專利名稱：制備n的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備用作藥物化合物的N4-酰基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的新方法。更具體地，所述方法是使用新的5′-脫氧-5-氟-N4-2′-O，3′-O-三?；昭苌镒鳛橹虚g體的新方法。
下述通式表示的N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物是具有抗腫瘤活性的化合物[Japanese Journal of Cancer Research，Vol.81，PP.188-195(1990)]
其中R2是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基、芳基或烷氧基。
由5′-脫氧-5-氟胞苷起始制備上述化合物的方法被描述于日本專利申請公開號153.696/1989中。
為了選擇性地引入酰基(R2CO)至本化合物的氨基中，本方法進行下述步驟首先引入保護基如亞異丙基、甲硅烷基或類似基團至本化合物的糖部分中的羥基中，接著酰化胞嘧啶堿部分中的氨基，最后用酸催化劑或類似物消去保護基。
其中R2定義同上。
也就是說上述制備方法包括①引入保護基至5′-脫氧-5-氟胞苷的羥基中的步驟，②酰化氨基，③消去所述保護基。在上述步驟中，必須引入并消去在最終化合物分子結(jié)構(gòu)中不是必需基團的保護基。
另外，由5-氟胞嘧啶經(jīng)5-氟胞苷制備作為起始物質(zhì)的5′-脫氧-5-氟胞苷[Chem.Pharm.Bull.，Vol，26，No.10，P.2，990(1978)]。然而，該方法需要若干步驟(參見日本專利公開號34，479/1983)。
無論如何，N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的常規(guī)制備方法包括若干步驟，在這些步驟中，根據(jù)相應的步驟，必須重復進行用合適的保護基保護糖部分中的羥基和/或胞嘧啶部分中的氨基，并且在所需反應完成后消去所述保護基，因此，難以斷言這些方法是工業(yè)規(guī)模上易于實施的方法。
本發(fā)明的目的在于提供一種新的制備方法，用該方法可非常簡單和容易地制備上述式Ⅴ的N4-酰基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物。
本發(fā)明人研究了制備N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的工業(yè)上有利的方法，因此，成功地提供了一種使用易于得到的5-氟胞嘧啶制備所述衍生物的方法，該方法與常規(guī)方法相比，僅經(jīng)過極少的幾步且具有極高的產(chǎn)率和令人滿意的純度。在本發(fā)明人提供的新的制備方法中，使用下列通式(Ⅳ)表示的新的化合物
其中R1是低級烷基、芳基或可具有一個或多個取代基的芳基、R2是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，并且只選擇性消去其糖部分中的?；牟襟E構(gòu)成了具有非常顯著特征的步驟。由于此特征步驟，與常規(guī)方法相比，可采用極少的幾步的方法以極高的產(chǎn)率制備N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物。
進行選擇性脫?；磻纳鲜鎏卣鞑襟E在操作、產(chǎn)率和產(chǎn)品純度方面具有由常規(guī)技術(shù)不能預見的優(yōu)異的特征性優(yōu)點。
通常，已知當N4，O-?；昭苌锱c堿金屬反應時主要消去O-?；?，然而也發(fā)生了N-?；臄嗔眩虼吮仨氝M行分離和純化的復雜操作以得到令人滿意純度的只消去O-酰基的化合物[J.H.Van Boom等人，Nucleic Acids Research，Vol.4(4)，PP.1，047-1，063(1977)]。
N4-，O-?；昭苌锏腘4-?；鄬θ菀讛嗔?。例如，當為N4，2′-O，3′-O，5′-O-四酰基胞苷衍生物時，已知通過僅僅將其在醇中加熱則可只選擇性地消去N-酰基(參見日本專利申請公開號23，085/1977)。
此外，還已知當在室溫下用0.5N甲醇鈉的甲醇溶液處理5-氟-N4，2′-O，3′-O，5′-O-四酰基胞苷衍生物時，所有?；幌ザD(zhuǎn)化為5-氟胞苷[Chem Pharm Bull.，Vol.26，No.10，P.2，990(1978)]。
本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)在5′-脫氧-5-氟-N4，2′-O，3′-O-三?；昭苌锏奶遣糠种兄挥絮；捎行У剡x擇性消去，從而用包括極少幾步的方法以極高的產(chǎn)率得到N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物。這些發(fā)現(xiàn)是令人吃驚的，且由上述常規(guī)已知技術(shù)不能預見到。
根據(jù)本發(fā)明，首先提供下列制備N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的方法
制備通式(Ⅴ)表示的N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的方法，
其中R2是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，其特征在于使5-氟胞嘧啶與通式(Ⅱ)表示的化合物
