專利名稱：：用于預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的氨基甲酸酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及使用氨基甲酸酯化合物預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法。更具體地講，本發(fā)明涉及使用基本鹵化2-苯基-1，2-乙二醇二氨基甲酸酯化合物預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)性疼痛類疾病的治療仍然是有待解決的問題。神經(jīng)性疼痛的定義為外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)體感覺過程異常引起的疼痛，包括糖尿病疼痛性外周神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風后疼痛、多發(fā)性硬化性疼痛、神經(jīng)病性疼痛例如特發(fā)性或創(chuàng)傷后神經(jīng)病及單神經(jīng)炎的疼痛、HIV性神經(jīng)性疼痛、癌性神經(jīng)痛、腕管性神經(jīng)痛、脊髓損傷性疼痛、復雜性局部疼痛綜合征、纖維肌痛性神經(jīng)痛、腰及頸部疼痛、交感反射性營養(yǎng)不良、幻肢綜合征和其它慢性及衰弱性病癥伴有的疼痛綜合征。叢集性頭痛(也稱為Raeder氏綜合征、組織胺性頭痛和蝶腭節(jié)神經(jīng)痛)的特征為在短時間內(nèi)(例如4-8周)幾乎每天出現(xiàn)多次短暫眼眶周圍疼痛，每次發(fā)作后為無痛間隔期。偏頭痛也是周期復發(fā)性疾病，可伴有突發(fā)性疼痛、嘔吐和羞明。偏頭痛包括但不限于典型偏頭痛(先兆性偏頭痛伴有先兆感覺、運動或視覺癥狀)和普通偏頭痛(非先兆性偏頭痛)。叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛也是仍然沒有有效治療方法的臨床病癥。神經(jīng)性疼痛、偏頭痛及叢集性頭痛均伴有神經(jīng)元興奮性變化(MullenersW.M.等，VisualCortexExcitabilityinMigraineWithandWithoutAura，Headache，2001，Jun，41(6)，565-572；AuroraS.K.等，Theoccipitalcortexishyperexcitableinmigraineexperimentalevidence，Headache，1999，Jul-Aug，39(7)，469-76；BrauM.E.等，Effectofdrugsusedforneuropathicpainmanagementontetrodotoxin-resistantNa(+)currentsinratsensoryneurons，Anesthesiology，2001，Jan，94(1)，137-44；SiddallP.J.和LoeserJ.D.，Painfollowingspinalcordinjury，SpinalCord，2001，F(xiàn)eb，39(2)，63-73；KontinenV.K.等，Electrophysiologicevidenceforincreasedendogenousgabaergicbutnotglycinergicinhibitorytoneintheratspinalnerveligationmodelofneuropathy，Anesthesiology，2001，F(xiàn)eb，94(2)，333-9)。各種穩(wěn)定神經(jīng)元興奮性的抗癲癇藥物(AED)有效治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛(DelvauxV.和SchoenenJ.，Newgenerationanti-epilepticsforfacialpainandheadache，ActaNeurol.Belg.，2001，Mar，101(1)，42-46；JohannessenC.U.，Mechanismsofactionofvalproateacommentatory，Neurochem.Int.，2000，Aug-Sep，37(2-3)，103-110和MagnusL.，Nonepilepticusesofgabapentin，Epilepsia，1999，40Suppl6，S66-72)。神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛是一類使患者非常痛苦的常見疾病。Bossinger等在美國專利3,265,728(通過引用結(jié)合到本文)中介紹了用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下式結(jié)構(gòu)的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有鎮(zhèn)定、鎮(zhèn)靜以及放松肌肉的特性其中R1為氨基甲酰氧基或烷基氨基甲酰氧基，其中烷基含有1至3個碳原子；R2為氫、羥基、烷基或1-2個碳的羥烷基；R3為氫或1-2個碳的烷基；X可以為鹵素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。Bossinger等在美國專利3,313,692(通過引用結(jié)合到本文)中介紹了用氨基甲酸酯誘導鎮(zhèn)靜和肌肉松弛的方法，該方法給予下式化合物其中W為少于4個碳原子的脂肪族基團；R1為芳族基團；R2為氫或少于4個碳原子的烷基；X為氫、羥基、其中烷基少于4個碳原子的烷氧基或者為以下基團其中B為包括雜環(huán)基、脲基和肼基的有機胺基以及-N(R3)2，其中R3為氫或少于4個碳原子的烷基。