專利名稱：用作磷酸二酯酶vii抑制劑的咪唑并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1表示CONR4R5，R2表示H或A，R4和R5各自獨(dú)立表示H或A1，R3表示Hal，Hal表示F、Cl、Br或I，A表示具有1-4個(gè)碳原子的烷基，A1表示具有1-10個(gè)碳原子的烷基X表示具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基，其中亞乙基還可以用雙鍵或三鍵來代替，和它們的生理可接受的鹽和/或溶劑化物。
例如在EP 82369中公開了具有GABA興奮作用的其它咪唑并吡啶衍生物。
本發(fā)明以發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值的性能的新型化合物為目的，尤其能夠用于生產(chǎn)藥劑的那些。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I的化合物和它們的鹽具有很有價(jià)值的藥理性能，并且很好地被耐受。
尤其，它們表現(xiàn)了“咯利普蘭不敏感型”cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的特異抑制作用。
式I的化合物的生物活性能夠通過例如由M.A.Giembycz等人在Br.J.Pharmacol.(1996)，118，1945-1958中所述的方法來測定。
化合物對cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的親合力通過檢測它們的IC50值來測定(要求達(dá)到酶活性的50％抑制的抑制劑的濃度)。為了進(jìn)行該檢測，使用勻化SK-N-SH神經(jīng)胚細(xì)胞瘤細(xì)胞代替T淋巴細(xì)胞，和使用CI-930進(jìn)行PDE III抑制。這是選擇性PDE III抑制劑(J.A.Bristol等人，J.Med.Chem.1984，27(9)，1099-1101)。另外，SK-N-SH用HUT-78代替和用trequensin代替使用CI-930抑制(D.Ruppet等人，life Sci.312037，1982)。
式I的化合物能夠用來治療氣喘疾病?？箽獯饔美缒軌蚺cT.Olsson，Acta allergologica 26，438-447(1971)的方法類似地來測定。
因?yàn)閏AMP抑制破骨細(xì)胞和模擬成骨細(xì)胞的作用(S.Kasugai et al.，M681，and K.Miyamoto，M682，in Abstracts of American Society forBone and Mineral Research，18th，Annual Meeting，1996)，式I的化合物能夠用于治療骨質(zhì)疏松癥。
這些化合物還表現(xiàn)了對TNFα(腫瘤壞死因子)產(chǎn)生的拮抗作用，并因此適合于治療變應(yīng)性和炎癥性疾病，自體免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，科勞恩氏(Crohn)病，糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎，移植排斥反應(yīng)，惡病質(zhì)和敗血癥。
式I的物質(zhì)的抗炎癥作用和它們治療例如自體免疫性疾病如多發(fā)性硬化癥或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果能夠類似于N.Sommer等人，NatureMedicine 1，244-248(1995)，或L.Sekut等人，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)的方法來測定。
這些化合物能夠用于治療惡病質(zhì)?？箰翰≠|(zhì)作用能夠在惡病質(zhì)的TNF依賴性模型中測試(P.Costelli等人，J. Clin.Invest.95，2367ff.(1995)；J.M.Argiles等人，Med.Res.Rev.17，477ff.(1997))。
PDE VII抑制劑還能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長和因此適于腫瘤治療(用作PDE IV抑制劑，參閱D.Marko等人，Cell Biochem.Biophys.28，75ff(1998))。
它們因此還能夠用于治療敗血癥和用于治療記憶障礙，動脈粥樣硬化，特應(yīng)性皮炎和AIDS，此外用于治療T細(xì)胞依賴性疾病(L.Li等人，Science，1999，283，848-851)。
式I的化合物能夠用作人和獸醫(yī)學(xué)中的藥物活性成分。它們而且能夠用作制備其它藥物活性成分的中間體。尤其，式I的化合物能夠用作人和獸醫(yī)學(xué)中用于PDE VII抑制的藥物活性成分。
本發(fā)明此外涉及式I的化合物用于制備抵抗變應(yīng)性疾病，哮喘，慢性支氣管炎，特應(yīng)性皮炎，銀屑病和其它皮膚疾病，炎癥性疾病，自體免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、科勞恩氏病，糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎，骨質(zhì)疏松癥，移植排斥反應(yīng)，惡病質(zhì)，腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移，敗血癥，記憶障礙，動脈粥樣硬化和AIDS的藥物的用途。
A表示具有1-4個(gè)碳原子的烷基，和具有1、2、3或4個(gè)碳原子，優(yōu)選表示甲基，乙基或丙基，此外優(yōu)選異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基。在基團(tuán)中的1-7H原子也可以被F和/或Cl取代。A因此還表示例如三氟甲基或五氟乙基。
A1表示具有1-10個(gè)碳原子的烷基，和具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子，優(yōu)選表示甲基、乙基或丙基，此外更優(yōu)選異丙基，丁基，異丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、異戊基或己基。在這些基團(tuán)中的1-7H原子還可以被F和/或Cl取代。A1因此還表示例如三氟甲基或五氟乙基。
