義如前。
式Ⅴ化合物能依次按下述制備并能得到相應的N-取代的化合物aa)還原下式的苯并喹啉酮衍生物
式中R1，R2，R3，R4，R5，R8和R9定義如前，或bb)在一種強堿存在下，下式化合物與通式為X-(CH2)3-NH2(Ⅷ)(式中X為離去基團)的化合物反應
式中R1，R2，R3，R4和R5定義如前。
將通式Ⅴ的苯并喹啉衍生物氧化成其相應的通式Ⅱ的苯并氮雜環(huán)癸烷二酮的反應，通?？赏ㄟ^間氯過苯甲酸在一種惰性溶劑例如鹵代烴，氯仿等中，常規(guī)于約-20℃至約30℃溫度下來完成，較好在約-5℃至約室溫下進行。
而且，通常還能借助高錳酸鉀和高碘酸鈉于有水和能與水混溶的有機溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷等)組成的二相體系中進行所說氧化反應。在本情況下，最好加入一種相轉移催化劑，尤其是季銨鹽水例如苯基三乙基氯化銨等。另外，用高錳酸鉀/高碘酸鈉進行氧化通常在介于約0℃至約30℃間進行，例如在約室溫下進行。
另外，氧化劑或氧化體系如過乙酸，過氧化氫和甲酸或對甲苯磺酸、鉻酸、瓊斯試劑等都適用于進行本氧化反應。
使用配位氫化物如氫化鋰鋁等在對反應條件為惰性的有機溶劑，通常在醚例如四氫呋喃和二惡烷等中來進行通式Ⅵ的苯并喹啉酮衍生物的還原反應。該還原反應能在約室溫至約120℃之間，通常在回流溫度下進行。
在有強堿存在下，通常在有一種無機堿如氫氧化鉀或氫氧化鈉，季銨堿如苯基三甲基氫氧化銨等存在下，進行式Ⅶ化合物與式Ⅷ化合物的反應。式Ⅷ中符號X表示的離去基團通常為鹵原子，尤其是氯原子，但其它離去基團也可考慮，例如烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳磺酰氧基如苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，對溴苯磺酰氧基等。通常使用式Ⅷ化合物的酸加成鹽的形式，例如鹽酸鹽形式。反應是在對反應條件為惰性的有機溶劑，例如芳香烴如甲苯等存在下進行。通常在介于約30℃至約110℃溫度下，較好在回流溫度下進行式Ⅶ和Ⅷ化合物的反應。
不僅在進行式Ⅵ的苯并喹啉酮衍生物還原反應中，而且在式Ⅶ和式Ⅷ化合物的反應中都得到氮原子未取代的并且需進一步N-酰基化的化合物。并且為了制備其中R7為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧苯基的式Ⅱ化合物，使用相應的羧酸反應衍生物為?；瘎?，通常為酐如乙酸酐，酰氯如對甲基苯甲酰氯等。為了制備R7為氨基的式Ⅱ化合物，用氮原子未取代的上述化合物與α-氯乙酰異氰酸鹽反應，所得化合物再同水合肼反應。為了制備R7為(C2-C5)烷酰氨基(C2-C5)烷基的式Ⅱ化合物，由氮原子未取代的上述化合物與苯二甲酰亞氨基(C2-C5)烷酰囟化反應，然后用水合肼將所得產(chǎn)物轉變成相應的游離胺，最后，使用相應的羧酸反應衍生物如酰氯進行?；磻?br> 通式Ⅵ和Ⅶ化合物通常能按下列的反應路線進行制備，其中R1，R2，R3，R4，R5，R8和R9定義如前，R12和R13各自為低級烷基或一起與氮原子組成一個雜環(huán)基如此咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，嗎啉代，4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基等。
在有氯化鋁或反應中可作合適催化劑的其它路易斯酸存在下，通式Ⅸ化合物與乙烯或苯乙烯進行反應可一步制得式Ⅶ化合物。該反應在有對反應條件為惰性的有機溶劑存在下進行，通常在囟代烴如二氯甲烷中進行。
而且，式Ⅶ化合物還可從式Ⅹ化合物起始，經(jīng)一個多步合成制備。首先，將式Ⅹ化合物還原成式Ⅺ的相應化合物，這通常用配位氫化物如氫硼化鈉等來進行。然后脫水所得的式Ⅺ化合物得式Ⅻ相應的化合物，這步通常在酸性條件下，例如于一種與水不混溶并于回流溫度時能同水共沸蒸餾的溶劑(即能連續(xù)除去水)中的強酸如對甲苯磺酸等。接著氧化式Ⅻ化合物得到式ⅩⅢ的相應化合物，這步通常采用在一種對反跫櫳緣撓謝薌?，例瓤澱庁慂烃染E燃淄櫓械募瀆裙郊姿岬?。最后，例染樕哉浕种稒呻s謝薌寥緙妝降戎?，用溴化苗R拿訝芤夯蠐謝撬崛綞約妝交撬岬卻硐嚶Φ氖艦蠡銜锏玫絞艦骰銜鎩 為了制備式ⅩⅣ化合物，可將相應的式Ⅶ化合物與式為HNR12R13的仲胺如于酸存在下的吡咯烷反應，酸為常規(guī)的有機磺酸如對甲苯磺酸等，反應是在對反應條件為惰性的有機溶劑，例如芳香烴(如苯)中進行，所產(chǎn)生的水例如可通過加入分子篩或共沸蒸餾從反應體系中除去。最后，由相應的式ⅩⅣ化合物與丙烯酰胺，3，3-二甲基丙烯酰胺等反應制得式Ⅵ化合物。與丙烯酰胺的反應通常是有酸如有機磺酸(如對甲苯磺酸)，酸性離子交換劑等存在下，于約100℃至約200℃溫度，通常為約100-150℃[從而可使用(C1-C4)烷醇如乙醇等作為溶劑]下進行。與3，3-二甲基丙烯酰胺的反應通常在有四甲氧基甲硅烷和氟化銫存在下，于芳香烴如甲苯中，約回流溫度下進行。
如前文所提，式Ⅰ的氫化肉桂酸衍生物和其藥物上可用鹽是極為有價值的藥物學性質的新化合物。它們毒性低，并在下面描述的動物實驗中表明，它們對實驗性引起的大腦機能不全具有對抗作用。
試驗儀器為一個裝有一個可充電柵級板(30×40cm)和在正前角上有一個灰色塑料平臺(15×15×0.8cm)的“Skinner箱”。把未訓練過的雄鼠(100-120g)各自放在平臺上。一旦雄鼠下爬到柵極板上就會收到足電震(0.8mA)。通常要受訓練老鼠便跳回到平臺上。然而，由于老鼠仍企圖再爬下去，因此每個老鼠都將經(jīng)3-5次足震。經(jīng)3-5次重復，老鼠學會了稱為“被動回避反應”，也就是說它們不會再下爬到柵極板上。這是因為它們知道如再這樣做將會受電震。
接著，把動物分為三組，每組各為30只。對第一組進行0.3mg/kg東莨菪堿的注射劑(腹膜內(nèi))以及蒸餾水(2ml/kg口服)給藥。第二組進行0.3mg/kg東莨菪堿的注射劑(腹膜內(nèi))和口服劑量的試驗物質給藥。第三組只給予蒸餾水(口服)。
2小時后，把每個老鼠各放在“Skinner箱”的平臺上一次。測定制劑對短期記憶效果的評價標準是動物在平臺上是否逗留60分鐘(因此對每個動物而言，結果僅僅是“是”或“不”)。用X平方試驗，從統(tǒng)計學上確定第一組和第二組所得結果不同的意見。
在僅用蒸餾水處理的動物中，其中70-75%在學會“被動回避反應”的2-4小時后，仍還記得它們應逗留在平臺上。而在用東莨菪堿(0.3mg/kg，腹膜內(nèi))和蒸餾水(口服)處理的動物的情況中，有85-92%的動物經(jīng)3-4小時出現(xiàn)短期記憶的退化作用，也就是說它們已忘記應逗留在平臺上。具有對大腦機能不全對抗作用的物質能逆轉由注射0.3mg/kg東莨菪堿注射劑引起的短期記憶阻滯。如果正結果(是)的數(shù)目與那些用東莨菪堿(0.3mg/kg，腹膜內(nèi))處理和僅用蒸餾水(口服)處理的對照動物的數(shù)目有顯著不同時，表明制劑的量對于東莨菪堿是有效的。
在下表所給的劑量中，其中所含的某些式Ⅰ化合物在前述試驗中顯示出顯著的活性。并且，表中還含有急性毒性數(shù)據(jù)(在單個口服給藥老鼠情況下的LD50，mg/kg)。
式Ⅰ化合物和其藥物上可用鹽能用作為藥物，例如制成藥物制劑形式?？煽诜问竭M行藥物制劑給藥，如此片劑，包衣片劑，糖衣丸，硬或軟明膠囊，溶液，乳劑或懸浮液形式。而且，還可例如制成栓劑形式進行直腸給藥，或例如以注射溶液形式進行腸胃外給藥。
如前文所提，含有式Ⅰ化合物或其藥物上可用鹽也屬本發(fā)明的目的，同樣制備這些藥物的方法也為本發(fā)明的目的，該方法包括把一種或多種式Ⅰ化合物和/或其藥物上可用鹽，如需要和一種或多種其它治療活性物質同一種或多種治療學上的惰性賦形劑一起制成蓋侖制劑給藥形式。
在制備片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬明膠囊中，能使用的賦形劑如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽。
對于軟明膠囊，合適的賦形劑如植物油，臘，脂肪，半固體和液體多元醇。
用于溶液和糖漿制備的合適賦形劑，例如為水，多元醇，蔗糖，惰性糖，葡萄糖等。
用于注射液的合適賦形劑例如為水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
用于栓劑的合適賦形劑例如為天然油或硬化油，臘，脂肪，半固體或液體多元醇等。
本藥物制劑還可含有防護劑，助溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，增甜劑，著色劑，增香劑，改變滲透壓的鹽類，緩沖劑，涂層劑或抗氧劑。它們還能含有其它治療學有效的物質。
根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ化合物和其藥物上可用鹽能用于控制或預防大腦機能不會或增進識別功能(如記憶能力，學習能力，對環(huán)境自顧的興趣)，例如在老年病中，中毒如醇中毒病情況和大腦血管疾病;還能進一步用于前庭疾病(如梅尼埃氏爾病)和發(fā)育疾病(例如誦談困難)，用量能在大范圍內(nèi)變化，并且要符合每個具體病例的個別需要。通常，在口服給藥情況下，每天用量較好為約1至2500mg，然而，據(jù)此當另有指明時，也能超出上述所指的上限用量。