Choi等在美國專利6,103,759(通過引用結(jié)合到本文)中介紹了旋光純形式的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它們有效用于治療和預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(包括抽搐、癲癇、中風和肌肉痙攣)并可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(尤其用作抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經(jīng)保護藥以及中樞作用性肌肉松弛劑)，其結(jié)構(gòu)式如下其中主要含有一種對映異構(gòu)體；其中苯環(huán)在X被選自氟、氯、溴或碘的1-5個鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自選自氫和任選被苯基取代的1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中苯基被選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介紹了上式化合物的純對映異構(gòu)體形式和對映異構(gòu)體混合物，其中在混合物中主要含有一種對映異構(gòu)體；優(yōu)選主要的一種對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上；最優(yōu)選約98％或98％以上。以前還沒有關(guān)于將式(I)鹵素取代的2-苯基-1，2-乙二醇二氨基甲酸酯化合物用于預防或治療神經(jīng)性疼痛或叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的介紹。式(I)最新的臨床前研究揭示了以前未被了解的藥理學特性，這種特性顯示式(I)的二氨基甲酸酯化合物可用于預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛。因此，本發(fā)明的目的是公開一種使用式(I)的二氨基甲酸酯化合物預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的式(I)化合物式(I)其中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3和R4獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。本發(fā)明實施方案包括一種預防或治療神經(jīng)性疼痛的方法，其中神經(jīng)性疼痛由慢性或衰弱性病癥引起，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的藥用組合物，該組合物包含藥學上可接受的載體和式(I)化合物。本發(fā)明實施方案包括一種預防或治療叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的藥用組合物，該組合物包含藥學上可接受的載體和式(I)化合物。所述方法的實施方案包括使用式(I)化合物制備用于預防或治療需要這種預防或治療的患者神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的藥物。所述方法的實施方案包括使用式(I)化合物的外消旋混合物、一種式(I)對映異構(gòu)體或一種式(I)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物。對于一種式(I)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要的式(I)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要的式(I)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的下式(I)化合物式(I)其中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3和R4獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。本發(fā)明方法包括使用式(I)化合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。本發(fā)明方法還包括使用式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4優(yōu)選氫。本發(fā)明方法的一個實施方案包括使用式(I)化合物的外消旋混合物、一種式(I)對映異構(gòu)體或一種式(I)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。本發(fā)明方法還包括使用式(I)化合物的外消旋混合物、一種式(I)對映異構(gòu)體或一種式(I)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物，其中R1、R2、R3和R4優(yōu)選氫。對于一種式(I)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要的式(I)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要的式(I)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。本發(fā)明方法的一個實施方案包括預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的式(Ia)化合物式(Ia)其中R1、R2、R3和R4獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。本發(fā)明方法還包括使用式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3和R4優(yōu)選氫。