其中R1是低級烷基、芳基或可具有一個或多個取代基的芳基，Y是鹵原子、酰氧基或烷氧基進行反應制得通式(Ⅲ)表示的化合物
其中R1定義同上，?；没衔锏陌被频猛ㄊ?Ⅳ)表示的化合物
其中R1和R2定義同上，以及只選擇性脫?；没衔锏腞1CO基。
另外，本發(fā)明其次提供下列制備方法制備通式(Ⅴ)表示的N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的方法，
其中R2是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，其特征在于酰化5-氟胞嘧啶的氨基從而將R2CO基團引入其中，制得通式(Ⅵ)表示的化合物
其中R2定義同上，使所得化合物與通式(Ⅱ)表示的化合物
其中R1是低級烷基、芳基或可具有一個或多個取代基的芳基，Y是鹵原子、酰氧基或烷氧基，進行反應制得通式(Ⅳ)表示的化合物，
其中R1和R2定義同上，以及只選擇性脫?；没衔锏腞1CO基。
上述第一種方法可用下列反應式表示
按照本發(fā)明的第一種方法，使用易于得到的5-氟胞嘧啶作為起始原料，經(jīng)過極少的幾步，通過簡單的操作，以極高的產(chǎn)率和令人滿意的純度制得N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物。
下面描述反應條件使5-氟胞嘧啶的甲硅烷基化衍生物與通式(Ⅱ)化合物在溶劑中在催化劑存在下一般于適宜的溫度0-100℃下進行反應得到通式(Ⅲ)化合物。
按照常規(guī)方法，使甲硅烷基化試劑與5-氟胞嘧啶反應得到5-氟胞嘧啶的甲硅烷基化衍生物。
作為上述甲硅烷基化試劑，可以列舉的是六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷等。所用甲硅烷基化試劑的量優(yōu)選每摩爾5-氟胞嘧啶0.5～2摩爾。
上述甲硅烷基化的反應時間雖然取決于諸多條件如起始原料的種類、反應溫度、堿物質(zhì)的種類、溶劑的種類等，但通常為幾小時。
作為上述縮合反應所用的溶劑，可以列舉的是苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、1，2-二氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙腈、二噁烷、四氫呋喃等。
在通式(Ⅱ)化合物中，R1表示低級烷基、芳基或可具有一個或多個取代基的芳基，上述基團的實例，對于低級烷基可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等;對于芳基可列舉苯基;對于可具有一個或多個取代基的芳基可列舉甲基苯基、硝基苯基、鹵代苯基等。
Y表示鹵原子，例如氟、氯、溴、碘;酰氧基如鏈烷酰氧基和苯甲酰氧基(其酰氧基具有2-6個碳原子)、在其環(huán)上帶有取代基如甲基、甲氧基、硝基、鹵素等的苯甲酰氧基等;以及烷氧基如甲氧基、乙氧基等。
可由從D-核糖得到的甲基(5-脫氧-2，3，-O-亞異丙基)-D-呋喃核糖苷制得上述化合物(參見日本專利公開號40，239/1986)?？梢岳e的所用化合物例子是5-脫氧-1，2，3-三-O-?；?D-呋喃核糖苷、D-脫氧-2，3-二-O-?；?1-O-甲基-D-呋喃核糖苷、5-脫氧-2，3-二-O-?；?1-鹵代-D-呋喃核糖苷等。
可以列舉的催化劑的例子是路易斯酸如四氯化錫、氯化鋅、氟化硼、氟化硼合乙醚、氯化鋁、四氯化鈦、氯化銻、氯化鐵、四溴化錫、溴化鋅、四氯化鋯、硝酸銀等;三氟甲磺酸;三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯;對甲苯磺酸;2，4-二硝基苯酚等。
另外，使用上述溶劑、催化劑等，在適宜溫度0-100℃下，使通式(Ⅱ)化合物與沒有甲硅烷基的5-氟胞嘧啶進行反應得到通式(Ⅲ)化合物。
在催化劑如對甲苯磺酸，2，4-二硝基苯酚等存在下不使用溶劑加熱熔融巳甲硅烷基化的5-氟胞嘧啶或5-氟胞嘧啶也可制得通式(Ⅲ)化合物。
按上述方法得到的通式(Ⅲ)化合物的?；ǔＭㄟ^使所述化合物與通式(Ⅶ)表示的活化的羧酸衍生物
其中R2定義同上，Z是離去基團。
在溶劑中在堿性物質(zhì)存在下于適宜的溫度下進行反應來進行。
可以列舉的上述活化的羧酸衍生物的例子是酰鹵、活性的酯、酸酯、酸酐、混合酸酐等。所述活化的羧酸衍生物可按常規(guī)方法制備。
通式(Ⅶ)化合物的量適宜每摩爾通式(Ⅲ)化合物至少1摩爾。
按照常規(guī)方法，通過加入縮合劑如氰基磷酸二乙酯、二環(huán)乙基碳二亞酰胺、對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等，若必要在堿存在下使通式(Ⅲ)化合物與如下通式表示的羧酸
其中R2定義同上，進行反應也可制得通式(Ⅳ)化合物。
縮合劑的量適宜為每摩爾上述竣酸至少1摩爾。
反應時間雖然取決于諸多條件如起始原料的種類、反應溫度、堿的種類、溶劑的種類等，但通常為幾分鐘至大約20小時。
可以列舉的上述反應所用的堿的例子是有機堿如三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、二甲基吡啶、N-甲基嗎啉等，無機堿如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉或其鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋇鹽等。
本說明書中，R2為烷基是指具有1-22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等。
環(huán)烷基是指例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基等。
