專利名稱：一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實用新型涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架。
背景技術(shù)：
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病，CHD)是冠狀動脈內(nèi)的粥樣硬化病變 造成冠狀動脈的狹窄或堵塞導(dǎo)致的心臟病，是心腦血管疾病中較為普遍的一種，中國的平 均發(fā)病率約為6%，每年死于冠心病者超過了 100萬，而世界衛(wèi)生組織預(yù)測冠心病的“流 行高峰”將持續(xù)到2020年左右。目前針對冠心病最為有效的治療手段是經(jīng)皮冠狀動脈介 入治療術(shù)(Percutaneous Coronarylntervention, PCI)禾口冠脈旁路移植手術(shù)(Coronary Artery Bypass Grafting, CABG)，其中，PCI因其創(chuàng)傷小、痛苦小、術(shù)后恢復(fù)快、療效顯著 等特點而受到廣泛關(guān)注。PCI起源于1977年首次應(yīng)用于臨床的經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù) (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, PTCA),用穿朿Ij的方法經(jīng)過皮膚將 帶有球囊的導(dǎo)管插入血管，一直送到有病變的冠狀動脈處，將球囊擴張張開，利用球囊的機 械性擠壓作用，將病變斑塊壓縮或碎裂，使冠狀動脈內(nèi)膜或部分中層撕裂，重新使血管腔塑 形，從而擴大管腔，解除狹窄。進(jìn)入1980年代，圍繞著PTCA的發(fā)展，支架(Stent)被逐漸引 入，目前，PTCA+Stent的PCI已成為冠狀動脈介入治療的主要手段和主要內(nèi)容。用于PCI的支架歷經(jīng)多年的發(fā)展，目前主要包括裸金屬支架(Bare MetalStent, BMS)和藥物洗脫支架(Drug Eluting Stent, DES)兩類，其中BMS因手術(shù)后再狹窄率偏高 正逐漸被淘汰。DES是在金屬支架上負(fù)載藥物，在將支架植入病人體內(nèi)后，通過藥物的逐漸 釋放抑制血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞的增生，從而減少再狹窄的發(fā)生率。其中藥物的負(fù)載和釋放是 一個關(guān)鍵的技術(shù)因素，直接影響DES治療效果的發(fā)揮。中國發(fā)明專利申請公開CN1465410A —種具有多層涂層的藥物洗脫支架公 開了多層藥物涂層的支架，但沒有涉及藥物濃度的分布控制；中國發(fā)明專利申請公開 CN200710036854. 5 一種復(fù)合藥物洗脫支架及其藥物涂層的制備方法公開了在支架表面的 復(fù)合涂層，但各載藥層中包埋的藥物品種不同，也沒有涉及各層間的濃度控制；中國發(fā)明專 利申請公布CN101007187A復(fù)合涂層心血管藥物洗脫支架及其制備方法公開了在支架表面 先涂敷生物活性涂層，然后涂敷可降解載藥涂層的方法，但載藥涂層是單層涂層；中國發(fā)明 專利申請公布CN101279112A —種表面涂覆有PLGA共混物藥物洗脫性涂層的血管支架公布 了一種以PLGA和PEO為共混物的藥物涂層支架，其中提到使用多層藥物涂層，但沒有涉及 有關(guān)的藥物濃度控制。中國發(fā)明專利公開CN1593355A非均勻藥物洗脫支架公開了一種非 均勻藥物洗脫支架，在支架軸向方向上的兩端和中間部位具有不同的載藥量，但沒有涉及 徑向方向上的藥物濃度控制。