本發(fā)明方法的一個實施方案包括使用式(Ia)化合物的外消旋混合物、一種式(Ia)對映異構(gòu)體或一種式(Ia)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。本發(fā)明方法還包括使用式(Ia)化合物的外消旋混合物、一種式(Ia)對映異構(gòu)體或一種式(Ia)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物，其中R1、R2、R3和R4優(yōu)選氫。對于一種式(Ia)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要的式(Ia)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要的式(Ia)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。本發(fā)明方法的一個實施方案包括預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的式(Ib)化合物式(Ib)本發(fā)明方法還包括使用式(Ib)化合物的外消旋混合物、一種式(Ib)對映異構(gòu)體或一種式(Ib)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物。對于一種式(Ib)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要的式(Ib)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要的式(Ib)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。本發(fā)明方法的一個實施方案包括預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的一種式(Ic)對映異構(gòu)體或一種式(Ic)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物式(Ic)對于一種式(Ic)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要的式(Ic)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要的式(Ic)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。式(I)對映異構(gòu)體可能存在其它結(jié)晶形式，而這樣的形式已經(jīng)包括在本發(fā)明內(nèi)。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明化合物以其外消旋混合物、各種對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體混合物形式存在是顯而易見的。選自式(I)、式(Ia)、式(Ib)和式(Ic)的氨基甲酸酯化合物在芐基位置含有一個不對稱手性碳原子，它是與苯環(huán)相鄰的脂肪族碳(在結(jié)構(gòu)式中用星號表示)。本發(fā)明化合物可以按前面引用的Bossinger的’728號專利(通過引用結(jié)合到本文)、Bossinger的’692號專利(通過引用結(jié)合到本文)和Choi的’759號專利(通過引用結(jié)合到本文)中介紹的方法制備。在本發(fā)明中，在某個特定部位對某個分子的任何取代基或變量的定義獨立于其它位置的對該分子的相應(yīng)定義。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠選擇本發(fā)明化合物的取代基以及取代方式，以便獲得化學穩(wěn)定并且很容易用本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文闡述的方法合成的化合物。本發(fā)明設(shè)想了一種預防或治療需要這種預防或治療的患者神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明的一個實施方案包括一種用于預防或治療需要這種預防或治療的患者慢性或衰弱性病癥引起的神經(jīng)性疼痛的方法。引起神經(jīng)性疼痛的慢性或衰弱性病癥包括但不限于糖尿病疼痛性外周神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風后疼痛、多發(fā)性硬化性疼痛、神經(jīng)病性疼痛例如特發(fā)性或創(chuàng)傷后神經(jīng)病及單神經(jīng)炎的疼痛、HIV性神經(jīng)性疼痛、癌性神經(jīng)痛、腕管性神經(jīng)痛、脊髓損傷性疼痛、復雜性局部疼痛綜合征、纖維肌痛性神經(jīng)痛、腰及頸部疼痛、交感反射性營養(yǎng)不良、幻肢綜合征和其它慢性及衰弱性病癥伴有的疼痛綜合征。本發(fā)明的一個實施方案還包括一種預防或治療需要這種預防或治療的患者的叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法。叢集性頭痛性疼痛的特征為在短時間內(nèi)幾乎每天出現(xiàn)多次短暫眼眶周圍疼痛，每次發(fā)作后為無痛間隔期。偏頭痛性疼痛的特征為失明性疼痛、嘔吐和羞明，而且間隔一定時間周期性復發(fā)；偏頭痛包括但不限于典型偏頭痛性疼痛(先兆性偏頭痛)和普通偏頭痛性疼痛(非先兆性偏頭痛)。本發(fā)明的一個實施方案還包括一種減慢或延緩需要這種預防或治療的患者的神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的發(fā)展的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的式(I)化合物。