鏈烯基是指具有2-22個碳原子且具有或不具有一個或多個取代基的鏈烯基，例如烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、己烯基、癸烯基、十一碳烯基、十三碳烯基、十五碳烯基、十七碳烯基、十七碳二烯基、十五碳三烯基、十九碳烯基、十九碳二烯基、十九碳四烯基、2-苯基乙烯等。
芳烷基是指具有或不具有一個或多個取代基的芳烷基，例如芐基、1-苯基乙基、甲基芐基、氟芐基、氯芐基、甲氧基芐基、二甲氧基芐基、硝基芐基、苯乙基、吡啶甲基、3-吲哚基甲基等。
芳基是指具有或不具有一個或多個取代基的芳基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、
基、枯烯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、二氟苯基、二氯苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、乙氧基苯基、二乙氧基苯基、三乙氧基苯基、丙氧基苯基、亞甲二氧基苯基、(甲硫基)苯基、硝基苯基、氰基苯基、乙?；交被柞；交⒓籽趸被柞；交?、萘基、聯(lián)苯基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、硝基呋喃基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、甲基吡啶基、吡嗪基等。
烷氧基是指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、壬氧基等。
作為用于上述?；磻娜軇闪信e出極性或非極性溶劑如乙腈、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、硝基甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲亞砜、吡啶、二甲基吡啶等。
在上述制備方法中，反應非常容易進行，并且通常按常規(guī)方法處理反應溶液，然后向殘留物中加入合適的溶劑進行重結(jié)晶，同樣容易地以令人滿意的純度和較高的產(chǎn)率得到通式(Ⅳ)化合物。另外，由于化合物是以較高的純度和較高的產(chǎn)率得到的，因此無需進行特殊的分離則可用于下一步驟的反應中。
作為用于重結(jié)晶的溶劑，可列舉出的是醇如甲醇、乙醇、異丙醇等、醚如異丙醚等;乙酸甲酯;乙酸乙酯等。
另外，若必要，通過重結(jié)晶，可容易地得到更高純度的化合物。
下面將描述由按上述方法得到的通式(Ⅳ)化合物制備N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的反應。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在溶劑中在堿存在下，只選擇性消去通式(Ⅳ)化合物的O-?；鶊F的?；玫缴鲜鍪?Ⅴ)表示的N4-?；?5-脫氧-5-氟胞苷衍生物。
該反應用下列反應式表示
其中R1和R2定義同上。
在本發(fā)明的上述制備方法中，包括上述特征步驟即在溶劑中在堿存在下通式(Ⅳ)化合物被選擇性脫?；?br> 在此特征步驟中的反應溫度不受限制，因為它可根據(jù)諸多條件如原料的種類、溶劑的種類、堿的種類、相應堿的濃度等在可變的溫度范圍內(nèi)選擇。通常，反應在或低于室溫優(yōu)選0℃-30℃下進行。
反應時間雖然取決于諸多條件如起始原料的種類、反應溫度、堿的種類、溶劑的種類等，但通常在幾分鐘至大約20小時的范圍內(nèi)。
將堿溶于水或有機溶劑或水和有機溶劑的混合溶液中，并用于反應。
作為堿，可使用無機堿和有機堿。
作為無機堿，可列舉出堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、或其鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋇鹽等;作為有機堿，可列舉出氨、三乙胺、DBU、氫氧化四甲基銨、強堿性陽離子交換樹脂(OH-類)等。
這些堿可以合適的濃度使用，然而通常優(yōu)選同樣以0.4-2N的溶液使用。
另外，堿的量雖然取決于所用溶劑的種類和組合，但合適的量是1摩爾當量的通式(Ⅳ)化合物，優(yōu)選1至4摩爾當量的堿。
所用溶劑是極性或非極性溶劑，例如水;醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇;醚如四氫呋喃、二噁烷;丙酮;酰胺如二甲基甲酰胺、鹵化碳如二氯甲烷、氯仿等;芳香烴如甲苯、二甲苯等。它們可以單獨使用或結(jié)合使用。
在使用多相體系如水和二氯甲烷等時，可以令人滿意的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。
另外，當溶劑是多相體系時，反應可通過加入相轉(zhuǎn)移催化劑進行。
反應完成后，按常規(guī)分離和純化方法得到通式(Ⅴ)化合物，通式(Ⅴ)化合物的常規(guī)分離和純化方法沒有被規(guī)定，它們可按用于常規(guī)分離和純化的組合方法進行。
使用廉價的無機堿作為上述堿在工業(yè)上是有利的。
如上所述，作為本發(fā)明制備方法特征的選擇性脫?；襟E在工業(yè)上具有非常顯著的優(yōu)點，式(Ⅴ)化合物可由通式(Ⅳ)化合物通過使用廉價的堿、簡單的方法，以較好的純度和以令人滿意的產(chǎn)率制得。
本發(fā)明的上述制備方法的各步驟的產(chǎn)率是非常高的，另外，在各步驟中得到的中間體也可轉(zhuǎn)至各接著的步驟中。