最后，使用式Ⅰ化合物和其藥物上可用鹽制成控制或預防大腦機能不全或改進識別功能的藥物也是本發(fā)明的一個目的。
下面的實施例是用于描述本發(fā)明，在任何方面都不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1a)將115g(6.4mol)6-氯-3，4-二氫-2(1H)-萘酮溶于51甲苯，先后滴加入500g(7.0mol)吡咯烷和26g(0.14mol)對甲苯磺酸一水化合的甲苯溶液，混合物于水分離器上沸騰回流。分離出約120ml水后，蒸餾出41甲苯，慢慢冷卻混合物，結晶出固體。過濾并丙酮洗滌得到熔點為117-118℃的1-(6-氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷。濃縮母液，剩余物懸浮于醚中，經(jīng)過濾和丙酮洗滌進一步得到熔點為117-118℃的上述產(chǎn)物。
b)701g(3ml)1-(6-氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷和640g(19ml)乙酰胺的7ml乙醇與加入的70g琥石IR200(AmberliteIR200)一起沸騰回流3天。過濾除去固體，二噁烷萃取結晶得8-氯-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮，熔點228-230℃。
c)氬氣下，把147g(1.94mol)氫化鋰鋁懸浮于41四氫呋喃，接著慢慢加入454g(1.94mol)8-氯-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮，并沸騰回流混合物2.5小時。然后冷卻混合物，并加入470ml18%的氫氧化鈉溶液，接著室溫攪拌30分鐘，進行過濾，所濾剩余物用四氫呋喃洗滌。蒸發(fā)濾液得黃色油狀的8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉。
d)將229g(1.04mol)8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于2ml二氯甲烷，在0℃下滴加入115g(1.14mol)三乙胺和89.5g(1.14mol)乙酰氯的400ml二氯甲烷溶液進行處理。經(jīng)室溫攪拌1小時，把混合物注入水中，用二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥二氯甲烷層。真空蒸除溶劑得到粗制產(chǎn)物，并將其懸浮于500ml醚中和過濾。得到熔點為106-108℃的4-乙?；?8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉。濃縮母液并經(jīng)色譜法(硅膠/氯仿)純化進一步得熔點為106-108℃的上述物質。
也可按如下由6-氯代-3，4-二氫-2(1H)-萘酮制備4-乙?；?8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉;
氬氣下將100g(0.55mol)6-氯-3，4-二氫-2(1H)-萘酮溶于21甲苯中，并用64.0g粉狀氫氧化鉀處理，然后加熱沸騰溫度，于30分鐘分批加入3-氯丙胺鹽酸鹽，于水分離器上加熱沸騰混合物，直至薄層色譜檢測不到離析物?；旌衔锉焕鋮s至室溫，用155ml三乙胺處理。通過滴加入60ml乙酰氯的450ml甲苯溶液處理混合物，同時進行冰冷卻使內(nèi)部溫度低于25℃。然后室溫攪拌混合物1小時，用水/二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑得到棕色晶體的4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，其可用為下文所述反應的粗制產(chǎn)品。
e)將115g(0.44mol)4-乙?；?8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于11二氯甲烷，并0℃下滴加入189g(0.93mol)間氯過苯甲酸(85%)的500ml二氯甲烷懸浮液。經(jīng)室溫攪拌1小時后，濾除所示生成的沉淀物，分別用2N氫氧化鈉溶液和水萃取濾液。有機層用硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑，剩余物經(jīng)乙酸乙酯醚重結晶得白色晶體的4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點154-156℃。
f)將1ml濃鹽酸加入到4.00g(0.014mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-4，8-二酮的200ml甲醇溶液中，并室溫攪拌混合物20小時。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸餾溶劑。然后分別經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯洗脫)和氧化鋁色譜法，并且用叔丁基甲基醚結晶給出白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯氫化肉桂酸甲酯，熔點為46-48℃。
實施例2將5ml濃鹽酸加到4.00g(0.014mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的250ml乙醇溶液中，室溫攪拌該混合物30小時，濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥并真空蒸餾溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，2∶1)和醚結晶得到米色晶體的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯-氫化肉桂酸乙酯，熔點64-66℃。
實施例3將10ml濃鹽酸加到7.35g(0.025mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的400ml正丙醇溶液中，室溫攪拌該混合物24小時。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥并真空蒸餾溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，2∶1)和乙酸乙酯-己烷(2∶1)結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯氫化肉桂酸丙酯，熔點60-62℃。
實施例4將5ml濃鹽酸加到4.00g(0.014mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的250ml異丙醇溶液，室溫下攪拌該混合物24小時。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸餾溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，2∶1)和醚結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯氫化肉桂酸異丙酯，熔點35-37℃。
實施例5將15ml濃鹽酸加到10.00g(0.034mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的70ml正丁醇和50ml二氯甲烷的溶液中，室溫攪拌該混合物18小時。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸餾溶劑，經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯)和醚重結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸丁酯，熔點56-57℃。
實施例6將15ml濃鹽酸加到10.00g(0.034mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的19ml正壬醇和50ml二氯甲烷的溶液中，室溫攪拌該混合物15小時。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，4∶1)和醚結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸壬酯，熔點55-57℃。
實施例7將15ml濃鹽酸加到10.00g(0.034mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的90ml5-壬醇和50ml二氯甲烷的溶液中，室溫攪拌該混合物18小時。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸餾溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯)得黃色油狀的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸1-丁基戊酯。