術(shù)語“減慢或延緩”神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的“發(fā)展”包括使神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛患者伴有的臨床表現(xiàn)的程度、持續(xù)時間和頻率減至最低。本發(fā)明方法的一個實例包括以藥用組合物給予患者治療有效量的式(I)化合物，所述組合物中包含藥學上可接受的載體和式(I)化合物。本發(fā)明方法還包括使用式(I)化合物制備預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的藥物。本發(fā)明方法的另一個實例包括聯(lián)合給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥用組合物以及一種或多種可用于預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的藥物。式(I)化合物或其藥用組合物可以通過任何常規(guī)的給藥途徑用藥，包括但不限于口服、肺部、腹膜內(nèi)(ip)、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、經(jīng)鼻、舌下、眼部、直腸以及陰道用藥。另外，對神經(jīng)系統(tǒng)直接給藥的方式可以包括但不限于使用或不使用泵裝置通過顱內(nèi)或脊柱內(nèi)針或?qū)Ч艿哪X內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊髓內(nèi)或脊髓周圍途徑給藥。對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的是任何能產(chǎn)生本文所述療效的給藥劑量或給藥頻率都適用于本發(fā)明。式(I)化合物或其藥用組合物的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約25mg/Kg/劑。更優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約10mg/Kg/劑。最優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約5mg/Kg/劑。因此，例如對于平均體重70公斤的患者而言，上述的每劑量單位(如片劑、膠囊劑、散劑、注射液、栓劑、一茶匙量等)所含治療有效量活性成分可以為約1mg/天至約7000mg/天。然而，劑量可以根據(jù)患者的需要(包括與所治療的特定患者相關(guān)的各種因素，包括患者的年齡、體重和飲食、制劑規(guī)格、病情發(fā)展和給藥方式與時間)而變化。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易確定最佳給藥劑量，這使得需要調(diào)整劑量達到適當?shù)闹委熕??？梢悦刻旖o藥也可以后周期性給藥。優(yōu)選口服或胃腸外給予式(I)化合物或其藥用組合物。更優(yōu)選口服式(I)化合物或其藥用組合物。依照本發(fā)明方法，上述式(I)化合物或其藥用組合物可以在療程的不同時間分別給藥，也可以以分開的聯(lián)合藥物形式或一種混合在一起的聯(lián)合藥物形式同時給藥。式(I)化合物或其藥用組合物可以方便地以每日一劑給藥，也可以將總?cè)談┝窟B續(xù)給藥或者以每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。所以應(yīng)當理解本發(fā)明已包括所有這樣的同時或交替治療的方法和給藥方案，因此應(yīng)當相應(yīng)地理解術(shù)語“給藥”。本文所用術(shù)語“患者”是指成為治療、觀察或試驗對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類。本文所用術(shù)語“治療有效量”是指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床人員所要確定的活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)(優(yōu)選動物；更優(yōu)選哺乳動物；最優(yōu)選人)中引起生物學或醫(yī)學反應(yīng)的劑量，所述反應(yīng)包括減緩所治療疾病或病癥的癥狀。本文所用術(shù)語“組合物”是指包括含有特定量特定成分的產(chǎn)品，以及由各種特定成分以特定量組合而直接或間接獲得的任何產(chǎn)品。為了制備本發(fā)明藥用組合物，將作為活性成分的式(I)化合物與藥用載體按照常規(guī)藥學配制技術(shù)緊密混合，其中載體可以根據(jù)給藥途徑(例如口服或胃腸外用藥)要求劑型而采用各種不同的形式。合適的藥學上可接受的載體在本領(lǐng)域眾所周知。部分上述藥學上可接受的載體的說明可以參見AmericanPharmaceuticalAssociation和PharmaceuticalSocietyofGreatBritain出版的TheHandbookofPharmaceuticalExcipients。已有大量的出版物介紹配制藥用組合物的方法，例如PharmaceuticalDosageFormsTablets，經(jīng)修訂增補的第二版，第1-3卷；Lieberman等主編；PharmaceuticalDosageFormsParenteralMedications，第1-2卷，主編Avis等；PharmaceuticalDosageFormsDisperseSystems，第1-2卷，Lieberman等主編；MarcelDekker，Inc出版。優(yōu)選藥用組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠(gelcap)、錠劑、顆粒劑、散劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器或栓劑，通過口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、透皮、胃腸外、直腸、陰道、吸入或吹入的方式給藥。