專利名稱：穩(wěn)定的片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有一個(gè)3位上吸電子基團(tuán)的取代的3，5-二烯甾族化合物的新的穩(wěn)定的片劑和制備這種含有3位上吸電子基團(tuán)的取代的3，5-二烯甾族化合物的穩(wěn)定的片劑的方法。本發(fā)明優(yōu)選涉及含有一個(gè)3位上酸基的取代的3，5-二烯甾族化合物的新的穩(wěn)定的片劑和制備這種含3位酸基的取代的3，5-二烯甾族化合物的穩(wěn)定的片劑的方法。更可取的是，本發(fā)明涉及含有一個(gè)3位羧酸基團(tuán)的取代的3，5-二烯甾族化合物的新的穩(wěn)定的片劑和制備這種含有一個(gè)3位羧酸基團(tuán)的取代的3，5-二烯甾族化合物的穩(wěn)定的片劑的方法。最好是，用在本發(fā)明的穩(wěn)定的片劑中和本發(fā)明方法中的取代的3，5-二烯甾族化合物是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。
發(fā)明的詳細(xì)說明最近，含有一個(gè)3位吸電子基團(tuán)的新的取代的3，5-二烯甾族化合物已顯示出具有顯著的藥學(xué)活性。具體地說，發(fā)現(xiàn)這些化合物能抑制甾族5-α-還原酶，因此可用于治療前列腺疾病，例如良性前列腺肥大。含有3位吸電子基團(tuán)的取代的3，5-二烯甾族化合物的穩(wěn)定的片劑在制備用于口服給藥的劑量單位方面有利。
這里所用的“取代的3，5-二烯甾族化合物”一詞是指化學(xué)式如下的化合物 其中W是吸電子基團(tuán)；C1和C2位以及C8至C19位可以任選地被藥學(xué)上可接受的取代基、不飽和度或者藥學(xué)上可接受的取代基和不飽和度的組合所取代。
術(shù)語“吸電子基團(tuán)”是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，這里采用它的標(biāo)準(zhǔn)含義，即，它是一種拉電子的傾向比氫原子占據(jù)同一位置時(shí)更強(qiáng)的官能基，如J.March在Advanced Organic Chemistry，第三版，公開John Wi1ey & Sons，Inc.(1985)中所述。用于本發(fā)明的穩(wěn)定的片劑和本發(fā)明方法中的優(yōu)選的吸電子基團(tuán)是-COOH、-P(O)(OH)2、-PH(O)OH、-SO3H、-CHO、-CONHSO2R20(R20是有1到6個(gè)碳原子的烷基)、-CN、-CONH2，以及適當(dāng)情況下它們的酯。
“酸基”一詞是指選自以下基團(tuán)的取代基-COOH、-P(O)(OH)2、-PH(O)OH和-SO3H。
用于本發(fā)明的穩(wěn)定的片劑和本發(fā)明方法中的最優(yōu)選的吸電子基團(tuán)是-COOH。
這里所用的“脂肪酸”一詞是指標(biāo)準(zhǔn)用法的飽和與不飽和的脂肪酸，該化合物含有約10至22個(gè)碳原子，優(yōu)選的癸酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸或肉豆蔻酸；最好是硬脂酸。
用于本發(fā)明的穩(wěn)定的片劑和本發(fā)明方法中的優(yōu)選的取代的3，5-二烯甾族化合物包括式I化合物 其中R是選自取代或未取代的1-或2-金剛烷基1-、2-或7-降冰片烷基的一個(gè)烴基。
式(I)化合物包括其中的1-或2-金剛烷基或1-、2-或7-降冰片烷基部分被以下一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代的那些化合物C1-C4直鏈或支鏈烷基；硝基；氧基、C7-C9芳烷基，包括芐基；(CH2)nCOOR1，其中n是0-2，R1是H或是直鏈或支鏈C1-C4烷基；CH2OH；OH；OR2，其中R2是C1-C4直鏈或支鏈烷基；鹵素；CONH2；CH2NH2；CH2NHCOR3，其中R3是C1-C4直鏈或支鏈烷基；苯基和對(duì)位取代的苯基，其中的取代基選自硝基、氨基、磺基和氰基。
在EPO No.0465141(1992年1月8日授予Rasmusson等，Merck公司)中敘述了式I化合物及制備式I化合物的方法。該文公開了此化合物可用于抑制甾族5-α-還原酶。