實施例8a)將31.4g(0.143mol)8-乙?；?11-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于300ml二氯甲烷，并0℃將上述液加入到36.0g(0.143mol)4-苯二甲酰亞氨基丁酰氯的360ml二氯甲烷溶液中，所得混合物于室溫攪拌1小時。濃縮溶液，用二氯甲烷和碳酸氫鈉含水溶液洗滌，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)用丙酮抽提結晶得白色晶體的8-氯-1，2，3，4，5，6，-六氫-4-(4-苯二甲酰亞氨基丁酰基)苯并[f]喹啉，熔點182-183℃。
b)將10.9g(0.025mol)8-氯-1，2，3，4，5，6，-六氫-4-(4-苯二甲酰亞氨基丁?；?苯并[f]喹啉和3.2ml(0.065mol)水合肼的150ml乙醇懸浮溶液沸騰回流2小時，濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。把剩余物溶于10ml，5.5N甲醇化鹽酸，并用乙醚沉淀。經(jīng)甲醇/醚重結晶得米色晶體的4-(4-氨基丁?；?-8-氯-1，2，3，4，5，6，-六氫苯并[f]喹啉鹽酸，熔點225℃。
c)將5ml(0.036mol)三乙胺加到5.09(0.015mol)4-(4-氨基丁酰基)-8-氯-1，2，3，4，5，6，-六氫苯并[f]喹啉的50ml二氯甲烷的懸浮液中，然后0℃加入溶于15ml二氯甲烷的1.33ml(0.019mol)乙酰氯。室溫攪拌所得混合物1小時?；旌衔镉枚燃淄?水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。用二氯甲烷/醚結晶，再經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/甲醇(9∶1))和二氯甲烷/乙醚結晶得白色晶體的N-[4-(8-氯-2，3，5，6，-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-基]-4-氧丁基]乙酰胺，熔點142-143℃。
d)0℃下將溶于50ml二氯甲烷的4.80g(0.024mol)85%間氯過甲酸加到4.00g(0.016mol)N-[4-[8-氯2，3，5，6-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-基]-4-氧丁基]乙酰胺的40ml二氯甲烷中，室溫攪拌該混合物1小時。混合物用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/甲醇，9∶1)和乙酸乙酯/己烷結晶得白色晶體的N-[3-[(11-氯-2，3，5，6，7，8-六氫-3，8-二氧代-4-苯并氮雜環(huán)癸-4(1H)-基)羰基]丙基]乙酰胺，熔點135-136℃。
e)將1ml濃鹽酸加到2.66g(0.007mol)N-[3-[(11-氯-2，3，5，6，7，8-六氫-3，8-二氧代-4-苯并氮雜環(huán)癸-4-(1H)-基)羰基]丙基]乙酰胺的100ml乙醇和30ml二氯甲烷溶液中，接著室溫攪拌5天。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)氧化鋁色譜法(乙酸乙酯/乙醇，19∶1)和二氯甲烷/乙醚結晶得白色晶體的2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸乙酯，熔點95℃。
實施例9a)將15.0g(0.06mol)8-氯-1，2，3，4，5，6，7-六氫苯并[f]喹啉溶于150ml二氯甲烷中，并通過0℃下滴加入6.68g(0.066mol)三乙胺和11.2g(0.066mol)對甲氧基芐酰氯的50ml二氯甲烷溶液來處理?；旌衔锝?jīng)室溫攪拌1小時后，用水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。用二氯甲烷-乙醚結晶得白色晶體的4-(對甲氧基芐酰基)-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，熔點182-183℃。
b)將8.80g(0.025mol)4-(對甲氧苯甲?；?-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于100ml氯仿中，然后在0℃下滴加入10.3g(0.051mol)85%間氯過苯甲酸的100ml氯仿懸浮液?；旌衔锝?jīng)室溫攪拌1小時后，用2N氫氧化鈉和水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙醚-己烷，2∶1)和結晶(乙醚-己烷)得白色晶體的4-(對甲氧基芐酰基)-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點143℃。
c)將5ml濃鹽酸加到3.60g(0.009mol)4-(對甲氧基苯甲?；?-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的200ml甲醇和50ml二氯甲烷的溶液中，室溫攪拌該混合物60小時。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑，經(jīng)硅膠色譜法(己烷-乙酸乙酯，1∶1)和二氯甲烷/己烷結晶得白色晶體的2-[4-(對甲氧芐?；?氨基丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸甲酯，熔點111℃。
實施例10將500ml的2N濃鹽酸加到103g(0.35mol)4-乙酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的11四氫呋喃溶液中，室溫攪拌該混合物過液。真空濃縮溶液，用二氮甲烷處理以及2N氫氧化鈉溶液萃取二次。水相用6N鹽酸酸化，然后二氯甲烷萃取。真空蒸餾除去溶劑，和硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇，20∶1)得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸，熔點90-92℃。
實施例11a)將溶于290ml二氯甲烷的154.8g2-氯苯基乙酰氯于1小時滴加到218g氯化鋁的100ml二氯甲烷中，同時在0℃至5℃下攪拌。然后維持于0-5℃下，于40分鐘下引入乙烯。室溫下攪拌混合物1小時后，在0至5℃用570ml水處理。二氯甲烷相分別用2×500ml的2N鹽酸，2×500ml碳酸氫鈉溶液和700ml水洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃?。?00ml低沸點石油醚結晶得8-氯-3，4-二氫-2(1H)-萘酮，熔點56-59℃。
b)70.0g8-氯-3，4-二氫-2(1H)-萘酮在550ml苯和33ml吡咯烷中，并有1.4g對甲苯磺酸存在下沸騰回流2.5小時。這所得的粗制1-(8-氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷無需純化供下面操作。
c)將56.0g丙烯酰胺和3.0g無水對甲苯磺酸加到89.4g粗制的1-(8-氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷中。氮氣下，混合物分別在100℃和150℃下加熱2小時，然后二氯甲烷一水萃取并經(jīng)500g硅膠柱過濾，真空蒸去溶劑。經(jīng)過乙酸乙酯重結晶得10-氯-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮，熔點186-187℃。
d)在20至25℃下，把20.0g10-氯-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮于35分鐘內(nèi)滴加到6.49g氫化鋰鋁的240ml無水四氫呋喃的攪拌懸浮液中。接著沸騰回流反應混合物150分鐘。冷卻混合物，在0至10℃下用21.0ml的6.5N氫氧化鈉溶液處理，然后過濾和用20ml四氫呋喃清洗幾次。經(jīng)真空蒸去溶劑得10-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，可直接用于下步。
e)將粗制的20.1g1-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于40ml吡啶和36ml乙酐，將混合物在室溫靜置20小時后，進行蒸發(fā)，所得剩余物在150ml的無水甲苯中吸收二次，所得溶液蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)硅膠色譜法(氯仿)得4-乙酰基-10-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，再經(jīng)異丙醚重結晶，其熔點為117-118℃。