或者，組合物可以為適合每星期或每月給藥一次的劑型，還可以為適合肌內(nèi)注射的制劑。在制備口服的固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠、錠劑、顆粒劑或散劑(每種都包括立即釋放、定時釋放和緩釋制劑)的藥用組合物時，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。如果需要，片劑按照標準技術(shù)進行糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸包衣。對于制備固體劑型，可將主要活性成分與藥用載體(例如常規(guī)制備片劑的成分如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑和助流劑)混合。可咀嚼的固體劑型中可以加入甜味劑和調(diào)味劑來改善口服劑型的口感。另外，為了藥物易于識別或美觀，固體劑型中可以添加或應(yīng)用著色劑和包衣。將這些載體與藥用活性物質(zhì)一起配制以提供具有治療學釋放特征的藥用活性物質(zhì)的準確且適當?shù)膭┝?。在制備口服、局部和胃腸外給藥的液體劑型藥用組合物時，可使用任何常見的藥學介質(zhì)或賦形劑。由此，對于液體單位劑型，例如混懸劑(即膠態(tài)劑、乳劑和分散劑)和溶液劑，合適的載體和添加劑包括但不限于藥學上可接受的潤濕劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑(即緩沖劑)、滲透劑、著色劑、調(diào)味劑、香味劑、防腐劑(即用于抑制微生物生長等)，而且可以使用液體賦形劑。不是每種液體劑型都需要上面列出的所有成分。可以加入本發(fā)明的新組合物用于口服或注射給藥的液體形式包括但不限于水溶液、經(jīng)適當調(diào)味的糖漿、水性或油性懸浮液以及用食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳液，也包括酏劑和類似藥用溶媒。生物學試驗實施例用于治療神經(jīng)性疼痛的式(I)化合物的活性用以下試驗實施例評價，這些實施例是用于示例性說明本發(fā)明而非對本發(fā)明的限制。用來測試式(I)化合物的抗異常疼痛的方法是測試ChungModel存在的異常疼痛的方法(KimS.H.和ChungJ.M.，AnExperimentalModelforPeripheralNeuropathyProducedbySegmentalSpinalNerveLigationintheRat，Pain，1992，50，355-363)。實施例1評價抗異常疼痛活性(人工操作的VonFrey探針)動物沒有病原體的Sprague-Dawley雄性白鼠重200g，購自HarlanIndustries(Indianapolis，IN)，在條件控制性房間內(nèi)維持12h光照/黑暗周期(06:00h開燈)，試驗前任意取食和飲水，試驗前18小時中止喂食。手術(shù)方法以及異常疼痛檢測大鼠用異氟烷吸入麻醉。在背側(cè)根神經(jīng)節(jié)遠端以及進入坐骨神經(jīng)前將L5水平的左腰脊神經(jīng)扎緊(4-0號絲縫線)，見Kim和Chung介紹。縫合切口，讓大鼠在上述條件下恢復。該手術(shù)導致左后爪機械性異常疼痛。假手術(shù)相似，只是最后不結(jié)扎脊神經(jīng)。如下評價機械性(觸覺)異常疼痛對手術(shù)爪的跖底表面(足墊之間)通過鐵絲網(wǎng)觀測籠手動垂直施加不同級別的刺激(4.0-148.1mNvonFrey絲)，記錄手術(shù)爪縮回時的壓力。如下確定足縮回閾值(PWT)依次增加和減少刺激強度，用Dixon非參數(shù)檢驗分析爪縮回數(shù)據(jù)，參見Chaplan等介紹(ChaplanS.R.，BachF.W.，PogrelJ.W.，ChungJ.M.和YakshT.L.，QuantitativeAssessmentofTactileAllodyniaintheRatPaw，JNeurosicMeth，1994，53，55-63)。正常大鼠、假手術(shù)大鼠和L5結(jié)扎大鼠的對側(cè)爪在至少148.1mN(等于15g)壓力時沒有反應(yīng)。脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠在對手術(shù)爪施加低至4.0mN(等于0.41g)壓力時即產(chǎn)生反應(yīng)。只有當大鼠沒有運動障礙(例如爪拖動或跛行)及其PWT低于39.2mN(等于4.0g)時納入本試驗。PWT用來根據(jù)下列公式計算最大可能作用百分率(％MPE)％MPE＝100×(PWT-CT)/(CO-CT)數(shù)據(jù)分析見表1小結(jié)，用神經(jīng)性疼痛的Chung模型以30、100mg/kg口服劑量篩選式(Ic)對映異構(gòu)體的抗異常疼痛活性，在給藥后0.5、1、2和4小時檢測反應(yīng)；1小時內(nèi)反應(yīng)恢復到基礎(chǔ)狀態(tài)?？诜?0mg/kg后30分鐘(最大作用時間)測得數(shù)據(jù)，n＝5只動物/劑量?？诜?00mg/kg后30-60分鐘(最大作用時間)測得數(shù)據(jù)，n＝10只動物/劑量。表1用人工操作的VonFrey探針評價抗異常疼痛作用實施例2評價抗異常疼痛活性(電動VonFrey探針)動物沒有病原體的RjWistar(Han)雄性大鼠(300-380g)購自ElevageJanvier，53940LeGenest-Saint-Isle，F(xiàn)rance。大鼠的飼養(yǎng)條件為12h光照/黑暗周期(7:00-19:00開燈)，環(huán)境溫度控制在21±1℃，相對濕度控制在40-70％。試驗前大鼠任意攝取食物(UAR113)和自來水。