實用新型內(nèi)容發(fā)明目的本實用新型的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種可以調(diào)節(jié)的藥物釋放曲線，可以用于因冠狀動脈粥樣硬化引起的冠心病治療的以梯度濃度方式負(fù)載藥 物的載藥冠脈支架。技術(shù)方案為了實現(xiàn)以上目的，本實用新型所述的一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物 的載藥冠脈支架，該支架設(shè)有支架主體、涂層和保護(hù)層；涂層附著于支架主體上面；保護(hù)層 在涂層的上面，該保護(hù)層對支架起保護(hù)作用。該支架具有可以調(diào)節(jié)的藥物釋放曲線，可以用 于因冠狀動脈粥樣硬化引起的冠心病的治療。為了增強載藥聚合物與金屬支架粘附能力，支架主體和涂層的中間可以設(shè)有一底層。為了更好的控制藥物的釋放，所述涂層由2-10層分涂層構(gòu)成；每個分涂層載藥的 濃度都不同，從支架中心沿徑向方向，各載藥涂層中的藥物濃度可以逐漸增大，或者逐漸減 小構(gòu)成正方向或負(fù)方向的藥物濃度梯度。具有徑向方向正濃度梯度的載藥涂層中，最內(nèi)層 的藥物濃度最小，最外層的藥物濃度最大；而具有徑向方向負(fù)濃度梯度的載藥涂層中，最內(nèi) 層的藥物濃度最大，最外層的藥物濃度最小。涂層的總厚度為0. 2-100微米；分涂層厚度為 0. 1-20 微米。本實用新型所述的一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架，其支架主體由 金屬材料制成，優(yōu)選采用316L醫(yī)用不銹鋼，或L605鈷鉻合金，或NiTi合金。金屬支架本體 由激光切割成型，經(jīng)化學(xué)拋光后制備形成。載藥冠脈支架中，涂層采用生物可降解的高分子材料制成，材料本身可生物降解 并最終以水和二氧化碳或其他無害的小分子的形式排出體外，該高分子材料一方面起到負(fù) 載藥物的作用，另一方面構(gòu)成金屬支架的表面涂層，通過聚合物的降解釋放出藥物，起到控 制藥物釋放速率的作用；所述的高分子材料一般采用聚羥基烷酸酯，聚膦腈，聚酸酐，聚氨 基酸，聚氨酯，聚碳酸酯，聚酰亞胺以及天然高分子材料中的一種或多種的混合物，優(yōu)化的 高分子材料包括聚乳酸，聚羥基乙酸，聚己內(nèi)酯，乳酸-羥基乙酸共聚物，乳酸己內(nèi)酯共聚 物，羥基乙酸己內(nèi)酯共聚物，聚羥基丁酸酯，聚羥基戊酸酯，聚甲氧基膦腈，聚甲基氨基膦 腈，聚癸二酸酐，聚己二酸酐，聚十二酸酐，癸二酸-對羧基二苯基甲烷共聚酸酐，聚三甲基 原乙酸酯，聚三乙基原乙酸酯，聚三亞甲基碳酸酯，聚賴氨酸，己內(nèi)酯型聚氨酯，I型膠原蛋 白，硫酸軟骨素，殼聚糖，透明質(zhì)酸，葡聚糖，明膠等中的一種或多種的混合物；這些高分子 材料具有良好的成膜性能，可以在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确?，二氯甲烷，二氯乙烷，乙醇，丙酮，?氫呋喃，正己烷，乙酸乙酯，異丙醇，N, N- 二甲基甲酰胺，乙酸等中溶解；這些高分子材料因 品種的不同，具有從幾千到幾十萬不等的摩爾質(zhì)量。增強載藥聚合物與金屬支架粘附能力的底層采用聚丙烯酸酯及其共聚物，聚氨 酯，聚芳醚，聚羥基烷酸酯，聚碳酸酯，聚酯以及這些聚合物的共聚物中的一種或幾種，優(yōu) 化的聚合物品種包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯 酸丁酯的共聚物，丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁 酯-甲基丙烯酸羥乙酯-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷共聚物，己內(nèi)酯型聚氨酯，硫醚型聚 氨酯，聚對二甲苯，聚苯醚，聚乳酸，聚羥基乙酸，聚己內(nèi)酯，乳酸-羥基乙酸共聚物，乳酸己 內(nèi)酯共聚物，羥基乙酸己內(nèi)酯共聚物，雙酚A聚碳酸酯中的一種或多種的混合物。