專利名稱：：一種虎杖苷片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種虎杖苷片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：虎杖苷(Polydatin，PD)是從蓼科蓼屬植物虎杖(尸o/ygo做mCw^zWa^m&'AWZMCC)的干燥根莖中提取的第4種單體，故又名虎杖結(jié)晶4號；也可稱為白藜蘆醇苷。PD在植物中分布廣，含量高，具有較強(qiáng)的生物活性?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，PD對心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、抗血小板聚集、改善微循環(huán)等有顯著作用，此外還能減輕多種因素造成的組織器官損傷，具有保護(hù)肝細(xì)胞，抗氧化，降血脂及抗脂質(zhì)過氧化等作用?；⒄溶杖芙舛葮O低，室溫下，其在水及生理鹽水中的飽和濃度約為0.25mg/ml。專利CN1709269A中指出，采用常規(guī)臨床注射劑規(guī)格，虎杖苷溶液的濃度應(yīng)當(dāng)不低于5.6mg/ml。而研究表明采用提高化合物溶解度的常用方法，難以制備出穩(wěn)定且藥效濃度高的虎杖苷藥物組合物。該專利發(fā)現(xiàn)混合溶劑在一定比例范圍內(nèi)可大大提高化合物的溶解度，起到潛溶的作用。發(fā)明了一種以乙醇和/或丙二醇作為溶劑的含高濃度虎杖苷的注射用溶液及其制備方法，解決了虎杖苷注射液貯存穩(wěn)定性及臨床使用劑量較大的問題。但該方法所制得的注射液由于含高濃度的有機(jī)溶劑而不適合直接注射，需經(jīng)注射用水或生理鹽水稀釋至一定程度后方可用于注射給藥，因此給醫(yī)院用藥帶來一定麻煩。CN101062044A公開了一種虎杖苷水溶液及其凍干制品的制備方法，使用葡甲胺和/或環(huán)糊精作為助溶劑提高了虎杖苷在水中的溶解度，所得水溶液或凍干制品配成水溶液后虎杖苷的濃度不低于5mg/ml，該專利所述的制劑不含有機(jī)助溶劑，適合臨床直接注射給藥。而心腦血管疾病是一種老年人的常見病和多發(fā)病，且病程較長，需長期服藥。雖注射液雖能快速奏效，但給藥途徑繁瑣，患者需在醫(yī)院進(jìn)行注射，不利于患者及時(shí)方便地用藥。國內(nèi)目前尚無虎杖苷的口服固體制劑生產(chǎn)上市，鑒于此，我們將其制成易于服用的片劑，從而提高用藥靈活性，增加患者的選擇余地，滿足臨床用藥的需求。CN1742814A公開了一種虎杖苷片劑的處方工藝。即將虎杖苷與淀粉混合后用淀粉漿制粒壓片制得，其處方和工藝簡單易行，但結(jié)果顯示在pH1.2的37"C人工胃液中2h僅溶出不到70%,這將會(huì)導(dǎo)致制劑口服后的生物利用度偏低；且處方中主藥的劑量較小，難以達(dá)到臨床用藥劑量的要求。藥理研究資料表明，虎杖苷經(jīng)口服用藥后的生物利用度會(huì)較注射用藥下降約50%,注射劑的單次用藥劑量為每次100mg，因此口服片劑的最低劑量應(yīng)不低于200mg。對于固體制劑來說，此劑量屬于偏高劑量，在一定的片重范圍內(nèi)，主藥劑量的增大，無疑會(huì)限制輔料的使用量，從而會(huì)給片劑后續(xù)的成型、硬度及溶出度等帶來不利影響。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知各種片劑配方，它們含有乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和其它組分，但是，獲得高藥劑負(fù)載量且血液水平與靜脈注射給藥相似非常困難。另外，虎杖苷屬于難溶性藥物，按照常規(guī)片劑處方及制備工藝所制得的片劑經(jīng)溶出度考察均難達(dá)到國家藥典的要求(溶出度大于70%)。本發(fā)明人考慮到使用增溶技術(shù)來改善藥物的溶出效果，處方研究中分別考察了加入水溶性輔料、各種表面活性劑或大量的超級崩解劑等對藥物溶出的影響；以及使用微粉化、研磨法固體分散技術(shù)制備虎杖苷片劑，結(jié)果顯示，其改善藥物溶出的作用均不明顯。以上研究事實(shí)表明，使用本領(lǐng)域熟知的固體制劑輔料或制備工藝難以滿足保證藥物高劑量的同時(shí)又能達(dá)到較好的溶出效果的要求。