優(yōu)選用于本發(fā)明的穩(wěn)定的片劑和本發(fā)明方法中的取代的3，5-二烯甾族化合物包括式II化合物 其中R是C1-C5直鏈或支鏈烷基；C3-C8環(huán)烷基，它可以被C1-C4烷氧基或C1-C4直鏈或支鏈烷基取代；C5-C12芳基，它可以被以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-OH，-OC1-C4烷基，C1-C4烷基，-(CH2)mOH，-(CH2)nCOOH，包括被保護(hù)的-OH，其中m是1-4，n是1-3。
優(yōu)選用于本發(fā)明的其它取代的3，5-二烯甾族化合物是II的酮還原產(chǎn)物——化學(xué)式如下的仲醇 其中R是C1-C6直鏈或支鏈烷基；C3-C8環(huán)烷基，它可被C1-C4烷氧基或C1-C4直鏈或支鏈烷基取代；C6-C12芳基，它可被以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-OH、-OC1-C4烷基，C1-C4烷基，-(CH2)mOH，-(CH2)nCOOH，包括被保護(hù)的-OH，其中m是1-4，n是1-3。
在EPO No.0465142(1992年1月8日授予Rasmusson等，Merck& Co.Inc.)中敘述了式II化合物及其酮還原產(chǎn)物以及制備式II化合物及其酮還原產(chǎn)物的方法。其中公開了該化合物及其酮還原產(chǎn)物可用于抑制甾族5-α-還原酶。
特別優(yōu)選用于本發(fā)明的穩(wěn)定的片劑和本發(fā)明方法中的取代的3，5-二烯甾族化合物包括式III化合物 其中R2是氫或CH3，R3是(1)α-氫、α-羥基或α-乙酰氧基和/或(a) 其中W是一個(gè)鍵或C1-12烷基，R4是(i)氫，(ii)羥基，(ii )C1-8烷基，(iv)羥基C1-8烷基，(v)C1-8烷氧基，(vi)NR5R6，其中R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、C1-8
烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基；或者R5和R6與它們所連接的氮一起代表一個(gè)其中含最多一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5-6元飽和環(huán)，或者(Vii)OR7，其中R7是氫、堿金屬、C1-18烷基、芐基、或者(b)β-AlK-OR8，其中AlK是是C1-12烷基，R8是(i)苯基C1-6烷基羰基，(ii)C5-10環(huán)烷基羰基，(iii)苯甲?；?，(iv)C1-8烷氧基羰基，(v)氨基羰基，或C1-8烷基取代的氨基羰基，(vi)氫，或(vii)C1-8烷基，(2)＝CH-W-CO-R4或＝CH-W-OR8，其中W是一個(gè)鍵或C1-12烷基，R4和R8具有上述的同樣含義，R8也是氫或C1-20烷基羰基；(3) 其中虛線鍵取代17-α-氫，(4)α-氫和β-NHCOR9，其中R9是C1-12烷基或β-NR5R6，R5和R6的意義同上，(5)α-氫和β-氰基，(6)α-氫和β-四唑基，或(7)酮基。
在美國專利5,017,568中敘述了式III化合物及其制備方法。其中公開了該化合物可用于抑制甾族5-α-還原酶。
特別優(yōu)選用于本發(fā)明的穩(wěn)定的片劑和本發(fā)明方法的取代的3，5-二烯甾族化合物包括式(IV)化合物 其中Y是氧或硫；R1是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基 美國專利5,212,166敘述了式IV化合物及其制備方法。其中公開了該化合物可用于抑制甾族5α-還原酶。
特別優(yōu)選用于本發(fā)明的穩(wěn)定的片劑和本發(fā)明方法中的取代的3，5-二烯甾族化合物包括式(V)化合物 