專利名稱：一種注射用銀杏達(dá)莫粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品制劑及其制備方法的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有一定配比抗氧化劑的銀杏達(dá)莫凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
人體血管中血小板的高聚集狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致心、腦及其他動(dòng)脈循環(huán)障礙疾病。這種疾病主要表現(xiàn)為冠心病、腦血栓、高血壓，它們已構(gòu)成威脅人類生命的第一大“殺手”?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，銀杏及其有效成份有這廣泛的藥理作用，具有降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善心腦微循環(huán)等作用(卓斌等，中國藥業(yè)2001年11期67-69頁)。雙嘧達(dá)莫具有確切的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和抑制血小板聚集作用。臨床實(shí)驗(yàn)表明，兩藥聯(lián)用可增強(qiáng)其擴(kuò)張冠狀脈血管和抑制血小板凝聚，降低血液粘稠度的作用。
銀杏達(dá)莫溶液是由銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫配制成的滅菌水溶液，由于銀杏葉提取物屬于混合物，成分不單一，含有銀杏總黃酮、萜類內(nèi)酯等成份，這樣給注射用制劑的制備和質(zhì)量控制帶來了一定難度，而雙嘧達(dá)莫容易被氧化，這樣給注射用制劑的制備和儲(chǔ)存帶來了進(jìn)一定難度。銀杏達(dá)莫在溶液狀態(tài)保存過程中，其銀杏葉提取物有效成份易聚合成為大分子生物酮，引起臨床應(yīng)用過程中過敏反應(yīng)增加，從而影響藥品的質(zhì)量，同時(shí)影響用藥的安全性，此外銀杏葉提取物溶液對光敏感，光照可使含量下降。
因此，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，當(dāng)銀杏與雙嘧達(dá)莫聯(lián)用時(shí)，其復(fù)方制劑(尤其是注射用制劑)的其他質(zhì)量問題更是難于預(yù)料，而且已有技術(shù)中也未發(fā)現(xiàn)相關(guān)解決方案的明確教導(dǎo)。
因此，本領(lǐng)域非常需要將銀杏和雙嘧達(dá)莫制成具有良好穩(wěn)定性和溶解性的復(fù)方注射用藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的銀杏達(dá)莫粉針劑，這種藥物粉針劑在水溶液中具有較好的溶解度，避免了雙嘧達(dá)莫容易被氧化，而且對光和熱均比較穩(wěn)定，長時(shí)間放置不發(fā)生分解反應(yīng)，同時(shí)避免制劑處方中因使用大量有機(jī)溶劑或表面活性劑而引起毒副作用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種工藝簡單、用藥安全的注射用銀杏達(dá)莫凍干粉針劑及其制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)措施該發(fā)明所述的銀杏達(dá)莫是由銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫制成的凍干粉針劑，其中銀杏葉提取物的主要成份為黃酮類和萜類，在中國，上市的杏葉提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名為“杏葉酮酯”國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-227(Z-028)-2002(Z)，含總黃酮以蘆丁計(jì)不得少于44％，含總黃酮醇苷(銀杏總黃酮)不得少于24％，含萜類內(nèi)酯以銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和白果內(nèi)酯的含量之和計(jì)算不得少于6％。
參照目前上市的銀杏達(dá)莫注射液(曾用名為杏丁注射液)，處方中銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫組成比約為10∶1，以銀杏總黃酮計(jì)約為10∶4。本發(fā)明據(jù)此配比篩選出粉針制劑輔料的成份及其配比。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，每支粉針劑由下列原料制成(用量為重量份)銀杏提取物(以銀杏總黃酮計(jì)算)8～15、雙嘧達(dá)莫2～6、表面活性劑10～80、賦形劑50～150、穩(wěn)定劑0～50、抗氧化劑0～10。
本發(fā)明的優(yōu)選方案為銀杏提取物(以銀杏總黃酮計(jì)算)9～12、雙嘧達(dá)莫3～5、表面活性劑30～50、賦形劑75～125、穩(wěn)定劑0～25、抗氧化劑0～5。
本發(fā)明的最佳方案為銀杏提取物(以銀杏總黃酮計(jì)算)10、雙嘧達(dá)莫4、表面活性劑40、賦形劑100、穩(wěn)定劑10、抗氧化劑2。
