專利名稱：含藥物/聚合物復(fù)合物的味掩蔽組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療劑/聚合物基質(zhì)復(fù)合物，這種復(fù)合物具有改善的味覺特性。
很多治療活性物質(zhì)，當(dāng)患者口服時(shí)，有不良的味覺或?qū)е侣槟尽?br> 已知有很多治療劑/聚合物組合物，但其治療劑是以聚合物包衣。這種產(chǎn)品存在的問題是，當(dāng)患者口服給藥，尤其是咀嚼時(shí)易破裂，因此使得治療劑直接與口腔接觸，這樣治療劑的味道和/或致麻木感不再能有效地被掩蔽。
甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的進(jìn)一步的問題是，當(dāng)與治療劑復(fù)合后，所形成的產(chǎn)物傾向于是一種膠狀物。
一種具體的藥物，茶苯海明，用于治療與暈動病有關(guān)的病癥。茶苯海明味麻。
茶苯海明的一個(gè)優(yōu)選的制劑是咀嚼膠劑或咀嚼片劑型，這樣意味著使用聚合物，例如基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子型共聚物(例如Eudragit)的常規(guī)包衣工藝，不再能有效地用于掩蔽味麻木感，因?yàn)槌Ｒ?guī)的聚合物包衣的茶苯海明復(fù)合物，當(dāng)患者咀嚼時(shí)被破壞了。
另一種藥物，帕羅西汀，用于治療抑郁癥，恐慌障礙和強(qiáng)迫觀念與行為障礙。帕羅西汀有不良的苦味。
本發(fā)明提供具有優(yōu)良的味覺掩蔽特性的治療劑/聚合物復(fù)合物，可以制成粉末，更易與其它賦形劑調(diào)配以形成常規(guī)制劑。
因此，本發(fā)明提供一種可咀嚼的味掩蔽制劑，含有一種具有至少一種任選以鹽形式存在的堿性基團(tuán)或原子的治療劑(或藥物)，其與含至少一種酸性基團(tuán)的聚合物反應(yīng)以形成復(fù)合物。
優(yōu)選的治療劑是茶苯海明或帕羅西汀。
術(shù)語“堿性基團(tuán)或原子”可以理解為指的是一種能夠提供電子的基團(tuán)，這些基團(tuán)包括任選取代的氨基基團(tuán)或任選取代的硫基團(tuán)。
治療劑合適的鹽包括可被接受適合于藥用的酸加成鹽，例如帕羅西汀的鹽酸鹽半水合物。
應(yīng)該意識到在藥物包括兩種活性組分即以鹽的形式存在的一種堿性組分和一種酸性組分，例如茶苯海明作為苯海拉明的8-氯茶堿鹽時(shí)，那么術(shù)語“治療劑”以鹽的形式存在時(shí)應(yīng)擴(kuò)展到這兩種組分。
合適的聚合物包括聚甲基丙烯酸酯，例如Eudragit L和S，其為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，平均分子量約為135,000。
術(shù)語“酸性基團(tuán)”可以理解為指的是一種可以接受電子的基團(tuán)，例如羧酸基團(tuán)。
治療劑(包括它的鹽)與聚合物的復(fù)合物可以有不同的重量比。對于帕羅西汀和茶苯海明，復(fù)合物優(yōu)選治療劑與聚合物重量比為1∶0.8到1∶1.5，優(yōu)選重量比為1∶1。
治療劑(包括它的鹽)和聚合物的復(fù)合物的制備可合適地按下法進(jìn)行將聚合物和治療劑(包括它的鹽)溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，例如異丙醇，乙醇或乙醚，任選在升高的溫度例如40℃下，然后例如加入沉淀劑例如正己烷或蒸發(fā)溶劑，用合適的溶劑如丙酮研磨殘留物，對所得沉淀的復(fù)合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪^濾和干燥。
另外，也可按下法，制備這些復(fù)合物，在環(huán)境溫度或升溫到例如25℃到60℃，優(yōu)選50℃到60℃時(shí)，在水中混懸和混合治療劑(包括它的鹽)和聚合物5到24小時(shí)。所得復(fù)合物適當(dāng)過濾和干燥。
治療劑(包括它的鹽)和聚合物的復(fù)合物可使用本領(lǐng)域公知的一般技術(shù)或者在實(shí)施例中所描述的或類似的方法，配制成常規(guī)的可以咀嚼的制劑形式例如咀嚼片，糖果劑(candies)，咀嚼膠劑或軟咀嚼膠囊。
