專利名稱：新的喹啉類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥在制備治療由于C-Met激酶異常高表達(dá)所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。技術(shù)背景
惡性腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病，隨著環(huán)境污染等外界因素的變化，全球癌癥發(fā)病人數(shù)正在逐年上升。正因?yàn)槿绱?，?duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制及其治療方法的研究也越來越廣泛深入。
近年來，隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)等一些細(xì)胞癌變的基本過程正逐漸被闡明，由此抗腫瘤藥物研發(fā)理念發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，研發(fā)焦點(diǎn)逐漸從干擾細(xì)胞的生長(zhǎng)周期，轉(zhuǎn)向針對(duì)腫瘤細(xì)胞攻擊相關(guān)的酶、表皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等靶位，使腫瘤藥物治療的切入點(diǎn)由細(xì)胞水平向分子水平過度，隨之也產(chǎn)生了許多分子靶點(diǎn)類藥物。該類新型抗腫瘤靶點(diǎn)藥物針對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，選擇性作用于腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的特定激酶，具有高效、低毒、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。因此，激酶靶點(diǎn)藥物的研究已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向。
目前，發(fā)現(xiàn)的激酶靶點(diǎn)藥物中蛋白激酶類是已知研究最多的一類。蛋白激酶由于突變或重排，可引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程障礙或出現(xiàn)異常，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝和生物學(xué)行為異常，因而可誘發(fā)多種腫瘤。
蛋白激酶(Protein Kinases, PKs),是一種通過ATP的末端磷酸酯轉(zhuǎn)移催化蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化的酶，主要包括蛋白酪氨酸激酶 (Protein tyrosine kinase, PTK)和絲氨酸-蘇氨酸激酶(Serine-threoninekinase, STK)。通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，這些酶調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增殖等。PTK通過和生長(zhǎng)因子配體結(jié)合，使生長(zhǎng)因子受體轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨问剑笳吲c細(xì)胞膜內(nèi)表面的蛋白相互作用。這導(dǎo)致受體和其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化并且導(dǎo)致與多種細(xì)胞質(zhì)信號(hào)分子的復(fù)合物在細(xì)胞內(nèi)形成，從而影響諸如細(xì)胞分裂(增殖)、細(xì)胞分化、細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝作用等多種細(xì)胞反應(yīng)。
具有PTK活性的生長(zhǎng)因子受體稱為受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase, RTK),其包括一個(gè)大家族的具有多樣性生物活性的跨膜受體。c_Met (Mesenchymal epithelial transition factor)是RTK家族Ron亞族中一個(gè)原型成員，是唯一已知的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Hepatocyte growth factor, HGF,也稱為Scatter因子)高親和力受體。人的C-Met基因位于第7號(hào)染色體長(zhǎng)臂(7q31)，約llOkb，含21個(gè)外顯子。成熟的c_Met由5.O X IO4個(gè)α亞基和I. 4X IO5個(gè)β亞基組成異二聚體，α亞基位于胞外部分，β亞基分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)，α亞基和β亞基的胞外區(qū)作為配體識(shí)別部位并結(jié)合HGF;而胞內(nèi)部位具有酪氨酸激酶活性，是多種信號(hào)分子相互作用的部位。HGF/c-Met信號(hào)傳導(dǎo)通路廣泛存在于各種細(xì)胞中，對(duì)多種組織器官的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要的生理調(diào)節(jié)作用，但當(dāng)細(xì)胞過度表達(dá)HGF或c-Met時(shí)，常常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移(Israel Caftadas，F(xiàn)ederico Rojo, Montserrat Arumi-Uria, et al. Clin Transl Oncol. 2010,12 :253-260)。
作為一種癌基因，當(dāng)c-Met過度表達(dá)或者突變被下調(diào)時(shí)，c-Met受體酪氨酸激酶就會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)和侵襲。所以，c-Met的表達(dá)被認(rèn)為在初期腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起作用。 c-Met在配體HGF的刺激下，會(huì)啟動(dòng)多種生理過程，包括細(xì)胞增殖、彌散、成形分化、血管生成、傷口愈合、組織再生和胚胎發(fā)育。因此，c-Met激酶在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的遷移、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力并誘發(fā)腫瘤新生血管的生成等方面都有著重要作用， 這也使c-Met成為抗癌藥物開發(fā)的重要祀標(biāo)之一(Xiangdong Liu, Robert C. Newton, Peggy A.Scherle. Trends inMolecular Medicine. 2009,16(I) :37-45)。
Foretinib (GSK1363089, XL880)屬于喹啉類化合物，是一種口服的 c-Met 和 VEGFR/KDR激酶抑制劑，其對(duì)c-Met激酶和KDR激酶的IC5tl值分別為0. 4和0. 8nM，目前已進(jìn)入II期臨床研究階段(W02010036831A1)。臨床研究表明，F(xiàn)oretinib對(duì)諸如人肺癌細(xì)胞、 人胃癌細(xì)胞等多種人腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出顯著的抑制增殖作用，其IC5tl值達(dá)0. 004μ g/mL。
本發(fā)明人在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了一系列新的喹啉類衍生物。經(jīng)過體外活性篩選，表明該類化合物具有良好的抗腫瘤活性。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
其中，
X
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， Y為任選1-2個(gè)以下取代基鹵素、三鹵甲基、甲基、氰基、硝基； n為1-4之間的整數(shù)； R1和R2相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，它們可以任選被1-3個(gè)相同或不同的R3取代； 或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子，除了 R1和R2所連接的氮原子夕卜，所述雜環(huán)基任選包括1-2個(gè)碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基任選被1-3個(gè)相同或不同的R3取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，所述化合物為通式II所示化合物，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， X為0; n 為 3、4; R1和R2相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C3-C5)環(huán)烷基； 或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有1-2個(gè)選自N、0和S的雜原子，除了 R1和R2所連接的氮原子夕卜，所述雜環(huán)基任選包括1-2個(gè)碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基任選被1-3個(gè)相同或不同的R3取代； R3 為(C1-C4)烷基； R4為氫、甲基、乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， Y為F ; n為3 ; R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成二甲氨基、二乙氨基、I-哌啶基、4-嗎啉基、4-甲基-I-哌嗪基、I-哌嗪基、4-甲基-I-哌啶基、I-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基。