因此研究開發(fā)經(jīng)口服后能達(dá)到人體有效用藥劑量的虎杖苷片劑對于實(shí)現(xiàn)虎杖苷的臨床簡便用藥和患者多樣化需求具有十分重要的價(jià)值。本發(fā)明人通過廣泛深入的研究，現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，將虎杖苷與適量的乳糖、微晶纖維素混合后用聚維酮(PVP)K-30的乙醇水溶液制粒，溶出度可達(dá)到85%以上。該粘合劑的使用大大改善了溶出效果，推測PVPK-30對虎杖苷具有較好的增溶作用。本發(fā)明人由此想到是否使用PVP其他規(guī)格型號的產(chǎn)品或其他類型粘合劑也能達(dá)到同樣的增溶效果，因此又進(jìn)一步考察了粘合劑PVPK-25、PVPK-60、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿在不同用量條件下對制劑崩解和溶出的影響，通過溶出度比較實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)與羥丙基甲基纖維素、淀粉漿等常規(guī)粘合劑相比，PVPK-25和K-30的乙醇水溶液作為粘合劑能顯著增加主藥的溶出度。另外，溶出度的高低與PVP及乙醇水溶液的濃度有著密切的關(guān)系，通過調(diào)節(jié)PVP的使用量及乙醇水溶液的濃度可使制劑達(dá)到理想的溶出效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含高劑量的虎杖苷的口服片劑的制備方法，且所得制劑能達(dá)到較高的溶出度，從而克服了現(xiàn)有制劑存在的上述缺陷。本發(fā)明制備的虎杖苷片劑含有重量比為5090%的活性成分，02.5%的崩解劑，0.21.0%的潤滑劑，其余為填充劑，其中所述片劑以聚維酮乙醇溶液為粘合劑制備。上述活性成分為虎杖苷；崩解劑為交聯(lián)聚維酮，低取代羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和其他藥學(xué)上可接受的崩解劑中的一種；潤滑劑選自硬脂酸鹽、硬脂酸、微粉硅膠、氫化植物油、滑石粉中的一種；填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的一種或一種以上組成的混合物；粘合劑選自聚維酮K-25、K-30中的一種。其中崩解劑優(yōu)選是交聯(lián)聚維酮，潤滑劑優(yōu)選是硬脂酸鎂，填充劑優(yōu)選是乳糖和微晶纖維素的混合物，粘合劑優(yōu)選是聚維酮K-30的乙醇溶液。本發(fā)明提供的虎杖苷片劑中，虎杖苷的重量比進(jìn)一步優(yōu)選為6080%，虎杖苷的單位劑量優(yōu)選為150600mg，更優(yōu)選為200500mg。在上述方案的基礎(chǔ)上，崩解劑交聯(lián)聚維酮的加入方法可采用內(nèi)加法、外加法或內(nèi)外加法中的一種，優(yōu)選為內(nèi)加法，優(yōu)選含量為02.5%，最優(yōu)為1.02.2%。填充劑中乳糖含量為535%,微晶纖維素含量為015%。潤滑劑硬脂酸鎂優(yōu)選含量為0.21.0%,最優(yōu)為0.30.8%。粘合劑聚維酮溶液采用水、乙醇或乙醇/水混合液為潤濕劑配制所得，優(yōu)選乙醇/水混合液作為潤濕劑，其中乙醇濃度優(yōu)選為4060%，聚維酮濃度優(yōu)選為1.5~4.5%，最優(yōu)為2.03.5%。若要增加主藥虎杖苷的含量，可將微晶纖維素的用量減少或在大量減少的同時(shí)加入少量的超級崩解劑，也可直接用超級崩解劑替代微晶纖維素，從而大大減少輔料的用量；同時(shí)片劑制備工藝簡單，能耗低，有利于環(huán)境保護(hù)和大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明還提供了一種虎杖苷片劑的制備方法按所述處方比例取虎杖苷、填充劑和崩解劑過60100目篩，混合均勻，用聚維酮乙醇溶液制軟材，2050目篩制粒，409(TC干燥，顆粒水分控制在3%以內(nèi)，整粒后加入適量的潤滑劑，混合均勻，測中間體含量，壓片，即得產(chǎn)品。本發(fā)明中乳糖為稀釋劑，微晶纖維素為稀釋劑兼崩解劑，所制得的顆粒流動(dòng)性與可壓性均好，壓制片劑所得產(chǎn)品的溶出度檢査和其他各項(xiàng)檢測指標(biāo)均符合產(chǎn)品的質(zhì)量要求。