優(yōu)選的茶苯海明/聚合物復(fù)合物可以為咀嚼膠劑或咀嚼片，帕羅西汀/聚合物復(fù)合物可以為咀嚼片或咀嚼膠劑。
下面的實(shí)施例用于說明本發(fā)明。實(shí)施例1茶苯海明和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物的復(fù)合物(CDC 〕可按下法得到在100ml異丙醇中分步溶解10g共聚物(Eudragit L)和10g茶苯海明，加熱到40℃溶解，然后加入200ml正己烷沉淀出所得產(chǎn)物，過濾，干燥。
168克CDC給出下面的分析結(jié)果。
外觀 白色粉末味麻 無茶苯海明(HPLC測定) 45.78mg/100ml CDC實(shí)施例2茶苯海明和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物的復(fù)合物(CDC 〕按下法獲得將1.5kg茶苯海明和1.5kg共聚物(Eudragit L)加入到22.5升水中，室溫(約20℃)攪拌5小時(shí)，加熱到50℃，50℃攪拌4小時(shí)，冷到室溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，干燥。
2.81kg CDC給出了下面的分析結(jié)果外觀 白色粉末味麻 無茶苯海明(HPLC測定) 46.27mg/100mg CDC濕度 0.54％咀嚼片實(shí)施例3-5下列成分被顆?；?，以常規(guī)方法混勻，制成片劑150mg(實(shí)施例3)，300mg(實(shí)施例4)和600mg每片(實(shí)施例5)。
實(shí)施例序號3 4 5茶苯海明和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物的復(fù)合物(CDC)(g) 50100 200預(yù)膠化淀粉(g) 12.5 2550乳糖(g) 15 3060糖精鈉(g) 5 1020薄荷干香精(g) 5 1020山梨醇(g) 58.5 117 234甘草酸銨(g) 1.53 6硬脂酸鎂(g) 2.55 10糖果劑實(shí)施例6茶苯海明和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物的復(fù)合物(CDC)(g) 100蔗糖(g) 1944液體葡萄糖(g) 1944薄荷香精(g) 12按下法制備實(shí)施例6制劑加熱蔗糖和溶于純化水的葡萄糖液體，然后干燥所得的物質(zhì)，在該物質(zhì)中分散CDC和薄荷香精，最后的分散相被壓制成每粒4g的糖果劑。咀嚼膠劑實(shí)施例7和8實(shí)施例序號7 8茶苯海明和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物的復(fù)合物(CDC)(g) 50 100膠基質(zhì)(g) 495 495山梨糖(g) 637.5 587.5薄荷油(g) 10.710.7薄荷醇(g) 16.516.5天冬酰苯丙氨酸甲酯 7.6 7.6硬脂酸鎂(g) 12.722.7磨碎的膠基質(zhì)與山梨醇(約為總量的40％)，薄荷醇(約為總量的90％)和天冬酰苯丙氨酸甲酯(約為總量的25％)混勻。混合物以純化水濕潤，揉制，顆?；笤诩s40℃下干燥。干燥的顆粒與CDC，薄荷油，硬脂酸鎂和剩余的山梨醇，薄荷醇和天冬酰苯丙氨酸甲酯混合，最終的混合物被壓制成每粒1230mg的咀嚼膠劑，咀嚼膠劑可用常規(guī)的薄膜包衣工藝進(jìn)行薄膜包衣。軟咀嚼膠囊實(shí)施例9茶苯海明和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物的復(fù)合物(CDC)(g) 100明膠(g) 900甘油(g) 345糖精鈉(g)5橙香精(g)50純化水(g)450按下法制備實(shí)施例11的制劑將明膠和甘油溶于加熱到70℃的水中，冷卻到50℃后，加入糖精鈉，橙香精和CDC，得到的團(tuán)塊不斷攪拌，采用傳統(tǒng)的回旋成形工藝加工，得到每支1850mg的軟咀嚼膠囊。實(shí)施例10按下法制備帕羅西汀和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物的復(fù)合物(CPC)，將3g共聚物(Eudragit L)在150ml乙醇中的溶液與3g帕羅西汀堿在100ml乙醚中的溶液混合，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，真空蒸干溶劑，殘留物以丙酮研磨，抽濾收集沉淀，用丙酮洗滌，干燥。