R4為氫、甲基、乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， Ar為苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，并且Ar任選1-3個(gè)相同或不同的R5取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， Ar為苯基，并且Ar任選I-3個(gè)相同或不同的R5取代； R5為鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)燒基、(C「C4)烷氧基、烯丙基、二甲氨基、甲磺?；?br> 10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成I-哌啶基、4-嗎啉基、4-甲基-I-哌嗪基、4-甲基-I-哌啶基、I-吡咯烷基； R4為氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，通式I的化合物為下列化合物 (E) -N1-[4- [7- [3- (I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲； (E) -N1-[4- [7- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲； (E) -N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-N4-氟苯基]-I-(4-氟苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4- (4-氟苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4- (2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4- (2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (2-硝基苯甲醒)縮氨基脲； (E) -N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯丙酮縮氨基脲； (E) -N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯乙酮縮氨基脲 (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-I-萘甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4- 二氯苯甲醒)縮氨基脲； (E) -N1-[4- [7-[3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (2，4_ 二氯苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-I-萘甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4- 二氟苯甲醒)縮氨基脲； (E) -N1-[4- [7-[3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (3，4_ 二氟苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4- 二氟苯甲醒)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)縮氨基脲； (E) -N1-[4- [7-[3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (3，5-二甲基-4羥基苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4-(2-羥基-I-萘甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羥基苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羥基苯甲醛)縮氨基脲； (E) -N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，4_ 二氟苯甲醛)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (2-硝基苯甲醒)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯 基]-N4- (2-硝基苯甲醒)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4- (2-硝基苯甲醒)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4- (3~烯丙基-2-輕基苯甲醒)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲； (E) -N1-[4- [7- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4-二氯苯甲醒)縮氨基硫脲； (E) -N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4_ 二氯苯甲醛)縮氨基硫脲 (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4- (2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4- (2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (4-氟苯甲醒)縮氨基硫脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醒)縮氨基硫脲。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，通式I的化合物為下列化合物 (E)-N1-W-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲； (E) -N1-(2-氟苯基)-N4- [4- [7- [3- (I-哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯甲醒]縮氨基脲； (E) -^-(3,5- 二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉_4_氧基]_3_氟苯甲醒]縮氨基脲； (E) -N1-(3，5- 二甲氧基苯基)-N4- [4- [7- [3- (I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲； (E)-N1-G-氟-6-甲基苯基)-N4-[4-[7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲； (E)-N1-W-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲； (E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌嗪基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯甲醒]縮氨基脲；(E)-N1-G-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基_1_哌嗪基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲； (E) -N1-(3-溴苯基)-N4- [4- [7- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯甲醒]縮氨基脲； (E) -N1-苯基-N4- [4- [7- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲； (E) -N1-(3，5- 二氟苯基)-N4- [4- [7- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯甲醒]縮氨基脲； (E) -N1-(3，5- 二甲氧基苯基)-N4- [4- [7- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲； (E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基_1_哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯甲醒]縮氨基脲； (E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基_1_哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲； (E)-N1-Q-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基_1_哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基脲； (E) -^-(3,5- 二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉_4_氧基]_3_氟苯甲醒]縮氨基硫脲； (E) -N1-(3，5- 二甲氧基苯基)-N4- [4- [7- [3- (I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯甲醒]縮氨基硫脲； (E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基_1_哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯甲醒]縮氨基硫脲； (E)-N1-W-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]縮氨基硫脲； (E) -N1-(3-溴苯基)-N4- [4- [7- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯甲醒]縮氨基硫脲； (E) -N1-(3，5- 二氟苯基)-N4- [4- [7- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯甲醒]縮氨基硫脲； (E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌嗪基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯甲醒[縮氨基硫脲； (E)-N1-G-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基_1_哌嗪基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉_4_氧基]-3_氟苯甲醒]縮氨基硫脲。
13.—種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
14.權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥在制備用于預(yù)防或治療與c-Met激酶抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥在制備治療和/或預(yù)防肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌及食管癌等的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I所示的喹啉類衍生物及它們藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中取代基M、R1、R2、X、Y以及n具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及通式I的化合物具有抑制c-Met激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物在制備治療由于c-Met激酶異常高表達(dá)所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK102977014SQ20121043683
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月5日
發(fā)明者宮平, 趙燕芳, 劉亞婧, 翟鑫 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)