手術(shù)方法麻醉大鼠(苯巴比妥鈉40mg/kg，i.p.)。將左L5和L6脊神經(jīng)用線扎緊。給大鼠肌肉注射50000IU青霉素(Diamant)，讓其恢復。該手術(shù)導致左后爪機械性異常疼痛。手術(shù)后2周，當異常疼痛狀態(tài)完全形成時，使大鼠非病變和病變后爪連續(xù)接受觸覺刺激。檢測異常疼痛將大鼠放在Plexiglass盒(19×11.5×13cm)的高格狀盒底。然后用電動VonFrey針尖(Bioseb，Model1610)對病變和非病變后爪施加不斷增加的壓力，自動記錄使爪后縮的壓力。進行藥物處理前，使所有大鼠接受觸覺刺激，將疼痛反應(yīng)相似的大鼠分配為不同處理組。對每個爪進行3次刺激，計算對爪的平均壓力，獲得每個大鼠的基礎(chǔ)值。數(shù)據(jù)表示為與對照的有效變化百分率(平均值±SEM)。使用非配對和配對Studentt檢驗進行統(tǒng)計學分析。給藥與試驗程序如下表2所示，該評價以10、30和100mg/kg(n＝8)劑量(5ml/kg)口服給予式(Ic)對映異構(gòu)體。嗎啡(128mg/kg用作對照物質(zhì)。對照大鼠口服給予溶媒。給藥后30、60和90分鐘盲法進行試驗。數(shù)據(jù)分析在給藥后60分鐘檢測，式(Ic)對映異構(gòu)體以非劑量依賴方式增加觸覺刺激作用下的神經(jīng)結(jié)扎爪縮回需要的壓力，而對非結(jié)扎爪沒有影響。這種作用在所測試的所有3個劑量(10、30和100mg/kg)均非常顯著，比用嗎啡陽性對照觀測到的作用還明顯(128mg/kg嗎啡時抗疼痛變化為38％)。式(Ic)對映異構(gòu)體的這種顯著抗異常疼痛作用在給藥后90分鐘后不再存在(nsp沒有顯著性)。表2用電動VonFrey探針評價抗異常疼痛作用權(quán)利要求1.一種預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的式(I)化合物式(I)其中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3和R4獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。2.一種預防或治療神經(jīng)性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的式(I)化合物式(I)其中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3和R4獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。3.一種預防或治療叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的式(I)化合物式(I)其中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3和R4獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。4.權(quán)利要求1的方法，其中X為氯。5.權(quán)利要求1的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。6.權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2、R3和R4為氫。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述式(I)化合物選自式(I)化合物的外消旋混合物、一種式(I)化合物對映異構(gòu)體和一種式(I)化合物對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物。8.權(quán)利要求7的方法，其中主要的式(I)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。9.權(quán)利要求7的方法，其中主要的式(I)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。10.權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物為下式(Ia)化合物式(Ia)其中R1、R2、R3和R4獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。11.權(quán)利要求10的方法，其中R1、R2、R3和R4為氫。12.權(quán)利要求10的方法，其中所述式(Ia)化合物選自式(Ia)化合物的外消旋混合物、一種式(Ia)化合物對映異構(gòu)體和一種式(Ia)化合物對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物。13.權(quán)利要求12的方法，其中主要的式(Ia)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。14.權(quán)利要求12的方法，其中主要的式(Ia)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。15.權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物為下式(Ib)化合物式(Ib)。16.權(quán)利要求15的方法，所述式(Ib)化合物選自式(Ib)化合物的外消旋混合物、一種式(Ib)化合物對映異構(gòu)體和一種式(Ib)化合物對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物。17.權(quán)利要求16的方法，其中主要的式(Ib)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。18.