4.6g CPC給出下面的分析結(jié)果。
外觀白色粉末苦味無熔點(diǎn)215-230℃帕羅西汀(HPLC測定)42.50mg/100mg CPC干燥失重0.4％實(shí)施例11按下法制備帕羅西汀和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物的復(fù)合物將10g帕羅西汀鹽酸鹽半水合物，10g共聚物(Eudragit L)和2.3g碳酸氫鈉加入到300ml水中，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，加熱到60℃并在60℃攪拌12小時(shí)，冷到室溫，抽濾收集沉淀，水洗，干燥。
18g CPC給出下面分析結(jié)果外觀 灰白色粉末苦味 無熔點(diǎn) 195-235℃帕羅西汀(HPLC測定)43.53mg/100mg CPC濕度(K.F) 6.3％咀嚼片實(shí)施例12，13和14實(shí)施例序號121314帕羅西汀和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物的復(fù)合物(CPC)(g) 234669預(yù)膠化淀粉(g) 5 1015天冬酰苯丙氨酸甲酯 101010草莓干香精(g) 505050山梨醇(g) 409 381 353硬脂酸鎂(g)3 3 3將CDC和預(yù)膠化淀粉混合，以純化水濕潤，揉制，顆?；笤诩s40℃干燥。干燥的顆粒與山梨醇，乳糖，糖精鈉，甘草酸銨，薄荷干香精和硬脂酸鎂混合，最終的混合物被壓制成150mg，300mg或600mg的片劑。生物等效研究對12名健康的志愿者進(jìn)行交叉單劑量研究表明，咀嚼片50mg(相當(dāng)于100mg復(fù)合的茶苯海明)與吞咽非復(fù)合的茶苯海明產(chǎn)物的軟膠囊劑(50mg)生物等效。
權(quán)利要求
1·一種可咀嚼的味掩蔽制劑，含有一種具有至少一種任選以鹽形式存在的堿性基團(tuán)或原子的治療劑(或藥物)，其與含至少一種酸性基團(tuán)的聚合物反應(yīng)以形成復(fù)合物。
2·根據(jù)權(quán)利要求1的可咀嚼的味掩蔽制劑，其中治療劑為茶苯海明或帕羅西汀。
3·根據(jù)權(quán)利要求1的可咀嚼的味掩蔽制劑，其中治療劑為帕羅西汀鹽酸鹽半水合物。
4·根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)項(xiàng)的可咀嚼的味掩蔽制劑，其中聚合物為聚甲基丙烯酸酯(Eudragit)。
5·根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)項(xiàng)的可咀嚼的味掩蔽制劑，其中治療劑與藥物的重量比為1∶0.8到1∶1.5。
6·根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)項(xiàng)的可咀嚼的味掩蔽制劑，其中治療劑和聚合物的復(fù)合物可制成咀嚼片，糖果劑，咀嚼膠劑或軟咀嚼膠囊。
7·根據(jù)權(quán)利要求6的可咀嚼的味掩蔽制劑，其中聚合物復(fù)合物為咀嚼膠劑或咀嚼片。
全文摘要
一種可咀嚼的味掩蔽制劑，含有一種至少具有一種任選以鹽形式存在的堿性基團(tuán)或原子的治療劑(或藥物)，其與含至少一個(gè)酸性基團(tuán)的聚合物反應(yīng)以形成復(fù)合物。
文檔編號A61K45/00GK1145586SQ94194885
公開日1997年3月19日 申請日期1994年11月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月3日
發(fā)明者F·弗蘭西斯, M·曼奈希, D·奧丹尼, T·克羅拉 申請人:史密絲克萊恩比徹姆制藥股份公司