按照下列方法，也可由5-氟胞嘧啶制備上述通(Ⅳ)表示的新化合物也就是說，其制備是通過?；?-氟胞嘧啶，然后使所得通式(Ⅵ)化合物
其中R2定義同上，即N4-?；?5-氟胞嘧啶衍生物與通式(Ⅱ)化合物進行反應。
因此，本發(fā)明提供了上述第二種方法。
為了說明5-氟胞嘧啶的?；饔?，該酰基化反應是按常規(guī)方法使5-氟胞嘧啶與上述通式(Ⅶ)化合物在溶劑中在適宜的溫度室溫至回流溫度下進行反應。
反應時間雖然取決于諸多條件如起始原料的種類、反應溫度、堿的種類、溶劑的種類等，但通常為幾十分鐘至幾小時。
作為溶劑，可使用上述第一種方法中?；磻兴玫娜軇?。
?；噭┑牧窟m宜為每摩爾5-氟胞嘧啶至少1摩爾。
使用上述甲硅烷基化試劑甲硅烷基化按上述制備方法得到的通式(Ⅵ)化合物即N4-?；?5-氟胞嘧啶衍生物，然后使所得化合物與通式(Ⅱ)化合物在溶劑或無溶劑中在催化劑存在下進行反應可制得通式(Ⅳ)化合物。
通式(Ⅳ)化合物或通式(Ⅵ)化合物的甲硅烷基化衍生物與通式(Ⅱ)化合物的反應可在與5-氟胞嘧啶和通式(Ⅱ)化合物反應的上述條件相同的條件下進行。
所用甲硅烷基化試劑的量優(yōu)選每摩爾通式(Ⅵ)化合物為0.5-2摩爾。
反應通常在或低于室溫下進行，若必要，可采用冰冷卻。
反應時間雖然取決于諸多條件如起始原料的種類、反應溫度、溶劑的種類等，但通常為幾小時。
上述式(Ⅳ)表示的化合物的制備方法可用下列反應式表示
其中R1和R2定義同上。
按照上述相同的方法，使通式(Ⅵ)化合物與通式(Ⅱ)化合物在有溶劑或無溶劑中在催化劑存在下也可制得通式(Ⅳ)化合物。
通式(Ⅳ)表示的化合物是新化合物。
下面舉例說明典型的式Ⅳ化合物5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-棕櫚酰基胞苷，5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-辛基羰基胞苷，5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(3-甲基苯甲?；?胞苷，5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷，5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(2-甲氧基苯甲酰基)胞苷，N4-(4-氟苯甲?；?-5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟胞苷，5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(4-硝基苯甲?；?胞苷，5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(2-呋喃甲?；?胞苷，5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(煙酰基)胞苷，5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-(2-噻吩甲?；?胞苷，N4-丁烯?；?5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷，N4-環(huán)己烷羰基-5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟胞苷，5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(苯基乙?；?胞苷，5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)胞苷，下面參考實施例來具體描述本發(fā)明的方法實施例1將25.8g 5-氟胞嘧啶懸浮于103ml甲苯和32.3g六甲基二硅氮烷中，混合物在110℃下加熱反應3小時。減壓下濃縮反應溶液后，向殘留物中加入330ml二氯甲烷和59.3g 5-脫氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷，然后在冰冷卻下于10分鐘內(nèi)向其中滴加入62.5g無水氯化錫。在室溫下再攪拌2小時后，加入101g碳酸氫鈉，接著在20分鐘內(nèi)向其中滴加35ml水。在室溫下攪拌所得混合物3小時后，濾除不溶物，用100ml 4%碳酸氫鈉溶液洗滌濾液。減壓下除去溶劑后，通過向其中加入180ml異丙醇結(jié)晶殘留物，然后，收集晶體得到49.9g(76%)5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟胞苷。
上述晶體經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后，產(chǎn)物的熔點是191.5-193.2℃。
UV吸收譜λmax(H2O)nm278(ε＝7，800)，239(ε＝8，800)，193(ε＝19，100)旋光度[α]D(20℃)+86(CHCl3，C＝1)1H-NMR(90MHz，CDCl3)1.45(d，J＝6.4Hz，3H)，2.08(s，3H)，2.09(s，3H)，5.96(dd，(J＝4.4Hz，1.5Hz)，1H)，7.38(d，J＝6.4Hz，1H)實施例2將1.29g 5-氟胞嘧啶懸浮于16.5ml二氯甲烷和3.4ml乙腈溶液中，向懸浮液中加入2.97g 5-脫氧-1，2，3-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖苷后，在室溫下5分鐘內(nèi)將3.91g無水氯化錫滴加入其中，溶液在室溫下攪拌3個多小時，接著進行與實施例1相同的后處理。通過向其中加入7.4ml乙醇重結(jié)晶殘留物，濾出晶體得到2.12g(64.4%)5′-脫氧-2′，3′二-O-乙?；?5-氟胞苷。