f)在0至5℃下，將85%的16g間氯過苯甲酸的250ml氯仿溶液加到8.50g4-乙酰基-10-氯-1，2，3，4，5，6，7-六氫苯并[f]喹啉的205ml氯仿溶液中?；旌衔锝?jīng)室溫攪拌4小時后，用4g碘化鉀和70ml水處理，以及用硫代酸鈉處理至脫色發(fā)生。氯仿層依次用70ml的2N氫氧化鈉溶液和二次170ml水洗滌，并真空蒸發(fā)。經(jīng)100g硅膠色譜(二氯甲烷)和異丙醚重結晶得4-乙酰-9-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點115-116℃。
g)將25%的1ml濃鹽酸加到5.00g(0.017mol)4-乙?；?9-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的153ml甲醇溶液中，室溫攪拌該混合物4天。濃縮溶液，二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(先用二氯甲烷，再用乙酸乙酯洗脫)和石油醚結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-3-氯代氫化肉桂酸甲酯，熔點51-52℃。
實施例12a)在0至5℃和攪拌情況下，用60分鐘把149.4g4-氟苯基乙酰氯的30ml二氯甲烷加到230g氯化鋁的1050ml二氯甲烷中，并且也在0至5℃下，引入乙烯30分鐘?；旌衔镉纸?jīng)室溫攪拌1小時后，在0至5℃用600ml冰水處理30分鐘。二氯甲烷層依次用2N鹽酸，水和飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。剩余物用250ml低沸點石油醚處理后，于冰箱中靜置過夜，過濾得6-氟-3，4-二氫-2(1H)-萘酮，熔點50-60℃。
b)16.7g6-氟-3，4-二氫-2(1H)-萘酮的200ml苯與8.4ml吡咯烷和0.35g無水對甲苯磺酸一起回流2.5小時。所得1-(6-氟-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷在不經(jīng)純化下，用10.8g丙烯酰胺和0.5g對甲苯磺酸處理。在氮氣下，混合物分別在100℃和150℃下各加熱2小時。將混合物溶于180ml氯仿，水洗并于150g硅膠上色譜純化(氯仿洗脫)。經(jīng)乙酸乙酯重結晶得8-氟-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(H)-酮，熔點223-224℃。
c)在20至25℃和氮氣氛下，將6.20g8-氟-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮于35分鐘分批加到2.17g氫化鋰鋁的60ml干燥四氫呋喃攪拌溶液中。沸騰回流反應混合物150分鐘，然后在0至10℃用7.0ml的6.5N氫氧化鈉溶液處理。過濾混合物，用四氫呋喃20ml(每次)清洗數(shù)次后，真空蒸除溶劑。得到可直接用于下步的8-氟-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉。
d)6.00g粗制的8-氟-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉的13ml吡啶和12ml乙酸酐溶液在室溫下靜置20小時，然后蒸發(fā)，每次用50ml無水甲苯吸收剩余物二次，再將所得溶液蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)150g硅膠色譜(二氯甲烷)，并經(jīng)異丙醚重結晶得4-乙?；?-氟-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，熔點101-102℃。
e)在0至5℃下，用5.24g的85%間氯過苯甲酸的40ml氯仿液處理2.48g4-乙?；?8-氟-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉的60ml氯仿液，所得混合物室溫攪拌3小時，接著加入1.10g碘化鉀和15ml水，并加入硫代硫酸鈉至脫色。分離氯仿層并依次用15ml的2N氫氧化鈉溶液和2×40ml水洗滌。真空蒸餾氯仿，經(jīng)乙酸乙酯重結晶得4-乙?；?11-氟-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點161-162℃。
f)把20ml的2N鹽酸加到3.00g(0.01mol)4-乙?；?11-氟-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的40ml乙腈溶液，混合物室溫攪拌65小時。濃縮溶液，經(jīng)硅膠色譜(四氫呋喃)和乙醚結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氟代氫化肉桂酸，熔點100-101℃。
實施例13將0.75ml的25%鹽酸加到5.00g(0.018mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的163ml甲醇溶液中，室溫攪拌所得混合物99小時。濃縮溶液，并依次用甲苯和飽和的碳酸氫鈉溶液萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。然后經(jīng)硅膠色譜(氯仿/乙酸乙酯)和氧化鋁色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯)，接著石油醚研制得淺黃色晶體的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氟代氫化肉桂酸甲酯，熔點39-40℃。
實施例14a)在有0.5g無水對甲苯磺酸存在在下，12.0g6-甲氧基-2-四氫萘酮的200ml苯液與5.6ml吡咯烷一起沸騰回流2小時，真空除去甲苯。在所得的粗制1-(6-甲氧基-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷中加入9.70g丙烯酰胺和0.5g對甲苯磺酸。氮氣氛下，分別于100℃和150℃下加熱混合物2小時，接著氯仿/水萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠(160g)色譜(二氯甲烷)和乙酸乙酯重結晶得8-甲氧基-1，4，5，8-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-，熔點208-209℃。
b)在20℃和氮氣氛下，5.10g8-甲氧基-1，4，5，8-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮于35分鐘分批加入到1.69g氫化鋰鋁的50ml無水四氫呋喃的攪拌溶液中。將反應混合物沸騰回流150分鐘和0至10℃下，用1.5ml的6.5N氫氧化鈉溶液處理。過濾混合物，用四氫呋喃清洗數(shù)次，然后真空蒸除溶劑。所得的8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉可直接用于下步。
c)將4.70g8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉的15ml吡啶和11ml乙酸酐的混合物室溫靜置20小時，進行蒸發(fā)，所得剩余物用50ml(每次)無水甲苯吸收二次，并將所得液蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)50g硅膠色譜(二氯甲烷)和異丙醚重結晶得4-乙?；?8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，熔點119-120℃。
d)在0至5℃下，將38.0g的85%間氯過苯甲酸的250ml氯仿滴加到21.3g4-乙?；?8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉的200ml氯仿溶液中，室溫攪拌混合物18小時?；旌衔锵群螅玫饣c和水處理，接著硫代硫酸鈉至脫色。氯仿層用氨水和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)。經(jīng)乙酸乙酯重結晶得4-乙?；?11-甲氧基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點156-158℃。
e)將5ml濃鹽酸加到5.5g(0.019mol)4-乙?；?11-甲氧基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的150ml乙醇溶液中，混合物室溫攪拌過夜。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯)和乙酸乙酯/乙醚結晶得白色晶體的2-(乙酰氨基丁酰基)-甲氧基氫化肉桂酸乙酯，熔點59-61℃。
實施例15a)將9.00g(0.042mol)6，7-二氯-3，4-二氫-2(1H)-萘酮和0.3g對甲苯磺酸溶于200ml吡啶，并滴加入3.5ml(0.042mol)吡咯烷，混合物沸騰回流2小時。真空蒸除溶劑，加入200ml醚，接著過濾得晶體1-(6，7-二氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷，熔點141-142℃。