支架表面的載藥層上可以具有一個不負(fù)載藥物的聚合物保護(hù)層，構(gòu)成保護(hù)層的聚 合物材料包括生物可降解的高分子材料，可供選擇的高分子材料包括聚羥基烷酸酯，聚膦腈，聚酸酐，聚氨基 酸，聚氨酯，聚碳酸酯，聚酰亞胺以及天然高分子材料中的一種或多種的 混合物，優(yōu)化的高分子材料包括聚乳酸，聚羥基乙酸，聚己內(nèi)酯，乳酸-羥基乙酸共聚物，乳 酸己內(nèi)酯共聚物，羥基乙酸己內(nèi)酯共聚物，聚羥基丁酸酯，聚羥基戊酸酯，聚甲氧基膦腈，聚 甲基氨基膦腈，聚癸二酸酐，聚己二酸酐，聚十二酸酐，癸二酸-對羧基二苯基甲烷共聚酸 酐，聚三甲基原乙酸酯，聚三乙基原乙酸酯，聚三亞甲基碳酸酯，聚賴氨酸，己內(nèi)酯型聚氨 酯，I型膠原蛋白，硫酸軟骨素，殼聚糖，透明質(zhì)酸，葡聚糖，明膠等中的一種或多種的混合 物。這些高分子材料具有良好的成膜性能，可以在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确?，二氯甲烷，二氯乙烷?乙醇，丙酮，四氫呋喃，正己烷，乙酸乙酯，異丙醇，N, N- 二甲基甲酰胺，乙酸等中溶解；這些 高分子材料因品種的不同，具有從幾千到幾十萬不等的摩爾質(zhì)量。本實用新型涂層中負(fù)載的藥物包括雷帕霉素，紫杉醇，環(huán)孢霉素，以及他們的衍生 物中的一種或幾種的混合物。有益效果本實用新型提供的一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架可以 避免單一濃度的藥物涂層導(dǎo)致的藥物釋放單純依賴聚合物的溶脹、擴散或降解的缺點，獲 得更便于調(diào)控的藥物釋放曲線，由于使用可降解的聚合物作為藥物載體材料，可以在藥物 釋放過程中和釋放后充分降解排出體外，避免了聚合物對人體的不可預(yù)知的影響，從而獲 得對冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致的冠心病更好的治療效果。

圖1是本實用新型藥物濃度逐漸增大的載藥冠脈支架示意圖；圖2是本實用新型藥物濃度逐漸減小的載藥冠脈支架示意圖；圖3是本使用新型實施例1的載藥冠脈支架的體外藥物釋放曲線；圖4是本使用新型實施例2的載藥冠脈支架的體外藥物釋放曲線。
具體實施方式
以下結(jié)合附圖和具體實施例，進(jìn)一步闡明本實用新型，應(yīng)理解這些實施例僅用于 說明本實用新型而不用于限制本實用新型的范圍，在閱讀了本實用新型之后，本領(lǐng)域技術(shù) 人員對本實用新型的各種等價形式的修改均落于本申請所附權(quán)利要求所限定的范圍。如圖1、2所示的一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架，該支架設(shè)有支架 主體1、底層2、涂層3和保護(hù)層4 ；涂層3附著于支架主體1上面；支架主體1和涂層(3) 的中間設(shè)有增強載藥聚合物與金屬支架粘附能力的底層(2)；保護(hù)層4在涂層3的上面；涂 層3設(shè)有6個分涂層分涂層1廣分涂層16。以下給出較佳的實施例實施例1取分子量約3萬的乳酸-羥基乙酸(摩爾比約1 1)共聚物0.5g，溶解在IOmL 丙酮中，充分溶解后得到溶液A ；另取分子量約3萬的乳酸-羥基乙酸(摩爾比約1 1)共聚物0. 