其中R1代表氫原子；有1到6個(gè)碳原子的烷基；或是有1到6個(gè)碳原子的取代的烷基，它至少有1個(gè)選自下面定義的芳基和下面定義的芳族雜環(huán)基的取代基；R2代表有1到6個(gè)碳原子的取代的烷基，它有至少一個(gè)選自下面定義的芳基和下面定義的芳族雜環(huán)基的取代基，而且該烷基還可任選地有一個(gè)單獨(dú)的羥基或羧基取代基或者代表一個(gè)二芳基氨基，其中的兩個(gè)芳基部分均如以下定義，可以相同或不同；R3代表羧基或化學(xué)式為-CONHSO2R4的基團(tuán)，其中R4代表有1到6個(gè)碳原子的烷基；所述的芳基是有6到14個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)芳香基團(tuán)，它是未取代的或者被選自下面定義的取代基A的至少一個(gè)取代基取代；所述的芳香雜環(huán)基有5或6個(gè)環(huán)上原子，其中的1到3個(gè)是選自氮、氧和硫的雜原子，其余為碳原子，該基團(tuán)是未取代的或者被選自下面定義的取代基B的至少一個(gè)取代基取代；所述的取代基A選自有1到6個(gè)碳原子的烷基；有1到6個(gè)碳原子的烷氧基；有2到7個(gè)碳原子的烷氧羰基羥基鹵原子；氨基；有1到6個(gè)碳原子的烷氨基；每個(gè)烷基各有1到6個(gè)碳原子的二烷氨基；有1到6個(gè)碳原子的脂族酰氨基；芳族酰氨基，其中的芳族部分是有6到10個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基，它是未取代的或者被選自下面定義的取代基C的至少一個(gè)取代基取代；氰基；硝基；以及羧基；所述的取代基B選自有1到6個(gè)碳原子的烷基；有1到6個(gè)碳原子的烷氧基；羥基；鹵原子；有6到10個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基，它是未取代的或者被至少一個(gè)選自下面定義的取代基C的取代基取代；氨基；有1到6個(gè)碳原子的烷氨基；每個(gè)烷基部分各有1到6個(gè)碳原子的二烷基氨基；有1到6個(gè)碳原子的脂族酰氨基；芳族酰氨基，其中芳族部分是有6到10個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基，它可以是未取代的或被選自下面定義的取代基C的至少一個(gè)取代基取代；硝基；以及羧基；所述的取代基C選自有1到6個(gè)碳原子的烷基；有1到6個(gè)碳原子的烷氧基；羥基；鹵素原子；氨基；有1到6個(gè)碳原子的烷氨基；各烷基部分均有1到6個(gè)碳原子的二烷基氨基；有1到6個(gè)碳原子的脂族酰氨基；氰基；硝基；以及羧基。
歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)0567271 A2(1993年10月27日公布)中敘述了式V化合物及其制備方法。其中公開了該化合物可用于抑制甾族5α-還原酶。
除非另外指明，這里所說的C1-n烷基和C1-nalk是指有1到n個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基，alk代表有1到12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。
用于本發(fā)明的穩(wěn)定的片劑和本發(fā)明方法中的取代3，5-二烯甾族化合物最好是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸可以按美國專利5,017,568中所述制備。該文公開了這一化合物可用于抑制甾族5α還原酶。
這種取代的3，5-二烯甾族化合物在與一種或多種常用的藥物賦形劑(例如乳糖、磷酸鈣、二氧化硅、玉米淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、硬脂酸鎂、微晶纖維素、甘露醇和山梨醇)摻混或?；瘯r(shí)雖然穩(wěn)定，但是當(dāng)把它與這些藥物賦形劑一起壓制成片時(shí)意外地發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物的形成速度大大增加。這些取代的3，5-二烯甾族化合物與賦形劑無論是配制成直接壓制的片劑或是濕法成粒的片劑都發(fā)生降解產(chǎn)物增加。
除非另外指明，這里所說的“片劑”一詞及其衍生詞是指直接壓制的片劑或濕法成粒的片劑。
減少藥物制劑中甾族化合物的降解產(chǎn)物具有特殊重要性，因?yàn)橐阎拮寤衔锝Y(jié)構(gòu)的微小變化會(huì)造成它的生物活性的顯著變化。另外，已知甾族化合物極其有效，常常只需要很低劑量的化合物就顯示藥學(xué)活性。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，向含有取代的3，5-二烯甾族化合物的藥物賦形劑摻混物中加入脂肪酸(優(yōu)選硬脂酸或棕櫚酸)、抗氧化劑(優(yōu)選丁基化的羥基苯甲醚(BHA)或丁基化的羥基甲基(BHT)，最好是BHT)或脂肪酸與抗氧化劑的組合，能大大減少在隨后壓制的片劑中活性物降解產(chǎn)物百分含量。該片劑在正常操作條件下用標(biāo)準(zhǔn)的壓片機(jī)壓制制備。