所得化合物的儀器分析結(jié)果與實施例1相同。
實施例3將0.52g 5-氟胞嘧啶懸浮于2ml甲苯和0.42g六甲基二硅氮烷的溶液中，混合物在110℃下加熱3小時。減壓下濃縮反應混合物后，向殘留物中加入6.6ml二氟甲烷和1.19g 5-脫氧-1，2，3-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖苷，然后，在室溫加入1.07g三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。室溫下攪拌混合物過夜后，向其中加入13ml飽和碳酸氫鈉溶液，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離有機層后，用5ml二氯甲烷萃取水層。合并有機層，用水洗滌。減壓下除去溶劑后，殘留物經(jīng)6ml異丙醇重結(jié)晶，得到0.69g(52.4%)5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟胞苷。
所得化合物的儀器分析結(jié)果與實施例1相同。
實施例4將按實施例1的方法得到的38g 5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟胞苷溶于190ml二氯甲烷中，接著加入14.3g吡啶。在室溫下向該溶液中加入34.6g 3，4，5-三甲基苯甲酰氯。室溫下攪拌過夜后，所得溶液用152ml二氯甲烷和76ml水萃取。分離有機層，用76ml 4%碳酸氫鈉溶液洗滌，減壓蒸餾溶劑，通過向其中加入620ml甲醇重結(jié)晶殘留物，得到58.2g(96.4%)5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)胞苷，為晶體粉末。晶體經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到的產(chǎn)物的熔點為130.8-133.2℃。
UV吸收光譜λmax(H2O)nm314(ε＝16，300)，255(ε＝11，100)，209(ε＝36，800)
旋光度[α]D(20℃)+45(CHCl3，C＝1)1H-NMR(90MHz，CDCl3)1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，2.10(s，3H)，2.12(s，3H)，3.92(s，3H)，3.93(s，6H)，5.98(dd，(J＝4.9Hz，1.0Hz)，1H)，7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.57(s，2H)實施例 5-16按與實施例4相同的方法，合成表1，2和3所給的化合物。
表1
表2
表3
實施例 17將1.10g 3，4，5-三甲氧基苯甲酸溶于12ml二氯甲烷和1.65g吡啶中，接著在室溫下加入0.60g甲磺酰氯?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時后，向溶液中加入1.32g 5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟胞苷。在室溫下攪拌66小時后，通過向其中加入10ml水萃取所得溶液。分離有機層，用10ml 4%碳酸氫鈉溶液洗滌，減壓下除去溶劑后，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶殘留物得到1.27g(66.5%)5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷，為晶狀粉末。
儀器分析結(jié)果與實施例4所得結(jié)果相同。
實施例 18將12.9g 5-氟胞嘧啶懸浮于78ml吡啶中，接著加入23.1g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰氟并在100℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后傾入310ml水中，并在室溫下放置20分鐘。過濾收集沉淀出的晶體，得到29.2(90.4%)5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)胞嘧啶。
將14.6g上述產(chǎn)物經(jīng)600ml甲醇重結(jié)晶得到的產(chǎn)物的熔點為201.4-202.2℃(分解)。
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)3.74(s，3H)，3.84(s，6H)，7.37(s，2H)，8.09(d，J＝5.9Hz，1H)將由上述方法得到的6.47g 5-氟-N4-(3，4，5-三甲基苯甲?；?胞嘧啶懸浮于10ml甲苯和2.10g六甲基二硅氮烷中，并在100℃下反應3小時，減壓下濃縮反應溶液，然后向殘留物中加入60ml二氯甲烷和5.93g 5-脫氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷，接著在冰冷卻下滴加入6.25g無水氯化錫。將反應溶液在室溫下再攪拌30分鐘。接著加入10.1g碳酸氫鈉。然后在室溫下10分鐘內(nèi)向其中加入3.5ml水。室溫下攪拌3小時后，濾出不溶物，用10ml 6%碳酸氫鈉溶液洗滌濾液。減壓下除去溶劑后，通過加入100ml甲醇重結(jié)晶殘留物得到8.20g(78.3%)5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷，為晶狀粉末。