X表示具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基，優(yōu)選亞甲基，亞乙基，亞丙基或亞丁基，其中一個(gè)亞乙基還可以被雙鍵或三鍵所替代。X因此還表示例如-CH2-CH＝CH-CH2-或-C≡C-。
因此，本發(fā)明尤其涉及其中所述基團(tuán)的至少一個(gè)具有上述優(yōu)選含義之一的式I的那些化合物。一些優(yōu)選化合物族可以用以下從屬式Ia-Ic來表示，它對應(yīng)于式I，在這些從屬式中，沒有更詳細(xì)地指定的基團(tuán)具有在式I中所述的含義，但其中在Ia中，R3表示Cl；
在Ib中，R3表示Cl，X表示具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基；在Ic中，R3表示Cl，X表示具有1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基，A1表示具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基。
尤其可以如在EP 82369的第3頁左手欄18行到第4頁6欄16行，或者在實(shí)施例1中所述類似地制備式I的化合物和用于制備它們的起始原料。
式I的化合物和用于制備它們的起始原料另外通過本身已知的方法，如在文獻(xiàn)中(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述那樣來制備，確切地說是在已知的和適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下。
能夠使用酸將式I的堿轉(zhuǎn)化成相關(guān)的酸加成鹽，例如通過等量的堿和酸在適合的溶劑，如乙醇中反應(yīng)，隨后進(jìn)行蒸發(fā)來完成。用于該反應(yīng)的適合酸尤其是獲得生理可接受的鹽的那些。因此，可能使用無機(jī)酸，例如硫酸，硝酸，氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸，磷酸，如正磷酸，氨基磺酸，此外有機(jī)酸，尤其脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)單或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲烷或乙烷磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘單和二磺酸，月桂基硫酸。具有生理不可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽，能夠用于分離和/或純化式I的化合物。
本發(fā)明還涉及作為磷酸二酯酶VII抑制劑的式I的藥物和它們的生理可接受的鹽。
本發(fā)明此外涉及包括至少一種式I的磷酸二酯酶VII抑制劑和/或它的生理可接受的鹽和/或溶劑化物的一種的藥物制劑，用于對抗變應(yīng)性疾病，哮喘，慢性支氣管炎，特應(yīng)性皮炎，銀屑病和其它皮膚疾病，炎癥性疾病、自體免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，科勞恩氏(Crohn)病，糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎，骨質(zhì)疏松癥，移植排斥反應(yīng)，惡病質(zhì)，腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移，敗血癥，記憶障礙，動脈粥樣硬化和AIDS。
這些物質(zhì)通常優(yōu)選以在約1和500mg之間，尤其在5和100mg之間/劑量單位的劑量給藥。日劑量優(yōu)選在大約0.02和10mg/kg體重之間。然而，各病人的具體劑量取決于各種因素，例如所使用的特定化合物的效力，年齡，體重，一般健康狀況，性別，日常飲食，給藥的時(shí)間和方法，排泄的速度，藥物的結(jié)合和治療所針對的特定疾病的嚴(yán)重性?？诜o藥是優(yōu)選的。
這些藥物制劑能夠用作人或獸醫(yī)學(xué)中的藥劑。適合的賦型劑是適合于腸道(例如口服)、非腸道或局部給藥和與該新型化合物不反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水，植物油，芐基醇，亞烷基二醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，明膠，糖類，如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石，凡士林。適合于口服給藥的尤其是片劑、丸劑、包膜片劑、膠囊、粉劑、顆粒、糖漿、液汁或滴劑，適合于直腸給藥的是栓劑，適合于非腸道給藥的是溶液，優(yōu)選油性或水性溶液，此外懸浮液，乳液或植入物，和適合于局部應(yīng)用的是軟膏、霜?jiǎng)┗蚍蹌?。該新型化合物還可以進(jìn)行冷凍干燥，和所得凍干物例如可用于制備注射制劑。所述制劑可以被滅菌和/或包括助劑，如潤滑劑，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或潤濕劑，乳化劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，染料，香味劑和/或許多其它活性成分，例如一種或多種維生素。
本發(fā)明尤其涉及在以下實(shí)施例中列舉的式I的化合物和它們的生理可接受的鹽和/或溶劑化物作為PDE VII抑制劑和涉及它們用于制備對抗變應(yīng)性疾病，哮喘，慢性支氣管炎，特應(yīng)性皮炎，銀屑病和其它皮膚疾病，炎癥性疾病，自體免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，科勞恩氏病，糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎，骨質(zhì)疏松癥，移植排斥反應(yīng)，惡病質(zhì)，腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移，敗血癥，記憶障礙，動脈粥樣硬化和AIDS的藥劑的用途。
實(shí)施例