在上述方案中所述的賦形劑可為甘露醇、聚乙二醇、葡聚糖、乳糖、甘氨酸、膠體物質(zhì)或它們之任意組合的混合體系；上述方案中所述的表面活性劑可為吐溫-20、吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆或它們之任意組合的混合體系；上述方案中所述的穩(wěn)定劑可為煙酰胺、羥乙基淀粉以及它們組成的混合體系；上述方案中所述的抗氧化劑可為α-生育酚、二丁基甲苯酚、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、酒石酸、檸檬酸、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉、二巰基丙醇或它們之任意組合的混合體系，優(yōu)選為α-生育酚、二丁基甲苯酚以及它們組成的混合體系。
銀杏達(dá)莫粉針劑的制備過程包括以下步驟A.充分?jǐn)嚢柘聦溲趸c溶液滴入銀杏葉提取物中，待溶解后，按重量份比例加入表面活性劑，并調(diào)節(jié)PH值；B.充分?jǐn)嚢柘聦Ⅺ}酸滴入雙嘧達(dá)莫中，待溶解后，按重量份比例先后加入抗氧化劑、穩(wěn)定劑和其他表面活性劑，并調(diào)節(jié)pH值；C.在攪拌下，將步驟B中所得溶液滴加到步驟A所得溶液中，然后按重量份比例加入經(jīng)活性炭處理的凍干賦形劑溶液，補(bǔ)充注射用水，加入適量活性炭，微孔濾膜粗濾，再用微孔濾膜精濾，所得濾液補(bǔ)充適量注射用水，并調(diào)節(jié)PH值，然后分裝在西林瓶中，送至冷凍干燥箱內(nèi)冷凍干燥，即得銀杏達(dá)莫粉針劑。
其中C步驟優(yōu)選如下C.在攪拌下，將步驟B中所得溶液滴加到步驟A所得溶液中，然后按重量份比例加入經(jīng)活性炭處理的凍干賦形劑溶液，補(bǔ)充注射用水，再在50-60℃條件下，加入適量活性炭，攪拌15分鐘左右，趁熱用0.8μm微孔濾膜粗濾，再用0.2μm微孔濾膜精濾，所得濾液補(bǔ)充適量注射用水，并調(diào)節(jié)PH值，然后分裝在西林瓶中，每瓶2ml，送至冷凍干燥箱內(nèi)冷凍干燥，即得銀杏達(dá)莫粉針劑。
上述方法制得的注射用復(fù)方制劑最后的pH值為5.0-7.5。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)臨床制劑的需求和具體的生產(chǎn)設(shè)備，來調(diào)整凍干的周期。通常，可將均勻的制劑置于5ml至40ml的西林瓶中，預(yù)凍溫度-20℃至-60℃，優(yōu)選為-40℃至-50℃，預(yù)凍時(shí)間1小時(shí)至8小時(shí)，優(yōu)選為2-4小時(shí)。凍干溫度-10℃至-30℃，優(yōu)選為-15℃至-20℃，凍干時(shí)間10小時(shí)至40小時(shí)，優(yōu)選為25小時(shí)至35小時(shí)。凍干組合物的最終水分含量一般低于5％，優(yōu)選為1％至3％。本發(fā)明銀杏達(dá)莫凍干組合物特別適于臨床上應(yīng)用。在使用前，可加入適量無菌藥用水性稀釋劑(例如，注射用水、生理鹽水、葡萄糖水和其他已知的水性載體)，重建成供肌肉注射或靜脈滴注(靜脈內(nèi)給藥)用的溶液制劑。
本發(fā)明銀杏達(dá)莫凍干組合物特別適于臨床上應(yīng)用。在使用前，可加入適量無菌藥用水性稀釋劑(例如，注射用水、生理鹽水、葡萄糖水和其他已知的水性載體)，重建成供肌肉注射或靜脈滴注(靜脈內(nèi)給藥)用的溶液制劑。
按該方法制備的銀杏達(dá)莫無菌粉針劑具有生產(chǎn)工藝簡單、成本低廉、質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)所制備的產(chǎn)品對光和熱均比較穩(wěn)定。該粉針劑不僅可以靜脈注射，而且還可以肌肉注射，刺激性明顯低于其它銀杏達(dá)莫針劑。
具體實(shí)施方式下面實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1制備含抗氧化劑α-生育酚的凍干制劑(樣品A)處方銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計(jì)算)1g雙嘧達(dá)莫 0.4g
α-生育酚0.2g葡聚糖 10g泊洛沙姆 2.5g煙酰胺 1g聚乙烯吡咯烷酮 1.5g工藝(1)充分?jǐn)嚢柘聦溲趸c溶液滴入銀杏葉提取物中，待溶解后，加入泊洛沙姆，調(diào)節(jié)PH值到5.4；(2)充分?jǐn)嚢柘聦Ⅺ}酸滴入雙嘧達(dá)莫中，待溶解后，先后加入α-生育酚、煙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮，調(diào)節(jié)PH值到5.7；(3)在攪拌下，將步驟(2)所得溶液滴加到步驟(1)所得溶液中，然后加入活性炭處理過的甘露醇溶液，補(bǔ)充注射用水，再在50-60℃條件下，加入適量活性炭，攪拌15分鐘左右，趁熱用用0.8μm微孔濾膜粗濾，再用0.2μm微孔濾膜精濾，所得濾液補(bǔ)充適量注射用水，調(diào)到適當(dāng)pH值后，分裝在西林瓶中，每瓶2.0ml，送至冷凍干燥箱內(nèi)冷凍干燥，即得銀杏達(dá)莫粉針劑。
實(shí)施例2制備含抗氧化劑α-生育酚的凍干制劑(樣品B)處方銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計(jì)算) 1.2g雙嘧達(dá)莫0.5gα-生育酚 0.15g葡聚糖 10g泊洛沙姆1.5g煙酰胺 1g聚乙烯吡咯烷酮 2.5g工藝按實(shí)施例1方法制備凍干制劑。
實(shí)施例3制備含抗氧化劑二丁基甲苯酚的凍干制劑(樣品C)處方銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計(jì)算) 1g雙嘧達(dá)莫0.4g二丁基甲苯酚0.2g