N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(化合物A)在各種片劑中的穩(wěn)定性用高效液相色譜分析法測(cè)定。降解產(chǎn)物用液相色譜/質(zhì)譜分析并且意外地發(fā)現(xiàn)是氧化加成(7位酮基氧化產(chǎn)物及其它產(chǎn)物)的結(jié)果，這只是在化合物A的摻混物或顆粒被壓制成片時(shí)才發(fā)生。為了將降解產(chǎn)物的百分含量減少到所要求的水平，最好是2周后在“加速的穩(wěn)定性篩選法”(本文所述)中的增加量不超過第0天時(shí)基線0.2％，按照下述制備和分析了許多片劑。
為加快研究，發(fā)展了一種加速的穩(wěn)定性篩選法。發(fā)現(xiàn)在85℃下貯存片劑短時(shí)間(優(yōu)選二周)適合于預(yù)測(cè)室溫下的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。采用這一方法是因?yàn)樽⒁獾皆谑覝叵庐a(chǎn)生的降解型式與85℃時(shí)相似，而且用直接壓制法(干法成粒)或流化床?；?濕法成粒)制備的片劑所產(chǎn)生的降解型式相同。
直接壓制的片劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)1和2(使用化合物A)，以便確定取代的3，5-二烯甾族化合物的最有利的直接壓制片劑配方。
實(shí)驗(yàn)1在實(shí)驗(yàn)1中將表1中列出的化合物A、微晶纖維素、乳糖、玉米淀粉和羥基乙酸淀粉鈉按所列出的比例混合。將混合物分成兩等分(批料1和2)。批料1與1％硬脂酸鎂混合，壓制成大小適當(dāng)?shù)乃幤詈檬?00mg至350mg，每片中含大約80～85mg活性化合物(無硬脂酸組)。批料2先與2％硬脂酸混合并成粒，然后與1％硬脂酸鎂混合并成粒，壓制成大小適當(dāng)?shù)乃幤詈檬?00mg至350mg，每片含約80-85mg活性化合物(硬脂酸組)。將這樣制成的藥片放在85℃的穩(wěn)定性箱中，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果記錄在下面的表2中。
表1
表2
<p>實(shí)驗(yàn)2在實(shí)驗(yàn)2中將1克化合物A與10克乳糖混合并成粒。將混合物分成三等分(批料3、4和5)。批料3壓制成含約30-35mg活性物的重約300mg至350mg的藥片(對(duì)照組無添加劑)。批料4與2％的純硬脂酸混合，壓制成含30-35mg活性化合物的重約300-350mg的藥片。批料5與2％的純棕櫚酸混合，壓制成含約30-35mg活性化合物的重約300-350mg的藥片。將這樣制備的藥片放在80℃的穩(wěn)定性箱中，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果記錄在下面表3中。
表3<
濕法造粒進(jìn)行實(shí)驗(yàn)3至6(使用化合物A)，以便確定取代的3，5-二烯化合物的最有利的濕法成粒片劑配方。為進(jìn)行濕法成粒實(shí)驗(yàn)，使用含化合物A的標(biāo)準(zhǔn)顆粒。為制備標(biāo)準(zhǔn)顆粒，將化合物A(通常為混合物的約37％)和乳糖(通常為混合物的約57％)混合，用約9％的羥丙基甲基纖維素溶液(一般為混合物的約6％)成粒。將濕顆粒過篩并干燥，形成標(biāo)準(zhǔn)顆粒。
實(shí)驗(yàn)3在實(shí)驗(yàn)3中，將下面表4中列出的標(biāo)準(zhǔn)顆粒玉米淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂和硬脂酸(用于批料6)或另加的硬脂酸鎂(用于批料7)按所示比例混合并壓制成含活性化合物80-85mg的重約300-350mg的藥片。將這樣制備的藥片放在85℃的穩(wěn)定性箱中，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果記錄在下面表5中。
表4
表5