b)10.1g(0.038mol)1-(6，7-二氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷基，5.36g(0.075mol)乙酰胺和0.3g對甲苯磺酸的熔化物，在氮氣氛以及100℃和150℃下分別攪拌2小時。經(jīng)乙醇重結晶熔塊得8，9-二氮-1，4，5，6-四氫苯并[f] (3(2H)-酮，熔點260-261℃。
c)氬氣下，把1.57g(0.042mol)氫化鋰鋁懸浮于60ml四氫呋喃中，然后慢慢加入5.56g(0.021mol)8，9-二氯-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮，并沸騰回流混合物2.5小時。將混合物冷卻至0℃，滴加入5.2ml的18%氫氧化鈉溶液，濾除生成的沉淀物。蒸發(fā)濾液得黃色油狀的8，9-二氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，可直接用于下步驟操作。
d)將6.17g(0.024mol)8，9-二氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于10ml吡啶，再滴加入9ml(0.09mol)乙酸酐，室溫攪拌該混合物17小時。經(jīng)硅膠色譜(氯仿)后，將產(chǎn)物懸浮于醚中并過濾得到4-乙?；?8，9-二氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，熔點146-148℃。
e)將4.14g(0.014mol)4-乙?；?9，9-二氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于70ml氯仿，接著在0℃滴加入7.28g(0.036mol)間氯過苯甲酸(85%)的100ml氯仿懸浮液。經(jīng)室溫攪拌3小時后，過濾混合物中所形成的沉淀物，并用碘化鉀和硫代硫酸鈉溶液萃取。經(jīng)硅膠色譜(氯仿)和異丙醚重結晶得白色晶體的4-乙酰基-10，11-二氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點163-165℃。
f)將2ml濃鹽酸加到1.75g(0.005mol)4-乙酰基-10，11-二氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的60ml乙醇溶液中，室溫攪拌混合物20小時。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷)和叔丁基甲基醚重結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-4，5-二氯-氫化肉桂酸乙酯，熔點63-65℃。
實施例16a)將127g(0.7mol)6-氯-2-四氫萘酮，70.0g(0.7mol)3，3-二甲基乙酰胺，63.6mol(0.42mol)四甲氧基甲硅烷和85.3g(0.56mol)氟化銫的400ml甲苯懸浮液沸騰回流18小時。真空蒸發(fā)溶劑，二氯甲烷/水萃取，并經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷，1∶1)和二氯甲烷/己烷重結晶得白色晶體的8-氯-1，1-二甲基-1，2，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，熔點213℃。
b)氬氣下把3.36g(0.089mol)氫化鋰鋁懸浮于100ml四氫呋喃中，然后慢慢加入11.6g(0.044mol)8-氯-1，1-二甲基-1，2，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，并沸騰回流混合物2.5小時。冷卻混合物至0℃，然后滴加入12ml的18%氫氧化鈉溶液，過濾混合物。經(jīng)蒸發(fā)濾液得黃色油狀的8-氯-1，1-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，可直接用于下步操作。
c)將10.6g(0.043mol)8-氯-1，1-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉和6.6ml(0.047mol)三乙胺溶于100ml二氯甲烷中，然后0℃下，滴加入溶于20ml二氯甲烷的3.5ml(0.047mol)乙酰溴?；旌衔锝?jīng)攪拌1小時后，用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)二氯甲烷/己烷重結晶得白色晶體的4-乙酰基-8-氯-1，1-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，熔點126-127℃。
d)將5.30g(0.018mol)4-乙?；?8-氯-1，1-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶液100ml二氯甲烷中，然后在0℃下，滴加入8.20g(0.04mol)間氯過苯甲酸(85%)的50ml二氯甲烷。混合物經(jīng)室溫攪拌1.5小時后，濾除所生成的沉淀物，用二氯甲烷/水萃取。經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷，1∶1)和乙醚/己烷重結晶得白色晶體的4-乙?；?11-氯-7，7-二甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點113-115℃。
e)將3ml濃鹽酸加到2.40g(0.008mol)4-乙?；?11-氯-7，7-二甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的150ml甲醇溶液，混合物室溫攪拌24小時。濃縮濃液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯，2∶1)和氧化鋁(乙酸乙酯)色譜得黃色油狀的2-(4-乙酰氨基-2，2-二甲基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸甲酯。
實施例17將0.3ml濃硫酸加到盛有10.00g(0.023mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸的40ml四氫呋喃溶液的鋼制高壓釜中，約60ml異丁烯于釜中縮合。室溫下攪拌混合物30天，然后濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。分別經(jīng)氧化鋁和硅膠色譜(均采用乙酸乙酯)得無色油狀的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸叔丁酯。
實施例18將2.00g(0.006mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代肉桂酸和0.5ml(0.006mol)亞硫酰氯的20ml二氯甲烷在室溫攪拌5分鐘，然后0℃下，加入2.2ml(0.023mol)3-羥甲基吡啶的20ml二氯甲烷溶液。溶液經(jīng)室溫攪拌1小時后，加以濃縮，并二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)氧化鋁色譜(乙酸乙酯)得米色油狀的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸3-吡啶基甲酯。
實施例19室溫下，8.15g(0.025mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸甲酯在200ml的氨溶于甲醇的溶液中攪拌30小時。濃縮溶液后，二氯甲烷/水萃取剩余物，硫酸鎂干燥并真空蒸除溶劑。剩余物經(jīng)硅膠色譜(氯仿-甲醇(9∶1)和甲醇/乙醚重結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰胺，熔點149-151℃。
實施例20室溫下，1.00g(0.002mol)2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸乙酯于20ml氨于甲醇的溶液中攪拌6天。溶液經(jīng)濃縮后，二氯甲烷/水萃取剩余物，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。剩余物經(jīng)氧化鋁色譜(乙酸乙酯)以及甲醇/叔丁基甲基醚重結晶得白色晶體的2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酰胺，熔點126-127℃。
實施例21室溫下，2.50g(0.008mol)2-[4-乙酰氨基丁?；?-氯代氫化肉桂酸甲酯于100ml氨的甲醇溶液攪拌2天。濃縮溶液后，用二氯甲烷/水萃取剩余物，并硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。剩余物經(jīng)甲醇/乙醚重結晶得2-(4-乙酰氨基丁?；?-3-氯代氫化肉桂酰胺，熔點148-150℃。