制備工藝適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。選擇聚維酮的乙醇水溶液作為粘合劑進(jìn)行濕法制粒，同時(shí)可視情況在處方中加入少量超級崩解劑(用量隨主藥劑量作相應(yīng)調(diào)整)，試驗(yàn)結(jié)果表明，在此條件下，虎杖苷片劑中主藥的含量最高可達(dá)到90%，片劑在短時(shí)間內(nèi)即可崩解(崩解時(shí)間少于3分鐘)，同時(shí)藥物溶出度都在85%以上。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1使用不同粘合劑制備虎杖苷片處方虎杖苷400mg微晶纖維素22mg乳糖64mg交聯(lián)聚維酮10mg硬脂酸鎂_^總量500mg分別選用3。/。聚維酮K-25、K-30、K-60的50%乙醇溶液，3%的羥丙基甲基纖維素(HPMC)水溶液、10%淀粉漿作為粘合劑。制備方法按50倍處方量稱取虎杖苷、填充劑和崩解劑依次過60、80目篩，混合均勻，分別使用上述粘合劑制軟材，30目篩制粒，6(TC干燥，顆粒水分控制在3%以內(nèi)，20目篩整粒后加入適量的潤滑劑，混合均勻，壓片，即得產(chǎn)品。檢測指標(biāo)及方法崩解時(shí)限取樣品6片，照中國藥典2005年版二部附錄XA崩解時(shí)限檢查法檢測。溶出度照中國藥典2005年版二部附錄XC第二法溶出度測定法檢測。以900ml水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取樣濾過，取續(xù)濾液2ml置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另精密稱取虎杖苷對照品約10mg置100ml量瓶中，加甲醇3ml使溶解，用水稀釋至刻度。精密量取3ml溶液置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照紫外分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在317nm波長處分別測定吸收度，按二者吸收度的比值計(jì)算每片的溶出量。相關(guān)檢測結(jié)果分別見表l。表1:實(shí)施例1不同粘合劑條件下片劑崩解時(shí)限和溶出度檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從表中的檢測結(jié)果可看出，當(dāng)以聚維酮K-25或K-30作粘合劑時(shí)，其崩解時(shí)間及溶出度均明顯優(yōu)于、HPMC水溶液和淀粉漿，可作為虎杖苷片制粒的粘合劑。PVPK-60由于粘度較大，增溶作用不明顯，而PVPK-30增加藥物溶出的作用則十分顯著，因此優(yōu)選PVPK-30作為粘合劑。實(shí)施例2虎杖苷片劑的制備片劑的制備方法如下按50倍處方量稱取虎杖苷、填充劑和崩解劑依次過60、80目篩，混合均勻，用2.03.5。/。聚維酮K30的50。/。乙醇溶液制軟材，30目篩制粒，60°C干燥，顆粒水分控制在3%以內(nèi)，20目篩整粒后加入適量的潤滑劑，混合均勻，壓片，即得產(chǎn)品。實(shí)驗(yàn)例l虎杖苷片(規(guī)格200mg/片)處方虎杖苷200mg微晶纖維素40mg乳糖58mg硬脂酸鎂_2mg總量300mg實(shí)驗(yàn)例2虎杖苷片(規(guī)格200mg/片)處方:虎杖苷200mg微晶纖維素22mg乳糖68mg交聯(lián)聚維酮8mg硬脂酸鎂_2mg總量300mg實(shí)驗(yàn)例3虎杖苷片(規(guī)格200mg/片)處方:虎杖苷200mg乳糖94mg低取代羥丙基纖維素4mg硬脂酸鎂_2mg總量300mg實(shí)驗(yàn)例4虎杖苷片(規(guī)格200mg/片)處方:虎杖苷200mg微晶纖維素23mg乳糖69mg羧甲基淀粉鈉6mg硬脂酸鎂_2mg總量300mg實(shí)驗(yàn)例5虎杖苷片(規(guī)格300mg/片)處方:虎杖苷300mg微晶纖維素22mg乳糖66mg交聯(lián)聚維酮8mg硬脂酸鎂_3mg總量400mg實(shí)驗(yàn)例6虎杖苷片(規(guī)格400mg/片)處方虎杖苷400mg微晶纖維素22mg乳糖64mg交聯(lián)聚維酮10mg4mg總量500mg實(shí)驗(yàn)例7虎杖苷片(規(guī)格600mg/片)處方虎杖苷600mg微晶纖維素25mg乳糖60mg交聯(lián)聚維酮10mg5mg總量700mg以上實(shí)施例的檢測指標(biāo)及方法同實(shí)施例1，結(jié)果見表2:表2:實(shí)施例2各處方下片劑的崩解時(shí)限和溶出度檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>以上處方中處方6載藥劑量較高，且崩解和溶出都較為理想，優(yōu)選為最佳處方。