實(shí)驗(yàn)4在實(shí)驗(yàn)4中將標(biāo)準(zhǔn)顆粒和下面表6中所示的BHT(用于批料8)或表7中所示的硬脂酸和BHT(用于批料9)按所示比例混合并成粒，壓制成總片重約350mg的藥片。將這樣制備的藥片放在85℃的穩(wěn)定性箱中，穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果記錄在下面的表6和7中。
表6
表7
實(shí)驗(yàn)5在實(shí)驗(yàn)5中將標(biāo)準(zhǔn)顆粒(約為72％重量)、微晶纖維素(由14％至17％重量，視表8中BHT和硬脂酸含量而定)；玉米淀粉(約為5％重量)羥基乙酸淀粉鈉(約為5％重量)和下面表8中所示的硬脂酸與BHT(用于批料10)接所示比例混合并?；瑝褐瞥?00mg的藥片(約80mg化合物A)。將這樣得到的藥片放在85℃的穩(wěn)定性箱中，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果記錄在下面的表8中。
表8
<p>實(shí)驗(yàn)6在實(shí)驗(yàn)6中將標(biāo)準(zhǔn)顆粒(約占72％重量)、微晶纖維素(約16-17％重量，視表9中的BHT含量而定)、玉米淀粉(約5％重量)、羥基乙酸淀粉鈉(約5％)、硬脂酸鎂(約1％)、硬脂酸(約2％)和下面表9中所示的BHT(用于批料11)按所示比例混合并成粒，壓制成300mg的藥片(約80mg化合物A)。將這樣制成的藥片放在85℃的穩(wěn)定性箱中；穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果記錄在下面表9中。
表9
以上實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示了本發(fā)明穩(wěn)定含取代的3，5-二烯甾族化合物的直接壓制片劑和濕法成粒片劑的能力。
脂肪酸，尤其是硬脂酸，是已知的藥物賦形劑，工藝上主要作為藥片潤(rùn)滑劑使用。作為藥片潤(rùn)滑劑，硬脂酸被認(rèn)為可以與其它已知的藥片潤(rùn)滑劑互換，特別是硬脂酸鎂。如本文所發(fā)現(xiàn)的，脂肪酸顯示出先前未知的穩(wěn)定取代的3，5-二烯甾族化合物片劑的能力，而其它已知的藥片潤(rùn)滑劑(尤其是硬脂酸鎂)和其它已知的藥物賦形劑不具有這種活性。因此，本發(fā)明還涉及在片劑，尤其是取代的3，5-二烯甾族化合物的片劑中使用脂肪酸，優(yōu)選硬脂酸或棕櫚酸，最好是硬脂酸作為穩(wěn)定劑。
脂肪酸在本發(fā)明所制備的成品藥片中的含量以從約0.5％到約10％重量為宜。
脂肪酸在本發(fā)明所制備的成品藥片中的含量?jī)?yōu)選為約1％至約3％重量，最好是約2％。
本文所用的“穩(wěn)定的”一詞及其衍生詞意味著當(dāng)取代的3，5-二烯甾族化合物與藥物賦形劑的摻混物和脂肪酸、抗氧化劑或脂肪酸與抗氧化物的組合物一起，在正常的操作條件下用標(biāo)準(zhǔn)的壓片機(jī)壓制成片時(shí)，降解產(chǎn)物的形成會(huì)較少，最好是少于該取代的3，5-二烯甾族化合物在與同樣的藥物賦形劑摻混物一起壓制成片但不加脂肪酸、抗氧化劑或脂肪酸與抗氧化劑的組合物時(shí)所形成的降解產(chǎn)物的一半。通過將含有藥物賦形劑摻混物、取代的3，5-二烯甾族目標(biāo)化合物和脂肪酸，抗氧化劑或脂肪酸與抗氧化劑的組合物的藥片的穩(wěn)定性與差別只在于其中脂肪酸、抗氧化劑或它們的組合物被去掉(如實(shí)驗(yàn)1)或被另一種藥物賦形劑(如硬脂酸鎂)代替(如實(shí)驗(yàn)3)的藥片的穩(wěn)定性相比較，評(píng)定脂肪酸、抗氧化劑或它們的組合物對(duì)于特定的取代的3，5-二烯甾族化合物的穩(wěn)定能力。
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定取代的3，5-二烯甾族化合物的片劑的方法，其中包括(a)將脂肪酸、抗氧化劑或是脂肪酸與抗氧化劑的組合物與藥物賦形劑摻混物和取代的3，5-二烯甾族化合物混合；(b)將所形成的混合物壓制成片。
本發(fā)明還提供了片劑形式的藥物制劑，其中含有一種藥物賦形劑摻混物、取代的3，5-二烯甾族化合物和脂肪酸、抗氧化劑或脂肪酸與抗氧化劑的組合物。對(duì)于直接壓制的片劑優(yōu)選用硬脂酸；對(duì)于濕法成粒的片劑，優(yōu)選用硬脂酸與BHT的組合物。