實施例22室溫下，將9.30g(0.03mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氟代氫化肉桂酸甲酯于200ml氨的甲醇溶液中攪拌6天。溶液經(jīng)濃縮后，剩余物用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。剩余物經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷-甲醇，20∶1)和甲醇/乙醚重結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氟代氫化肉桂酰胺，熔點125-127℃。
實施例23室溫下，3.10g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和1.70g(0.015mol)1，1′-羰基二咪唑于30ml四氫呋喃中攪拌1小時，然后于-70℃加入1.1ml(0.015mol)二乙胺。將混合物加熱至室溫靜置過夜。濃縮溶液，并用二氯甲烷/水萃取剩余物，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯)得黃色油狀的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯-N，N-二乙基氫化肉桂酰胺。
實施例24室溫下，3.10g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和1.70g(0.011mol)1，1′-羰基二咪唑于30ml四氫呋喃中攪拌1小時，接著-70℃下加入1.2ml(0.011mol)1-甲基哌嗪，并將混合物加熱至室溫放置過夜。濃縮溶液后，依次用二氯甲烷/2N鹽酸和二氯甲烷/濃氨水溶液萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷-甲醇，20∶1)和二氯甲烷/己烷結晶得白色晶體的N-[3-[4-氯-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]乙基]芐?；鵠丙基]乙酰胺，熔點126-128℃。
實施例253.75g(0.012mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和2.05g(0.013mol)1，1′-羰基二咪唑于40ml四氫呋喃中攪拌回流1小時，然后加入1.67ml(0.013mol)2-哌啶子基乙胺。在回流溫度下攪拌2小時，濃縮溶液，乙酸乙酯/水(pH14)萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(氯仿-甲醇，4∶2)和氧化鋁色譜(乙酸乙酯-甲醇，98∶2)以及乙酸乙酯/環(huán)己烷結晶得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯-N-(2-哌啶子基乙基)氫化肉桂酰胺，熔點為103-105℃的白色晶體。
實施例263.10g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和1.70g(0.015mol)1，1′-羰基二咪唑于30ml的四氫呋喃中室溫攪拌1小時，然后加入1.35g(0.015mol)2-苯基乙胺。經(jīng)室溫攪拌2小時后，濃縮溶液，燃淄 水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)乙酸乙酯/己烷結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯-N-苯乙基氫化肉桂酰胺，熔點127-128℃。
實施例27
5.00g(0.016mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸，1.26g(0.013mol)4-氨基吡啶和4.16gN，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺在100ml四氫呋喃中室溫攪拌18小時，濃縮溶液，并乙酸乙酯/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯-甲醇，4∶1)和甲醇/叔丁基甲基醚結晶得白色晶體的2-[4-乙酰氨基丁?；鵠-5-氯-N-(4-吡啶基)氫化肉桂酰胺，熔點170-171℃。
實施例282.00g(0.006mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和1.09g(0.007mol)1，1′-羰基二咪唑在20ml四氫呋喃中室溫攪拌1.5小時，然后加入1.04g(0.007mol)L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽和0.94ml(0.007mol)三乙胺?；旌衔锝?jīng)室溫攪拌2小時后，用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。剩余物分別經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯-甲醇，9∶1)和氧化鋁色譜(乙酸乙酯)以及乙酸乙酯/己烷結晶得白色晶體的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰]-L-丙氨酸乙酯，熔點106℃。
實施例293.10g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和1.70g(0.015mol)1，1′-羰基二咪唑在50ml的四氫呋喃中室溫攪拌1小時，然后加入2.51g(0.011mol)L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽和1.8ml(0.011mol)N-乙基二異丙氨。經(jīng)室溫攪拌2小時后，濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)氧化鋁色譜(二氯甲烷-甲醇，97∶3)和乙酸乙酯/己烷結晶得白色晶體的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰-L-谷氨酸二乙酯，熔點109-111℃。
實施例301.75g(0.006mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和0.95g(0.006mol)1，1′-羰基二咪唑在15ml四氫呋喃中室溫攪拌，然后加入1.0ml(0.006mol)N-乙基二異丙胺和0.82g(0.006mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽。經(jīng)室溫攪拌1小時后，濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)氧化鋁色譜(乙酸乙酯-乙醇，9∶1)和二氯甲烷/叔丁基甲基醚結晶得白色晶體的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸]甘氨酸乙酯，熔點96℃。
實施例313.00g(0.008mol)N-[2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯于30ml氨的甲醇溶液中，于室溫攪拌3天。濃縮溶液后，二氯甲烷/水萃取剩余物，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)甲醇/叔丁基甲基醚結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-N-(氨基甲?；谆?-5-氯代氫化肉桂酰胺，熔點148-149℃。
實施例32將0.38g(0.01mol)硼氫化鈉加到3.25g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸酯的35ml甲醇溶液中，并室溫攪拌混合物1小時。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(氯仿-甲醇，20∶1)得到黃色油狀的2-(4-乙酰氨基-1-羥丁基)-5-氯代氫化肉桂酸甲酯。
實施例3315.5g(0.05mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和8.50g(0.052mol)1，1′-羰基二咪唑的350ml四氫呋喃的懸浮液在室溫下，攪拌2小時，并加入4.00g(0.052mol)2-羥乙酰胺。溶液經(jīng)室溫攪拌過夜后，進行濃縮，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷-甲醇，20∶1)和乙酸乙酯/乙醚結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸氨基甲?；柞ィ茳c114-116℃。