實(shí)施例3檢測對照試驗(yàn)檢測指標(biāo)及方法同實(shí)施例1。按照專利CN1742814A所述的虎杖苷片劑的處方工藝制備了一批虎杖苷片，其相關(guān)指標(biāo)檢測結(jié)果如下崩解時(shí)間21min溶出度61%其溶出度達(dá)不到中國藥典所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)(難溶性藥物的溶出度不得低于70%)。以上檢測結(jié)果說明，本發(fā)明與按照專利文獻(xiàn)CN1742814A所制得的虎杖苷片劑相比，崩解時(shí)間明顯縮短，主藥溶出度達(dá)到90%以上。隨著主藥含量的增加，崩解時(shí)間并未如意料中有所增加，相反崩解速度有所加快，推測虎杖苷原料藥本身可能具有一定的崩解作用。崩解劑的用量在一定范圍內(nèi)對制劑的崩解和溶出沒有顯著性影響。因此在保證達(dá)到片劑理想的崩解和溶出結(jié)果的條件下，可以盡可能地減少崩解劑的用量，降低生產(chǎn)成本。權(quán)利要求1、一種虎杖苷片劑，其特征在于所述片劑中的活性成分虎杖苷的單位劑量為150～600mg，包含下述組分虎杖苷50～90％重量崩解劑0～2.5％重量潤滑劑0.2～1.0％重量填充劑余量；其中所述片劑以聚維酮乙醇溶液為粘合劑制備。2、如權(quán)利要求1所述的虎杖苷片劑，其特征在于所述片劑中含虎杖苷的重量比為6080%，虎杖苷的單位劑量為200500mg。3、如權(quán)利要求1所述的虎杖苷片劑，其特征在于所述聚維酮為聚維酮K-25或K-30。4、如權(quán)利要求3所述的虎杖苷片劑，其特征在于所述聚維酮為聚維酮K隱30。5、如權(quán)利要求1所述的虎杖苷片劑，其特征在于所述聚維酮乙醇水溶液中乙醇的濃度為4060%(v/v)，聚維酮濃度為1.54.5%(w/v)。6、如權(quán)利要求5所述的虎杖苷片劑，其中所述的聚維酮濃度為2.03.5%。7、如權(quán)利要求1所述的虎杖苷片劑，其特征在于所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，所述填充劑為乳糖和微晶纖維素的混合物。8、制備權(quán)利要求1所述虎杖苷片劑的方法，包括下述步驟1)按比例稱取虎杖苷、填充劑和崩解劑，過60100目篩，混合均勻；2)用聚維酮乙醇溶液制軟材，20-50目篩制粒，4090。C干燥，顆粒水分控制在3%以內(nèi)；3)整粒后加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得成品。全文摘要本發(fā)明提供了一種虎杖苷片劑及其制備方法，該虎杖苷片劑含有重量比為50～90％的活性成分，0～2.5％的崩解劑，0.2～1.0％的潤滑劑，其余為填充劑。其制備為取所述比例的虎杖苷、填充劑和崩解劑過60～100目篩，混合均勻，用1.5～4.5％聚維酮溶液制軟材，20～50目篩制粒，40～90℃烘干，顆粒水分控制在3％以內(nèi)，整粒后加入適量的潤滑劑，混合均勻，灌裝膠囊或壓片，即得成品。所得虎杖苷片劑中主藥的含量最高可達(dá)到90％，片劑在短時(shí)間內(nèi)即可崩解，同時(shí)藥物溶出度都在85％以上，且本發(fā)明制備工藝簡單，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。文檔編號A61K31/7032GK101199540SQ20071012522公開日2008年6月18日申請日期2007年12月18日優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日發(fā)明者馮漢林,勤葉,周玉平,暉康,勇李,趙金華申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司