這里所用的“藥物賦形劑摻混物”一詞及其衍生詞是指一種混合物、顆粒或混合物與顆粒的混合物，其中有除脂肪酸和抗氧化劑以外的許多種常用的賦形劑，例如乳糖、磷酸鈣、二氧化硅、玉米淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、硬脂酸鎂、微晶纖維素、甘露醇或山梨醇。若是在顆粒中使用了這里所定義的藥物賦形劑摻混物，該顆粒最好也含有取代的3，5-二烯甾族化合物。
優(yōu)選用于本發(fā)明方法和本發(fā)明片劑中的抗氧化劑是丁基化的羥基苯甲醚(BHA)和丁基化的羥基甲基(BHT)，最好是BHT，其用量以從約0.05％到約2％重量為宜，優(yōu)選從約0.1％到約1％重量，最好是約0.25％重量。
考慮用于本發(fā)明的取代的3，5-二烯甾族化合物的等價(jià)物是化學(xué)式如下的化合物 其中W是一個(gè)吸電子基團(tuán)；C1和C2位以及C8至C10位可任選地被藥學(xué)上可接受的取代基、不飽和度、藥學(xué)上可接受的取代基與不飽和度的組合所取代，或是構(gòu)成一個(gè)更大的多環(huán)化合物的一部分。
無需進(jìn)一步的說明，相信本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)先前的敘述可以充分地利用本發(fā)明。因此，以下實(shí)施例只作為示例說明用，而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
所使用的所有賦形劑都是可由許多工藝界熟知的制造商買到的標(biāo)準(zhǔn)的藥物級(jí)賦形劑，只有純硬脂酸和純棕櫚酸(實(shí)驗(yàn)2)除外，它們不是藥物級(jí)，而是Aldrich化學(xué)公司(Milwaukee，Wisconsin)的產(chǎn)品。由任何知名來源得到的標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)的藥物賦形劑均合適使用。
實(shí)施例1-干燥成粒法將下面表10中列出的乳糖、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂和N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸按所示比例混合。將干粒過篩，壓制成片。該藥片可任選地用例如薄膜涂層包覆。實(shí)施例1的步驟將制得750,000片約133mg重的藥片，每片含約20mg活性組分。
表10
實(shí)施例2-濕法成粒將下面表11中列出的乳糖、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素和N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸按所示比例與9％的羥丙基甲基纖維素溶液混合成粒。將濕顆粒過篩、干燥并與硬脂酸、硬脂酸鎂及丁基化的羥基甲苯混合，過篩并壓制成片。該藥片可任選地用例如薄膜涂層包覆。實(shí)施例2的步驟得到約374,000片重約267mg的藥片，每片含約80mg活性組分。
表11
雖然已在上面對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案作了說明，但是應(yīng)當(dāng)清楚，本發(fā)明不受這里所公開的確切的細(xì)則的限制，并且保留對(duì)所有屬于以下權(quán)利要求范圍內(nèi)的修改的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.一種制備取代的3，5-二烯甾族化合物的穩(wěn)定的片劑的方法，其中包括(a)將脂肪酸、藥物賦形劑摻混物和取代的3，5-二烯甾族化合物混合；(b)將所形成的混合物壓制成片。2.權(quán)利要求1的方法，其中取代的3，5-二烯甾族化合物是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。
3.權(quán)利要求1的方法，其中的脂肪酸是硬脂酸。
4.權(quán)利要求3的方法，其中硬脂酸的用量是從約0.5％到約10％重量。
5.權(quán)利要求3的方法，其中硬脂酸的用量是從約1％到約3％重量。
6.權(quán)利要求3的方法，其中硬脂酸的用量為約2％重量。
7.一種片劑形式的藥物組合物，其中含有一種藥物賦形劑摻混物、一種取代的3，5-二烯甾族化合物和一種硬脂酸。