所得化合物的儀器分析結(jié)果與實施例4的結(jié)果相同。
實施例 19將55.5g 5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞嘧啶懸浮于70ml二氯甲烷中，向懸浮液中加入5.09g 5-脫氧-1，2，3-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖苷后，然后在室溫下5分鐘內(nèi)向其中滴加入5.36g無水氯化錫。反應溶液在室溫下再攪拌45分鐘，然后，將反應混合物按實施例18的方法進行同樣的后處理，得到6.17g(68.6%)5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷。
所得化合物的儀器分析結(jié)果與實施例4的結(jié)果相同。
實施例 20將按實施例4的方法得到的35.5g 5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷溶于300ml二氯甲烷中，在冰冷卻攪拌下向其中滴加入270ml 1N NaOH水溶液。在同樣溫度下攪拌溶液30分鐘后，向反應溶液中加入30ml甲醇，在冰冷卻下向其中滴加入濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至6后，分離有機層，用60ml水洗滌，然后減壓濃縮。殘留物經(jīng)150ml乙酸乙酯結(jié)晶并過濾，得到25.4g(85.4%)晶狀的5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)胞苷，所得晶體經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到的產(chǎn)物的熔點為167.0-168.4℃。
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)1.34(d，3H)，3.75(s，3H)，3.85(s，6H)，5.08(d，1H)，5.45(d，1H)，5.73(d，1H)，7.36(s，2H)，8.22(d，1H)
實施例 21將52.3ml 5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷加到0.4ml N-NaOH中，混合物在26℃下攪拌5分鐘，通過TLC監(jiān)測反應進行的狀態(tài)，當起始原料的斑點完全消失時，僅發(fā)現(xiàn)5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)胞苷的斑點。反應完成后，將二氯甲烷加到反應溶液中，然后通過滴加入濃鹽酸將溶液的pH調(diào)至pH6，分離有機層，用水洗滌，然后減壓下濃縮。殘留物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)胞苷。
儀器分析的結(jié)果與實施例20的結(jié)果相同。
實施例 22-31按照實施例21的方法，用列于下表4的所選擇的式(Ⅳ)化合物、溶劑的種類、堿的種類和量、反應時間和反應溫度進行反應，然后用實施例21的同樣方法進行后處理，得到5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)胞苷。
在各個實施例中通過監(jiān)測各反應時間后反應進行的狀態(tài)，在起始原料的斑點完全消失時，僅發(fā)現(xiàn)5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷的斑點。
表4
實施例 32將1.14g 5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(棕櫚?；?胞苷溶于14ml THF和11ml甲醇中，接著在30℃下加入8ml N-NaOH，并攪拌5分鐘。通過TLC監(jiān)測反應進行的狀態(tài)，當起始原料的斑點完全消失時，僅發(fā)現(xiàn)目標產(chǎn)物的斑點。然后，將10%鹽酸加到反應溶液中調(diào)節(jié)pH至5。減壓下除去有機溶劑后，殘留物用100ml二氯甲烷萃取。分離有機層，用水洗滌并減壓濃縮。殘留物經(jīng)7ml甲醇重結(jié)晶后，濾出晶體得到0.64g(66%)5′-脫氧-5-氟-N4-棕櫚?；?。
所得化合物的儀器分析的結(jié)果如下熔點93.0～95.0℃.
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)0.86(t，3H)，1.24(s，亞甲基)，1.33(d，3H)，3.5～4.15(m，3H)，5.04(d，1H)，5.42(d，1H)，5.68(dd，1H)，8.08(d，1H)實施例 33將0.98g 5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(4-氯苯甲?；?胞苷溶于14mlTHF和11ml甲醇中，接著在30℃下加入8ml N-NaOH并攪拌5分鐘。通過監(jiān)測反應進行的狀態(tài)，當起始原料的斑點完全消失時，僅發(fā)現(xiàn)目標產(chǎn)物的斑點。然后，按實施例32的同樣方法處理反應溶液，所得殘留物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到0.40g(49.8%)N4-(4-氯苯甲酰基)-5′-脫氧-5-氟胞苷。
所得化合物的儀器分析的結(jié)果如下熔點142.3～145.6℃.