實施例34將3.10g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸和1.70g(0.01mol)1，1′-羰基二咪唑懸浮于30ml四氫呋喃中，室溫攪拌1小時，并用2.50g(0.01mol)N-(2-氨基乙基)-5-氯-2-吡啶碳酰胺鹽酸鹽和1.8ml(0.01mol)乙基二異丙胺處理。2小時后，濃縮混合物，乙酸乙酯/水萃取和甲醇/乙醚重結晶，得到2-(4-陰０被□； 5-氯-N-[2-(5-氯-2-吡啶碳酰氨基)乙基]氫化肉桂酰胺，熔點163-165℃。
實施例35a)在0℃下，用7.56g(0.04mol)4-氯苯基乙酰氯的250ml二氯甲烷處理懸浮于600ml二氯甲烷中的8.00g(0.06mol)的氯化鋁，并在-40至-50℃下，滴加入4.17g(0.04mol)苯乙烯的400ml二氯甲烷溶液。經(jīng)溫熱至室溫后，把混合物注入冰中，二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，經(jīng)Dicalit(商品名)過濾和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯一己烷，1∶4)和乙醚/己烷重結晶得米白色晶體的6-氯-3，4-二氫-4-苯基-2(1H)-萘酮，熔點61-62℃。
b)73.3g(0.23mol)6-氯-3，4-二氫-4-苯基-2(1H)-萘酮的1.51甲苯溶液用32.4g(0.58mol)氫氧化鉀和83.7g(0.64mol)3-氯丙胺鹽酸鹽處理，并于水分離器上沸騰42小時。經(jīng)冷卻至室溫后，加入79ml(0.56mol)三乙胺和滴加加入29.7ml(0.42mol)乙酰氯的250ml甲苯，攪拌混合物1小時，乙酸乙酯/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(先己烷-乙酸乙酯，4∶1，然后己烷-乙酸乙酯，1∶1)以及乙酸乙酯重結晶得米白色晶體的4-乙?；?8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-6-苯基苯并[f]喹啉，熔點167-168℃。
c)將8.13g(0.04mol)間氯過苯甲酸(85%)的80ml二氯甲烷加到6.60g(0.02mol)-乙?；?8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-6-苯基苯并[f]喹啉的70ml二氯甲烷溶液，混合物室溫攪拌1小時?；旌衔锝?jīng)過濾，二氯甲烷。飽和的碳酸氫鈉溶液萃取，碳酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)二氯甲烷/己烷結晶得白色晶體的4-乙?；?11-氯-1-苯基-1，2，3，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點184-185℃。
d)室溫下，將3.30g(0.009mol)4-乙?；?11-氯-1-苯基-1，2，3，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的40ml四氫呋喃和20ml的2N鹽酸溶液攪拌2天。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯，1∶1)和乙酸乙酯/己烷結晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯-β-苯基氫化肉桂酸，熔點114-116℃。
實施例36將5.2ml(0.005mol)的1N氫氧化鈉溶液加到2.00g(0.005mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯-β-苯基氫化肉桂酸的120ml水的懸浮液中，用0.88g(0.005mol)硝酸銀的1ml水慢慢處理并室溫攪拌過夜。濾除形成的沉淀物，然后于50ml乙基碘中攪拌過夜?；旌衔镉枚燃淄?水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。剩余物分別經(jīng)硅膠色譜(己烷一乙酸乙酯，1∶1)和氧化鋁色譜(己烷一乙酸乙酯，1∶1)得無色油狀的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯-β-苯基氫化肉桂酸乙酯。
實施例37將120ml的2N鹽酸加到23.8g(0.06mol)N-[3-[(11-氯-2，3，4，5，6，7，8-六氫-3，8-二氧代-4-苯并氮雜環(huán)癸-4(1H)-基)羰基]丙基]乙酰胺的240ml四氫呋喃中，室溫攪拌混合物8天。濃縮溶液，用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)甲醇/乙醚重結晶得米白色晶體的2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸，熔點108℃。
實施例38室溫下，將6.00g(0.015mol)2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁酰基]-5-氯代氫化肉桂酸和2.57g(0.016mol)1，1′-羰基二咪唑在60ml四氫呋喃中攪拌1.5小時，然后加入2.22g(0.016mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽和2.2ml(0.016mol)三乙胺。經(jīng)室溫攪拌1小時后，濃縮溶液，用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。剩余物經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯-乙醇，9∶1)和甲醇一乙醚結晶得白色晶體的N-[2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯，熔點94-96℃。
實施例39室溫下，將2.50g(0.005mol)N-[2-(4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯于50ml氨的甲醇溶液中攪拌過夜。濃縮溶液后，剩余物用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)甲醇/乙醚二次重結晶得白色晶體的2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-N-(氨基甲酰基甲基)-5-氯代氫化肉桂酰胺，熔點172-174℃。
實施例40將15ml的2N氫氧化鈉溶液加到1.50g(0.004mol)N-[2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯的15ml四氫呋喃溶液中的，室溫攪拌混合物1小時?；旌衔锝?jīng)17ml的2N鹽酸酸化后，用乙酸乙酯/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)乙酸乙酯/乙醚重結晶得白色晶體的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸，熔點88-89℃。
實施例41
a)把25.0g(0.115mol)8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-6-苯基苯并[f]溶于145ml二氯甲烷中，并0℃下滴加入21.8g(0.182mol)異氰酸α-氯乙酯的30ml二氯甲烷，然后室溫攪拌混合物過夜。混合物中加入200ml甲醇后，再攪拌24小時和乙酸乙酯/乙醚重結晶過濾得8-氯-N-(氯代乙酰基)-2，3，5，6-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-碳酰胺，熔點為158-161℃。由濾液和母液中可得到進一步量的上述產(chǎn)品。
b)室溫下，11.85g(0.035mol)8-氯代-N-(氯代乙酰-2，3，5，6-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-碳酰胺和4.4ml(0.091mol)水合肼的250ml乙醇懸浮液攪拌3小時，真空濃縮和二氯甲烷/水萃取。硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)二氯甲烷重結晶得到白色晶體的8-氯-2，3，5，6-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-碳酰胺，熔點169-171℃。
c)將9.20g(0.035mol)8-氯-2，3，5，6-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-碳酰胺懸浮于100ml二氯甲烷中，在10-15℃下，滴加入14.1g(0.071mol)間氯過苯甲酸(85%)的150ml二氯甲烷。混合物經(jīng)室溫攪拌1.5小時后，被注入到飽和的碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。所得固體用熱的乙酸乙酯洗滌，經(jīng)二噁烷/乙醚重結晶得白色晶體的11-氯-2，3，5，6，7，8-六氫-3，8-二氧代-4-苯并氮雜環(huán)癸-4(1H)-碳酰胺，熔點182-184℃。