2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基硫烷基)-N，N-二甲基-乙酰胺 2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基硫烷基)乙酰胺，2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基硫烷基)丙酰胺，2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基硫烷基)丁酰胺，2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基硫烷基)-N-己基乙酰胺，2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基硫烷基)-N-辛基乙酰胺，4-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基硫烷基)-丁-2-烯酸二甲酰胺。
以下實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射瓶100g式I的磷酸二酯酶VII抑制劑和5g磷酸氫二鈉在3L雙蒸水中的溶液使用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射瓶，在無菌條件下凍干和在無菌條件下密封。各注射瓶含有5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g的式I的磷酸二酯酶VII抑制劑的混合物在100g大豆卵磷脂和1400g可可脂內(nèi)熔化，倒入模子中，使其冷卻。各栓劑含有20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液制備1g式I的磷酸二酯酶VII抑制劑，9.38g NaH2PO4·2H2O，28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml雙蒸水中的溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8，和將溶液補(bǔ)充至1L并通過輻射滅菌。該溶液能夠以眼滴劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏500mg式I的磷酸二酯酶VII抑制劑與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑按照通常方法，以使得每片含有10mg活性成分的這樣一種方式，將1kg式I的磷酸二酯酶VII抑制劑，4kg乳糖，1.2kg土豆淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制，以獲得片劑。
實(shí)施例F包膜片劑類似于實(shí)施例E來壓縮片劑，和隨后按照通常方法用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃蓍膠和染料的包膜包覆。
實(shí)施例G膠囊按照通常方法，以使得每粒膠囊含有20mg活性成分的這樣一種方式，將2kg式I的磷酸二酯酶VII抑制劑引入到硬明膠膠囊中。
實(shí)施例H安瓿1kg式I磷酸二酯酶VII抑制劑在60L雙蒸水中的溶液進(jìn)行無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，在無菌條件下凍干和在無菌條件下密封。各安瓿含有10mg活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I的磷酸二酯酶VII抑制劑溶解在10L等滲NaCl溶液中，以及用泵機(jī)械將溶液轉(zhuǎn)移至商購噴霧容器中。該溶液能夠噴霧至口或鼻中。一次噴霧量(大約0.1ml)對應(yīng)于大約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1表示CONR4R5，R2表示H或A，R4和R5各自獨(dú)立表示H或A1，R3表示Hal，Hal表示F、Cl、Br或I，A表示具有1-4個(gè)碳原子的烷基，A1表示具有1-10個(gè)碳原子的烷基，X表示具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基，其中亞乙基還可以用雙鍵或三鍵來代替，和它們的生理可接受的鹽和/或溶劑化物。
2.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1的式I的咪唑并吡啶衍生物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物。
3.用于抑制磷酸二酯酶VII的根據(jù)權(quán)利要求2的藥物。
4.用于對抗變應(yīng)性疾病，哮喘，慢性支氣管炎，特應(yīng)性皮炎，銀屑病和其它皮膚疾病，炎癥性疾病，自體免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，科勞恩氏病，糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎，骨質(zhì)疏松癥，移植排斥反應(yīng)，惡病質(zhì)，腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移，敗血癥，記憶障礙，動脈粥樣硬化和AIDS的根據(jù)權(quán)利要求3的藥物。
5.包括根據(jù)權(quán)利要求3和4之一的至少一種藥劑和任選的賦型劑和/或助劑和任選的其它活性成分的藥物制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物和/或它們的生理可接受的鹽或溶劑化物用于制備對抗抗變應(yīng)性疾病，哮喘，慢性支氣管炎，特應(yīng)性皮炎，銀屑病和其它皮膚疾病，炎癥性疾病，自體免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，科勞恩氏病，糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎，骨質(zhì)疏松癥，移植排斥反應(yīng)，惡病質(zhì)，腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移，敗血癥，記憶障礙，動脈粥樣硬化和AIDS的藥物的用途。
全文摘要
式I的化合物:其中R
文檔編號A61K31/437GK1387530SQ00815292
公開日2002年12月25日 申請日期2000年10月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月6日
發(fā)明者H·M·艾根維勒, K－A·愛克曼, R·喬那斯, M·沃爾夫, M·蓋森, T·維爾格 申請人:默克專利股份有限公司