專利名稱：3，4-裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯，含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
3，4-裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯，含其的藥物組合物及其
制備方法和應(yīng)用所屬領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥物化合物領(lǐng)域，具體地，涉及從大三葉升麻(C.heracleifolia)根莖中分離提取的化合物3，4_裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯即KSY 17，其在制備抗癌的藥物中的應(yīng)用，含其的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
升麻是我國著名的常用中藥，地下根莖入藥，其藥用功效為清熱解毒、升舉陽氣和發(fā)表透疹。民間主治頭痛、牙痛、咽喉痛、麻疹及子宮脫垂等婦科疾病。在我國，升麻的藥用價值早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載，并被列為“上品”藥材。在國內(nèi)升麻屬植物綠升麻(Cimicifuga foetida L.)、興安升麻(Cimicifuga dahurica Maxim)和大三葉升麻 (Cimicifuga heracleifolia Kom)的根莖均作為中藥升麻載入《中華人民共和國藥典》 2010版。同屬植物黑升麻(Cimicifuga racemosa L.)，又稱蛇根草，在歐美國家也有很長的使用歷史。印地安人飲用煎煮的黑升麻藥汁解除疲勞，治療喉痛、關(guān)節(jié)炎與毒蛇咬傷等癥， 同時也用于治療一些婦科疾病，并在1820-19 年被收入到美國藥典。英國也將黑升麻載入英國草藥典，1749年Linnaeus將黑升麻收入《Materia Medica》，20世紀(jì)初成為順勢療法的主要藥物之一。升麻屬植物的化學(xué)成分和藥理活性一直是國內(nèi)外研究熱點。近十年來從其中分離得到三萜及其苷類、苯丙素類、色酮及其他類型化合物200多個。國際上對升麻中化學(xué)成分的研究主要集中在其環(huán)阿爾廷烷三萜類成份上，對其藥理活性研究則以類雌激素、抗骨質(zhì)疏松為主。在德國、日本、美國等發(fā)達(dá)國家都分別開發(fā)出了治療更年期綜合癥和骨質(zhì)疏松癥的藥物。與國際上研究的熱點不同，為了拓展升麻三萜化合物研究的新領(lǐng)域，充分利用我國升麻屬植物資源，開發(fā)其新用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種現(xiàn)有技術(shù)中未見報道的具有C-3和C-4位開裂的新穎骨架且對人白血病細(xì)胞株HL-60、肝癌細(xì)胞株SMMC-7721、肺癌細(xì)胞株A549具有廣譜高效抑制活性的升麻三萜類化合物KSY 17即3，4-裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯(methyl3，4-seco-4-hydroxy-3-cimigenolate)，以其為活性成分的藥物組合物，其制備方法和其在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案如下結(jié)構(gòu)式所示的3，4_裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.如下結(jié)構(gòu)式所示的3，4-裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.藥物組合物，含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物3，4-裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
3.權(quán)利要求1所述的化合物3，4-裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1所述的化合物3，4-裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療白血病、肝癌、肺癌的藥物中的應(yīng)用。
5.制備權(quán)利要求1所述的化合物3，4-裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯的方法，取干燥的大三葉升麻根莖，粉碎后用甲醇溶液70°C回流提取3-4次，每次1-2天，合并提取液，減壓濃縮至無甲醇蒸出，得到浸膏，浸膏用一定量的蒸餾水稀釋后，用石油醚萃取3-4次，減壓回收石油醚后，得到石油醚萃取部分；剩下的水層用乙酸乙酯萃取4-5次，減壓回收后得到富集三萜類化合物的乙酸乙酯萃取部分，經(jīng)常壓硅膠柱上柱層析，用氯仿-甲醇梯度洗脫進(jìn)行粗分，用TLC檢測，得到4-6個部分.50 1氯仿-甲醇部分再用氯仿-丙酮梯度洗脫，得到3-4個部分.20 1氯仿-丙酮部分再經(jīng)過減壓反相RP-18柱層析，用甲醇-水梯度洗脫得到3-4個部分，75 25甲醇-水部分在常壓硅膠上柱層析，用15 1氯仿-丙酮洗脫后經(jīng)60% — 90%乙氰HPLC反復(fù)分離得化合物。
6.如權(quán)利要求5所述的制備化合物3，4_裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯的方法，其特征在于取干燥的大三葉升麻根莖，粉碎后用甲醇溶液70°C回流提取3次，每次一天，每次用甲醇3升，合并提取液，減壓蒸餾除去大部分甲醇后得浸膏，用200-300目硅膠膠層析， 1 0 — 0 1的氯仿甲醇梯度洗脫，TLC檢測合并相同的部分，得到5個組分I-V，取組分II即50 1氯仿甲醇洗脫部分，經(jīng)60%— 100%的MeOH的RP-18梯度洗脫分為5 個極性部分Fr. 2. 1-2.5，F(xiàn)r. 2. 4部分用硅膠柱層析，20 1的氯仿丙酮洗脫后經(jīng)60 % -90%乙氰的HPLC反復(fù)分離即得。
7.如權(quán)利要求1-4所述的藥學(xué)上可接受的鹽，包括但不限于與有機(jī)酸如酒石酸或檸檬酸或甲酸或乙二酸，或是與無機(jī)酸如鹽酸或硫酸或磷酸形成的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于作為適宜口服或注射給藥的制劑形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，所述的口服給藥的制劑形式為片劑、緩釋片、控釋片、錠劑、硬或軟膠囊、滴丸、微丸、水性或油混懸劑、乳劑、可分散的散劑或顆粒劑、口服溶液、糖漿劑或酏劑，所述的注射給藥的制劑形式為滅菌的水性或油性溶液、無菌粉末、脂質(zhì)體、乳劑、微乳劑、納米乳劑或微囊。
全文摘要
如下結(jié)構(gòu)式所示的3，4-裂-4-羥基-3-升麻酸甲酯，具有C-3和C-4位開裂的新穎骨架且對人白血病細(xì)胞株HL-60、肝癌細(xì)胞株SMMC-7721、肺癌細(xì)胞株A549具有廣譜高效抑制活性，以其為治療有效量的藥物組合物，它們在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，及其制備方法。
文檔編號A61P11/00GK102391279SQ20111029784
公開日2012年3月28日 申請日期2011年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月6日
發(fā)明者周琳, 年寅, 李艷, 王海燕, 邱明華 申請人:中國科學(xué)院昆明植物研究所