專利名稱：作為抗腫瘤劑的異磷酰胺氮芥及其類似物的鹽的制作方法
作為抗腫瘤劑的異磷酰胺氮芥及其類似物的鹽 本申請是同名發(fā)明名稱的中國專利申請第200580044803.6號的分案申請，原案國際申請?zhí)枮镻CT/US2005/038523，國際申請日為2005年10月25日。政府權(quán)利的聲明本發(fā)明在以National Cancer Institute 頒發(fā)的資金 N0.5R44CA083552-03 的政府支持下進(jìn)行。政府在本發(fā)明中擁有一定的權(quán)利。領(lǐng)域本說明書涉及異磷酰胺氮芥(isophosphoramide mustard)及其類似物的鹽。還披露了藥物組合物和使用這類組合物治療過度增殖性疾病的方法。背景對在第一次世界大戰(zhàn)中被芥子氣殺死的士兵的尸檢顯示雙氯乙基硫醚對快速分裂的細(xì)胞具有不均衡的作用并且提示雙氯乙基硫醚化合物可能具有抗腫瘤作用。實際上，早期研究人員嘗試通過將雙氯乙基硫醚直接注入腫瘤治療癌癥。這種研究受到雙氯乙基硫
醚化合物的極端毒性的限制，研究氮芥類似物諸如雙氯乙基甲胺作為較低毒性的備選。
權(quán)利要求
1.下式的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A+表示無環(huán)脂族銨，例如三(羥甲基)甲胺。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A+表示BH+，且B為選自堿性氨基酸、吡唆、N，N-二甲氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)壬烷、二氮雜雙環(huán)十一碳烯、N-甲基-N-乙基胺、二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、一-、雙-或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔丁基胺、三(羥甲基)甲胺、N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺、三-(2-羥乙基)胺和N-甲基-D-葡糖胺的胺。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中該化合物具有下式:
5.前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中X和Y獨立地選自鹵素，例如氯、和磺酸根。
6.藥物組合物，包含前述任一項權(quán)利要求的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，包含a)為對人類受試者給藥而配制的溶液，任選地，所述溶液包含約0.lmg/mL-約250mg/mL的所述化合物,例如約20mg/mL_約100mg/mL的所述化合物，或者，該組合物在每劑量單位中包含約200mg-約1500mg的所述化合物。
8.前述任一項權(quán)利要求的化合物或組合物，用于治療患有過度增殖性疾病的受試者，所述過度增殖性疾病例如為乳腺癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、食管癌、膽囊癌、胃腸癌、頭頸部癌、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、喉癌、白血病、肺癌、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、胃癌、睪丸癌、維爾姆斯瘤、腺癌、肉瘤、淋巴瘤、皮膚腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤、非小細(xì)胞肺癌腫瘤、或小細(xì)胞肺癌腫瘤；任選地，其中所述化合物對受試者的給予量為約10mg/m2/天-約700mg/m2/天,例如，.100mg/m2/ 天-約 500mg/m2/ 天。
9.權(quán)利要求1-7任一項的化合物或組合物，用于與第二種化合物聯(lián)合治療過度增殖性疾病，所述第二種化合物例如選自以下的化合物:微管結(jié)合劑、DNA嵌入劑或交聯(lián)劑、DNA合成抑制劑、DNA和/或RNA轉(zhuǎn)錄抑制劑、酶抑制劑、基因調(diào)節(jié)劑、酶、抗體和血管生成抑制劑；例如為:紫杉醇，多西他賽，柔紅霉素，順鉬，卡鉬，奧沙利鉬，秋水仙堿，多拉司他汀.15，諾考達(dá)唑、鬼白毒素、根霉素、長春堿、長春地辛、長春瑞濱(諾維本)、埃坡霉素、絲裂霉素、博來霉素、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、美法侖、米托蒽醌、5-氟-5’脫氧尿苷、喜樹堿、托泊替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、格爾德霉素、甲氨蝶呤、多柔比星、放線菌素D、米非司酮、雷洛昔芬、5-氮雜胞苷、5-氮雜-2’ -脫氧胞苷、zebularine、他莫昔芬、4-輕基他莫昔芬、芹菜素、雷帕霉素、血管他丁 Kl-3、L-天冬酰胺酶、十字孢堿、染料木黃酮、煙曲霉素、內(nèi)皮他丁、沙利度胺或其類似物。
10.權(quán)利要求8或9的化合物或組合物，其中所述過度增殖性疾病包含黑素瘤、肉瘤或它們兩者。
11.用于生產(chǎn)包含權(quán)利要求1-5任一項的化合物的冷凍干燥物的方法，包括使下式的化合物
12.權(quán)利要求11的方法，其中使所述化合物接觸包括使所述化合物接觸至少兩當(dāng)量的所述胺堿，例如，三(羥甲基)甲胺。
13.由權(quán)利要求11所述方法生產(chǎn)的冷凍干燥物，任選地，其中所述化合物比異磷酰胺氮芥的冷凍干燥制品更穩(wěn)定。
14.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中該化合物為抗過度增殖化合物，該化合物在小鼠中具有的靜脈內(nèi)LDltl大于異磷酰胺氮芥的靜脈內(nèi)LDltl，例如，該化合物在小鼠中具有約184-約265mg/kg的靜脈內(nèi)LD5tl ;或者，該化合物在小鼠中具有的靜脈內(nèi)LDltl大于異磷酰胺氮芥的靜脈內(nèi)LDltl,例如，該化合物在小鼠中具有約65-約172mg/kg的靜脈內(nèi)LDltl ;或者，該化合物在大鼠中具有約400-約570mg/kg的靜脈內(nèi)LD5tl ;任選地，其中該化合物對CPA-抗性腫瘤生長比CPA、Ifos或它們兩者更有效。
全文摘要
本發(fā)明涉及異磷酰胺氮芥和異磷酰胺氮芥類似物的鹽和組合物。在一個實施方案中，所述鹽可以由式I表示其中A+表示選自下列的銨種類脂族胺類和芳族胺類的質(zhì)子化(共軛酸)或季銨形式，所述胺類包括堿性氨基酸、雜環(huán)胺類、取代和未被取代的吡啶類、胍類和脒類；且X和Y獨立地表示離去基團(tuán)。本文還披露了用于制備這類化合物和配制其藥物組合物的方法。還披露了對受試者給予所披露的化合物，特別是用于治療過度增殖性疾病的方法。
文檔編號A61P35/04GK103172662SQ201310028650
公開日2013年6月26日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月25日
發(fā)明者L·摩根 申請人:德克技術(shù)公司