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)1.32(d，3H)，3.5～4.2(m，3H)，5.08(d，1H)，5.42(d，1H)，5.71(dd，1H)，7.58(d，2H)，8.02(d，1H)，8.02(d，2H)實施例 34在30℃下，向0.93g 5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(2-甲氧基苯甲?；?胞苷的14ml THF和11ml甲醇的溶液中加入8ml N-NaOH，將混合物攪拌5分鐘，通過TLC隨時監(jiān)測反應進行的狀態(tài)，當起始原料的斑點完全消失時，僅發(fā)現(xiàn)目標產(chǎn)物的斑點，然后，用實施例32的同樣方法處理反應溶液，所得殘留物經(jīng)甲醇重結(jié)晶得到0.40g(52.5%)5′-脫氧-5-氟-N4-(2-甲氧基苯甲酰基)胞苷。
所得化合物的儀器分析的結(jié)果如下熔點196.8～197.9℃(分解).
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)1.34(d，3H)，3.93(s，3H)，3.5～4.3(m，3H)，5.05(d，1H)，5.45(d，1H)，5.70(dd，1H)，7.1～7.8(m，4H)，8.15(d，1H)
實施例 35在14℃下，向447mg 5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(3-甲基苯甲?；?胞苷的25ml二氯甲烷溶液中加入8ml 0.5N-NaOH，并將混合物攪拌5分鐘。通過TLC隨時監(jiān)測反應進行的狀態(tài)，當起始原料的斑點完全消失時，僅發(fā)現(xiàn)目標產(chǎn)物的斑點，然后，將10%鹽酸加到反應溶液中調(diào)節(jié)pH至5，用5ml甲醇萃取所得溶液。加入10ml二氯甲烷萃取水層后，合并有機層，并用水(10ml)洗滌。減壓下蒸餾出溶劑，殘留物經(jīng)4ml乙醇重結(jié)晶得到301mg(82.9%)5′-脫氧-5-氟-N4-(3-甲基苯甲?；?胞苷。
熔點146.5-147.8℃。
實施例 36-44按實施例35的方法，將表5中所給的化合物(Ⅳ)溶于適量的二氯甲烷中，然后在其量等于各相應化合物摩爾量的4倍的0.5N-NaOH存在下，進行選擇性脫酰化，隨后，按實施例35的同樣方法進行后處理，得到目標化合物。
反應條件和所得化合物的產(chǎn)率到于表5中，用儀器分析測定化合物的物理化學性質(zhì)如熔點、NMR譜等。
表5
實施例 45將52.3mg 5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷懸浮于0.44ml水中，在26℃攪拌下向懸浮液中滴加入0.36ml 10%氫氧化四甲基銨溶液，混合物在同樣溫度下攪拌5分鐘，通過隨時監(jiān)測反應進行的狀態(tài)，當起始原料的斑點完全消失時，僅發(fā)現(xiàn)目標產(chǎn)物的斑點，隨后，按實施例21的同樣方法進行后處理，得到5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷。
儀器分析的結(jié)果與實施例20的結(jié)果相同。
實施例 46將52.3mg 5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷懸浮于0.74ml水中，在26℃攪拌下向懸浮液中滴加入60μl DBU，混合物在同樣溫度下攪拌5分鐘，通過隨時監(jiān)測反應進行的狀態(tài)，當起始原料的斑點完全消失時，僅發(fā)現(xiàn)目標產(chǎn)物的斑點，隨后，按實施例21的同樣方法進行后處理，得到5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷。
儀器分析的結(jié)果與實施例20的結(jié)果相同。
實施例 47將52.3mg 5′-脫氧-2′，3′-二-O-乙?；?5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)胞苷懸浮于0.74ml水中，在27℃攪拌下向懸浮液中滴加入55.5μl三乙胺，混合物在同樣溫度下攪拌3小時，通過隨時監(jiān)測反應進行的狀態(tài)，當起始原料的斑點完全消失時，僅發(fā)現(xiàn)目標產(chǎn)物的斑點，隨后，按實施例21的同樣方法進行后處理，得到5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)胞苷。
儀器分析結(jié)果與實施例20的結(jié)果相同。
實施例 48將25.3g 5-氟胞嘧啶懸浮于100ml甲苯和21g六甲基二硅氮烷中，懸浮液在110℃下加熱反應3小時，減壓下濃縮反應混合物后，向殘留物中加入330ml二氯甲烷，然后加入59.3g 5-脫氧-1，2，3-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷。于10分鐘內(nèi)向冰冷卻下的溶液中滴加入62.5g無水氯化錫?；旌衔镌谑覝叵略贁嚢?小時后，在室溫下向其中加入101g碳酸氫鈉，接著在20分鐘內(nèi)滴加入35ml水?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后濾出不溶物，濾液用100ml4%碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)，然后將23g吡啶加到上述溶液中，在室溫下再向其中加入56g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯。在室溫下攪拌混合物過液后，反應混合物在250ml二氯甲烷和125ml水間分配，分離有機層，然后用125ml4%碳酸氫鈉水溶液洗滌。