8.權(quán)利要求7的藥物制劑，其中的脂肪酸是硬脂酸。
9.權(quán)利要求8的藥物制劑，其中的硬脂酸的用量是從約0.5％到約10％重量。
10.權(quán)利要求8的藥物制劑，其中的硬脂酸的用量是從約1％到約3％重量。
11.權(quán)利要求8的藥物制劑，其中的硬脂酸的用量為約2％重量。
12.一種制備取代的3，5-二烯甾族化合物的穩(wěn)定的片劑的方法，其中包括(a)將一種抗氧化劑、一種藥物賦形劑摻混物和取代的3，5-二烯甾族化合物混合；(b)將所形成的混合物壓制成片。
13.權(quán)利要求12的方法，其中的抗氧化劑是丁基化的羥基甲苯。
14.權(quán)利要求13的方法，其中丁基化的羥基甲苯的用量是從約0.05％到約2％重量。
15.權(quán)利要求13的方法，其中丁基化的羥基甲苯的用量是從約0.1％到約1％重量。
16.權(quán)利要求13的方法，其中丁基化的羥基甲苯的用量是約0.25％重量。
17.一種片劑形式的藥劑，其中含有一種藥物賦形劑摻混物、取代的3，5-二烯甾族化合物和抗氧化劑。
18.權(quán)利要求17的藥物制劑，其中的抗氧化劑是丁基化的羥基甲苯。
19.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中丁基化的羥基甲苯的用量是從約0.05％到約2％重量。
20.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中丁基化的羥基甲苯的用量是從約0.1％到約1％重量。
21.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中丁基化的羥基甲苯的用量是約0.25％重量。
22.一種制備取代的3，5-二烯甾族化合物的穩(wěn)定的片劑的方法，其中包括(a)將抗氧化劑、硬脂酸、藥物賦形劑摻混物和取代的3，5-二烯甾族化合物混合；(b)將形成的混合物壓制成片。
23.權(quán)利要求22的方法，其中的脂肪酸是硬脂酸、抗氧化劑是丁基化的羥基甲苯。
24.權(quán)利要求23的方法，其中的硬脂酸的用量是從約0.5％到約10％重量，丁基化的羥基甲苯的用量是從約0.05％到約2％重量。
25.權(quán)利要求23的方法，其中的硬脂酸的用量是從約1％到約3％重量，丁基化的羥基甲苯的用量是從約0.1％到約1％重量。
26.權(quán)利要求23的方法，其中的硬脂酸的用量為約2％重量，丁基化的羥基甲苯的用量為約0.25％重量。
27.一種片劑形式的藥物制劑，其中含有一種藥物賦形劑摻混物、取代的3，5-二烯甾族化合物、脂肪酸和抗氧化劑。
28.權(quán)利要求27的藥物制劑，其中的脂肪酸是硬脂酸、抗氧化劑是丁基化的羥基甲苯。
29.權(quán)利要求28的藥物制劑，其中的硬脂酸的用量是從約0.5％到約10％重量，丁基化羥基甲苯的用量是從約0.05％至約2％重量。
30.權(quán)利要求28的藥物制劑，其中的硬脂酸的用量是從約1％至約3％重量，丁基化羥基甲苯的用量是從約0.1％至約1％重量。
31.權(quán)利要求28的藥物制劑，其中的硬脂酸的用量是約2％重量，丁基化的羥基甲苯的用量是約0.25％重量。
32.在取代的3，5-二烯甾族化合物的片劑中使用硬脂酸作為穩(wěn)定性。
33.在化學(xué)式如下的化合物的片劑中使用硬脂酸作為穩(wěn)定劑 其中W是一個(gè)吸電子基團(tuán)；C1和C2位以及C8至C10位可以任選地被藥學(xué)上可接受的取代基、不飽和度、藥學(xué)上可接受的取代基與不飽和度的組合所取代，或是構(gòu)成一個(gè)更大的多環(huán)化合物的一部分。
全文摘要
本發(fā)明公開了取代的3，5-二烯甾族化合物的穩(wěn)定的片劑。還公開了制備取代的3，5-二烯甾族化合物的穩(wěn)定的片劑的方法。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1133005SQ94193795
公開日1996年10月9日 申請(qǐng)日期1994年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月3日
發(fā)明者P·G·?？思{, M·W·費(fèi)希, J·P·索爾, C·R·赫南迪茲 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司