d)將7ml濃鹽酸加到6.80g(0.023mol)11-氯-2，3，5，6，7，8-六氫-3，8-二氧-4-苯并氮雜環(huán)癸-4(1H)-碳酰胺的51乙醇溶液中，混合物室溫攪拌13天，濃縮溶液，用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。剩余物經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇，97∶3)和乙酸乙酯/己烷重結晶得白色晶體的5-氯-2-(4-脲基丁?；?氫化肉桂酸乙酯，熔點127-129℃。
實施例A制備含N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯為活性物質的片劑，組成如下每片1)活性物質(微粉化)50mg2)乳糖120mg3)玉米淀粉50mg4)聚乙烯吡咯烷酮8mg5)羧甲基淀粉鈉20mg6)硬酯酸鎂2mg250mg將活性物質與乳糖和玉米淀粉混合物均勻混合?；旌衔镞^篩，用聚乙烯吡咯烷酮潤濕，制粒并干燥。干燥的顆粒與羧甲基淀粉鈉和硬酯酸鎂混合，將所得混合物壓制成合適尺寸的片劑。
實施例B制備含有作為活性物質的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂]甘氨酸乙酯的片劑，其組成如下每片1)活性物質(微粉化)10mg2)乳糖88mg3)微晶纖維素60mg4)玉米淀粉20mg5)羧甲基淀粉鈉20mg6)硬酯酸鎂2mg200mg把活性物質與乳糖均勻混合，混合物過篩，然后將微晶纖維素，玉米淀粉和羧甲基淀粉鈉的混合物加入一起混合，所得混合物再與硬酯酸鎂混合。所得預壓制混合物加工成合適尺寸的片劑。
實施例C制備含有作為活性物質的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯的片劑，其組成如下每片1)活性物質(微粉化)0.10mg2)乳糖126.90mg3)玉米淀粉50.00mg4)聚乙烯吡咯烷酮6.00mg5)羧甲基淀粉鈉15.00mg6)硬酯酸鎂2.00mg200.00mg將活性物質與乳糖和玉米淀粉的混合物均勻混合。混合物過篩，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液潤濕，制粒和干燥。干燥的顆粒與羧甲基淀粉鈉和硬酯酸鎂混合，所得混合物壓制成合適尺寸的片劑。
權利要求
1.制備下面通式Ⅰ的氫化肉桂酸衍生物和式Ⅰ的堿式化合物與酸或式Ⅰ的酸式化合物與堿所得的藥物上可用鹽的方法，
式中符號R1至R4中的一個或二個為鹵素或甲氧基，其余為氫；R5代表氫或苯基；R6代表式-OR12(a)或-NR13R14(b)殘基；R7代表(C1-C4)烷基，(C2-C5)烷酰氨基(C2-C5)烷基，氨基或(C1-C4)烷氧苯基；R8和R9各自代表氫與(C1-C4)烷基；R10代表氫，R11代表羥基或R10和R11一起代表氧代；R12代表氫，(C1-C10)烷基，吡啶基甲基或氨基甲酰基甲基；R13代表氫，(C1-C4)烷基，R14代表氫，(C1-C4)烷基，吡啶基，苯基(C1-C4)烷基，羧基(C1-C4)烷基，氨基甲?；?C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基，二(C1-C4)烷氧羰基(C2-C5)烷基，哌啶子基(C2-C4)烷基或囟代吡啶甲氧氨基(C2-C4)烷基或R13和R14與氮原子一起代表4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基。本方法包括a)在有式HOR12′(Ⅲ)(其中R12′為氫或(C1-C10)烷基)存在下，用一種酸處理下式Ⅱ的苯并氮雜環(huán)癸二酮。
式中R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8和R9定義如前，或b)對其中R6為式(a)殘基和R12為氫的式Ⅰ化合物或其反應衍生物進行酯化，得到R6為式(a)殘基和R12不為氫的相應的式Ⅰ化合物，或c)其中R6為式(a)殘基和R12為氫的式Ⅰ化合物或其反應衍生物與下式化合物反應，式中R13定義如前，R14′除不為羧基(C1-C4)烷基外，其定如同R14，或其中R6為式(b)殘基和R14為羧基(C1-C4)烷基的式Ⅰ化合物或其反應衍生物與氨反應，或d)還原其中R10和R11一起代表氧的式Ⅰ化合物，或e)水解其中R6為式(b)殘基和R14為(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基的式I化合物，得到其中R6為式(b)殘基和R14為羧基(C1-C4)烷基的相應的式I化合物，或f)用一種酸將式I的堿式化合物轉化為藥物上可用的鹽，或用一種堿把式I的酸式化合物轉化成藥物上可用的鹽。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得R4為氫，要么R1為氯和R2和R3為氫，要么R1為氫和R2和R3為氫，或者R1和R2為氫和R3為氟，氯或甲氧基的式Ⅰ化合物。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中制得R3為氯和R1，R2和R4為氫的式Ⅰ化合物。
4.根據(jù)權利要求1至3的任一方法，其中制得R5為氫的式Ⅰ化合物。
5.根據(jù)權利要求1至4的任一方法，其中在制得的式Ⅰ化合物中，R6為權利要求1定義的式(a)或(b)的殘基，其中R12為氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正壬基，5-壬基，3-吡啶基甲基或氨基甲酰基甲基，或者R13和R14都為氫或都為乙基，或者R13和R14同氮原子一起表示4-甲基哌嗪-1-基或R13為氫和R14為4-吡啶基，2-苯基乙基，2-哌啶子基乙基，羧甲基，乙氧羰基甲基，氨基甲酰甲基，1-乙氧羰基乙基，1，4-雙(乙氧羰基)-2-丁基或2-(5-氯-2-吡啶碳酰氨基)乙基。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中所制得的式Ⅰ化合物中，R12為乙基，正丙基，異丙基，正壬基或氨基甲?；谆?，或R13為氫和R14為氫，乙氧羰基甲基或1，4-雙(乙氧羰基)-2-丁基。
7.根據(jù)權利要求1至6的任一方法，其中制得R7為甲基，3-乙酰氨基丙基，氨基或對甲氧基苯基的式Ⅰ化合物。
8.根據(jù)權利要求7的方法，其中制得R7為甲基或3-乙酰氨基丙基的式Ⅰ化合物。
9.根據(jù)權利要求1至8的任一方法，其中R8和R9都為氫或都為甲基的式Ⅰ化合物。
10.根據(jù)權利要求9的方法，其中制得R8和R9都為氫的式Ⅰ化合物。
11.根據(jù)權利要求1至10的任一方法，其中制得R10和R11一起代表氧的式Ⅰ化合物。
12.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰)甘氨酸乙酯。
13.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸乙酯。
14.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酰胺。
15.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸異丙酯。
16.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸乙酯。
17.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得2-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰]-L-谷氨酸二乙酯。
18.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸氨基甲酰甲酯。
19.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酰胺。
20.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸丙酯。
21.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁酰基)-N-(氨基甲?；谆?-5-氯代氫化肉桂酰胺。
22.根據(jù)權利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸壬酯。
23.制備具體用于控制和預防大腦機能不全或增進識別功能的藥劑的方法，其包括把如權利要求1定義的一個或多個式Ⅰ化合物或其藥物上可用鹽，如需要和一種或多種其它治療活性物質，與一種或多種治療學上惰性賦形劑摻合成一種蓋侖制劑的藥物形式。
全文摘要
本發(fā)明是關于下式I的氫化肉桂酸衍生物以及式I的堿式化合物與酸或式I的酸式化合物與堿所得的藥物上可用鹽和他們的制備方法，他們可由于抑制或預防大腦機能不全或增進識別功能，式I結構如下
文檔編號A61K31/165GK1036952SQ8810452
公開日1989年11月8日 申請日期1988年7月20日 優(yōu)先權日1987年7月21日
發(fā)明者沃納·阿希旺登, 雷內(nèi)·英霍夫, 羅蘭·雅各-羅特尼, 埃米莉奧·基伯茨 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司