在冰冷卻攪拌下，向上面得到的有機層中滴加入732ml N-NaOH溶液。攪拌30分鐘后，向反應混合物中加入200ml二氯甲烷和70ml甲醇。用濃鹽酸調(diào)節(jié)所得溶液至pH6，分離有機層，用160ml水洗滌，減壓下濃縮，殘留物經(jīng)370ml乙酸乙酯結(jié)晶殘留物，濾出晶體。將所得晶體經(jīng)1，150ml乙酸乙酯重結(jié)晶，得到56.0g(63.8%)晶狀的5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷。
所得化合物的儀器分析的結(jié)果與實施例20的結(jié)果相同。
實施例 49向12.9g氟胞嘧啶的78ml吡啶懸浮液中加入23.1g3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，混合物在100℃下反應5小時，反應完成后，在室溫攪拌下將反應混合物傾入300ml水中，將所得混合物再攪拌3小時，過濾收集沉淀出的晶體，用水洗滌然后干燥得到29.2g 5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞嘧啶。
將上面得到的晶體懸浮于46ml甲苯和9.5g六甲基二硅氮烷中，然后將混合物在110℃下加熱反應3小時。減壓下蒸發(fā)反應混合物后，向殘留物中加入270ml二氯甲烷和26.8g 5-脫氧-1，2，3-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖苷，然后在冰冷卻下在5分鐘內(nèi)向其中加入28.2g無水氯化錫。將溶液在室溫下再攪拌1小時后，加入45.5g碳酸氫鈉，接著在10分鐘內(nèi)再加入16ml水，將混合物攪拌3小時后，濾出不溶物，濾液用45ml 6%碳酸氫鈉溶液洗滌。向按上面方法得到的有機層中，在冰冷卻攪拌下滴加入292ml N-NaOH，在同樣溫度下攪拌30分鐘后，向混合物中加入50ml二氯甲烷和30ml甲醇。用濃鹽酸調(diào)節(jié)混合物至pH6，分離有機層，用水洗滌，然后減壓下濃縮。殘留物經(jīng)150ml乙酸乙酯結(jié)晶濾出晶體，將濾出的晶體經(jīng)480ml乙酸乙酯重結(jié)晶得到23.2g(52.8%)晶體狀的5′-脫氧-5-氟-N4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?胞苷。
所得化合物的儀器分析的結(jié)果與實施例20的結(jié)果相同。
根據(jù)本發(fā)明，由工業(yè)上易于得到的5-氟胞嘧啶經(jīng)過極少的幾步驟以非常高的產(chǎn)率制得N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物。另外，在每一步驟中均以高產(chǎn)率得一產(chǎn)物，因此無需分離和純化中間體則可轉(zhuǎn)用于下一步驟中。所以本發(fā)明的上述制備方法是工業(yè)上非常優(yōu)異的制備方法。
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅴ)表示的N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的方法
其中R2是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，其特征在于使5-氟胞嘧啶與通式(Ⅱ)表示的化合物
其中R1是低級烷基、芳基或可具有一個或多個取代基的芳基，Y是鹵原子、酰氧基或烷氧基，進行反應得到通式(Ⅲ)表示的化合物，
其中R1定義同上，使所得化合物與酰基化試劑反應，從而將R2CO基團引入其氨基中，制得通式(Ⅳ)表示的化合物，
其中R1和R2定義同上，以及只選擇性脫?；没衔锏腞1CO基團。
2.制備通式(Ⅴ)表示的N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的方法
其中R2是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，其特征在于使5-氟胞嘧啶與?；噭┓磻?，從而將R2CO基團引入其氨基中，制得通式(Ⅵ)表示的化合物
其中R2定義同上，使所得化合物與通式(Ⅱ)表示的化合物
其中R1是低級烷基、芳基或可具有一個或多個取代基的芳基，Y是鹵原子、酰氧基或烷氧基，進行反應制得通式(Ⅳ)表示的化合物，
其中R1和R2定義同上，以及只選擇性脫酰基化所得化合物的R1CO基團。
3.制務通式(Ⅴ)表示的N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的方法
其中R2是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，該方法包括在溶劑中在堿物質(zhì)存在下處理通式(Ⅳ)表示的化合物
其中R1是低級烷基、芳基或可具有一個或多個取代基的芳基，R2定義同上，從而只選擇性脫?；没衔锏腞1CO基團。
全文摘要
本發(fā)明提供了使用新的5′-脫氧-5-氟-N使5-脫氧-1，2，3-三-O-酰基-β-D-呋喃核糖苷與5-氟胞嘧啶反應制得5′-脫氧-2′，3′-二-O-酰基-5-氟胞苷，接著酰化。選擇性脫-O-酰基化所得5′-脫氧-5-氟-N
文檔編號A61K31/7052GK1095070SQ9311289
公開日1994年11月16日 申請日期1993年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月18日
發(fā)明者紙谷孝, 石誠, 中島博 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司, 富士化學工業(yè)株式會社