葡聚糖10g泊洛沙姆 2.5g煙酰胺1g聚乙烯吡咯烷酮1.5g工藝按實(shí)施例1方法制備凍干制劑，但其中抗氧化劑為二丁基甲苯酚。
實(shí)施例4制備含抗氧化劑二丁基甲苯酚的凍干制劑(樣品D)處方銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計(jì)算)1g雙嘧達(dá)莫 0.4gα-生育酚 0.1g二丁基甲苯酚 0.1g葡聚糖10g泊洛沙姆 2.5g煙酰胺1g聚乙烯吡咯烷酮1.5g工藝按實(shí)施例1方法制備凍干制劑，但其中抗氧化劑為α-生育酚和二丁基甲苯酚(1∶1)的混合物。
實(shí)施例5將實(shí)施例1的凍干制劑(樣品A)、實(shí)施例2的凍干制劑(樣品B)、實(shí)施例3的凍干制劑(樣品C)以及實(shí)施例4的凍干制劑(樣品D)，在相同條件(50℃)下放置0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月；在各階段測其銀杏總黃酮和雙嘧達(dá)莫的含量，發(fā)現(xiàn)樣品A、B、C、D含量均符合制劑要求。
實(shí)施例6制備不含抗氧化劑的凍干制劑(樣品E)按照實(shí)施例4的處方和方法制備凍干制劑，但其中不含抗氧化劑，供下面的比較實(shí)驗(yàn)。
比較實(shí)施例1將實(shí)施例6的凍干制劑(樣品E)在50℃下放置0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月；與其他實(shí)施例樣品比較，發(fā)現(xiàn)樣品E各階段產(chǎn)品在銀杏總黃酮和雙嘧達(dá)莫的含量均低于其他樣品，且澄清度也低于其他樣品。且無法得到合格的澄清溶液。
權(quán)利要求
1.一種注射用銀杏達(dá)莫粉針劑，含有銀杏提取物和雙嘧達(dá)莫及藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉針劑，其中藥用輔料包括表面活性劑、賦形劑、和/或穩(wěn)定劑、和/或抗氧化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的粉針劑，其特征在于按重量份數(shù)計(jì)算所述粉針劑含有銀杏提取物(以銀杏總黃酮計(jì)算)8～15、雙嘧達(dá)莫2～6、表面活性劑10～80、賦形劑50～150、穩(wěn)定劑0～50、抗氧化劑0～10。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粉針劑，其特征在于按重量份數(shù)計(jì)算所述粉針劑含有銀杏提取物(以銀杏總黃酮計(jì)算)9～12、雙嘧達(dá)莫3～5、表面活性劑30～50、賦形劑75～125、穩(wěn)定劑0～25、抗氧化劑0～5。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的粉針劑，其特征在于按重量份數(shù)計(jì)算所述粉針劑含有銀杏提取物(以銀杏總黃酮計(jì)算)10、雙嘧達(dá)莫4、表面活性劑40、賦形劑100、穩(wěn)定劑10、抗氧化劑2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5之任一所述的粉針劑，其特征在于所述粉針劑中抗氧化劑可為α-生育酚、二丁基甲苯酚、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、酒石酸、檸檬酸、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉、二巰基丙醇或它們之任意組合的混合體系。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的粉針劑，其特征在于所述粉針劑中抗氧化劑優(yōu)選為α-生育酚、二丁基甲苯酚以及它們組成的混合體系。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～5之任一所述的粉針劑，其特征在于所述粉針劑中表面活性劑可為吐溫-20、吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆或它們之任意組合的混合體系。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～5之任一所述的粉針劑，其特征在于所述粉針劑中穩(wěn)定劑可為煙酰胺、羥乙基淀粉以及它們組成的混合體系。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～5之任一所述的粉針劑，其特征在于所述粉針劑中其中賦形劑可為甘露醇、聚乙二醇、葡聚糖、乳糖、甘氨酸、膠體物質(zhì)或它們之任意組合的混合體系。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體公開了一種注射用銀杏達(dá)莫粉針劑及其制備方法，該粉針劑是由中藥銀杏葉提取純化的有效部位銀杏總黃酮、銀杏總內(nèi)酯與雙嘧達(dá)莫混合制成的粉針劑。其重量份數(shù)為銀杏提取物8～15、雙嘧達(dá)莫2～6、表面活性劑10～80、賦形劑50～150、穩(wěn)定劑0～50、抗氧化劑0～10。本發(fā)明凍干組合物具有良好的溶解性和穩(wěn)定性，適于用作安全、穩(wěn)定的注射劑型。本產(chǎn)品用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1923220SQ20051009795
公開日2007年3月7日 申請日期2005年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日
發(fā)明者張玉梅 申請人:巴里莫爾制藥(通化)有限公司