權(quán)利要求16的方法，其中主要的式(Ib)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。19.權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物為一種下式(Ic)對映異構(gòu)體或一種式(Ic)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物式(Ic)。20.權(quán)利要求19的方法，其中主要的式(Ic)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。21.權(quán)利要求19的方法，其中主要的式(Ic)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。22.權(quán)利要求2的方法，其中式(I)化合物為下式(Ib)化合物式(Ib)。23.權(quán)利要求22的方法，其中式(Ib)化合物選自式(Ib)化合物的外消旋混合物、一種式(Ib)化合物對映異構(gòu)體和一種式(Ib)化合物對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物。24.權(quán)利要求23的方法，其中主要的式(Ib)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。25.權(quán)利要求23的方法，其中主要的式(Ib)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。26.權(quán)利要求2的方法，其中式(I)化合物為一種下式(Ic)對映異構(gòu)體或一種式(Ic)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物式(Ic)。27.權(quán)利要求26的方法，其中主要的式(Ic)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。28.權(quán)利要求26的方法，其中主要的式(Ic)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。29.權(quán)利要求2的方法，其中神經(jīng)性疼痛由慢性或衰弱性病癥引起。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述慢性或衰弱性病癥選自糖尿病疼痛性外周神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風后疼痛、多發(fā)性硬化性疼痛、神經(jīng)病性疼痛例如特發(fā)性或創(chuàng)傷后神經(jīng)病及單神經(jīng)炎的疼痛、HIV性神經(jīng)性疼痛、癌性神經(jīng)痛、腕管性神經(jīng)痛、脊髓損傷性疼痛、復雜性局部疼痛綜合征、纖維肌痛性神經(jīng)痛、腰及頸部疼痛、交感反射性營養(yǎng)不良、幻肢綜合征和其它慢性及衰弱性病癥伴有的疼痛綜合征。31.權(quán)利要求26的方法，其中所述治療有效量為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。32.權(quán)利要求3的方法，其中式(I)化合物為式(Ib)化合物式(Ib)。33.權(quán)利要求32的方法，其中式(Ib)化合物選自式(Ib)化合物的外消旋混合物、一種式(Ib)化合物對映異構(gòu)體和一種式(Ib)化合物對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物。34.權(quán)利要求33的方法，其中主要的式(Ib)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。35.權(quán)利要求33的方法，其中主要的式(Ib)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。36.權(quán)利要求3的方法，其中式(I)化合物為一種式(Ic)對映異構(gòu)體或一種式(Ic)對映異構(gòu)體為主的對映異構(gòu)體混合物式(Ic)。37.權(quán)利要求36的方法，其中主要的式(Ic)對映異構(gòu)體達到約90％或90％以上。38.權(quán)利要求36的方法，其中主要的式(Ic)對映異構(gòu)體達到約98％或98％以上。39.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法為一種減慢或延緩神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的發(fā)展的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的式(I)化合物。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述治療有效量為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。全文摘要本發(fā)明涉及預防或治療神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛及偏頭痛性疼痛的方法，該方法包括給予需要這種預防或治療的患者治療有效量的式(I)化合物；式(I)中苯基在X位置被1至5個獨立選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R文檔編號A61P25/02GK1555258SQ02818019公開日2004年12月15日申請日期2002年7月11日優(yōu)先權(quán)日2001年7月16日發(fā)明者E·C·科德,C·R·普拉塔-薩拉曼,趙柏羽,EC科德,普拉塔-薩拉曼申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司