4g，溶解在IOmL 丙酮中，加入0. Ig雷帕霉素，充分混合溶解均勻后得到溶液B，其中含有4%的聚合物，1 % 的藥物雷帕霉素，藥物和聚合物的質(zhì)量比是1 4，干燥后藥物濃度是20% ；另取分子量約3萬的乳酸-羥基乙酸(摩爾比約1 1)共聚物0. 3g，溶解在IOmL 丙酮中，加入0. 2g雷帕霉素，充分混合溶解均勻后得到溶液C，其中含有3 %的聚合物，2 %的藥物雷帕霉素，藥物和聚合物的質(zhì)量比是2 3，干燥后藥物濃度是40% ； 另取分子量約3萬的乳酸-羥基乙酸(摩爾比約1 1)共聚物0. 2g，溶解在IOmL 丙酮中，加入0. 3g雷帕霉素，充分混合溶解均勻后得到溶液D，其中含有2 %的聚合物，3 % 的藥物雷帕霉素，藥物和聚合物的質(zhì)量比是3 2，干燥后藥物濃度是60% ；另取分子量約3萬的乳酸-羥基乙酸(摩爾比約1 1)共聚物0. lg，溶解在IOmL 丙酮中，加入0. 4g雷帕霉素，充分混合溶解均勻后得到溶液E，其中含有1 %的聚合物，4% 的藥物雷帕霉素，藥物和聚合物的質(zhì)量比是4 1，干燥后藥物濃度是80% ；圖1、2所示，以316L醫(yī)用不銹鋼為支架本體，經(jīng)超聲清洗后干燥。用超聲噴涂方 法在支架上噴涂溶液A，經(jīng)干燥后獲得0. 5微米厚度的底涂層2 ；然后噴涂溶液B，經(jīng)干燥后 獲得1微米厚度的載藥層3 ；然后依次噴涂溶液C-E，使每一層的厚度都是1微米厚度，每一 層噴涂完成后都充分干燥再進(jìn)行下一層噴涂；最后再噴涂溶液A，經(jīng)干燥后得到0. 5微米厚 度的表面層；經(jīng)充分干燥后得到具有徑向方向正向藥物濃度梯度的載藥冠脈支架。該支架 的體外藥物釋放曲線如附圖3所示。實施例2與實施例1類似，但在噴涂11-16層載藥涂層時，所用溶液的順序是溶液A，溶液 E，溶液D，溶液C，溶液B，溶液A，得到具有徑向方向負(fù)向藥物濃度梯度的載藥冠脈支架。實施例3與實施例1類似，但采用的金屬支架是L605鈷鉻合金材質(zhì)，得到具有徑向方向正 向藥物濃度梯度的載藥冠脈支架。該支架的體外藥物釋放曲線如附圖4所示。實施例4與實施例1類似，但采用的聚合物不同，其中溶液A中采用的聚合物是甲基丙烯酸 甲酯_甲基丙烯酸丁酯_甲基丙烯酸羥乙酯_甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷共聚物，溶劑 為無水四氫呋喃，噴涂到支架表面后在潮濕的空氣氛中于60°C下停留1小時，然后干燥得 到底層2。溶液B-E采用的聚合物是分子量約2萬的聚己內(nèi)酯，溶劑為無水的四氫呋喃，濃度 與實施例1相同；增加溶液F，取分子量約5000的聚乳酸-羥基乙酸共聚物0. Ig溶解在IOmL四氫 呋喃配成。如圖1、2所示，以L605鈷鉻合金為支架，經(jīng)超聲清洗后干燥。用超聲噴涂方法在 支架上噴涂溶液A，經(jīng)干燥后獲得0. 5微米厚度的底涂層2 ；然后噴涂溶液B，經(jīng)干燥后獲得 1微米厚度的載藥層3 ；然后依次噴涂溶液C-E，使每一層的厚度都是1微米厚度，每一層噴 涂完成后都充分干燥再進(jìn)行下一層噴涂；最后再噴涂溶液F，經(jīng)干燥后得到0. 5微米厚度的 表面層；經(jīng)充分干燥后得到具有徑向方向正向藥物濃度梯度的載藥冠脈支架。
權(quán)利要求一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架，其特征在于該支架設(shè)有支架主體(1)、涂層(3)和保護(hù)層(4)；涂層(3)附著于支架主體(1)上面；保護(hù)層(4)在涂層(3)的上面。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架，其特征在于所述支架主體(1)和涂層(3)的中間設(shè)有增強載藥聚合物與金屬支架粘附能力的底層 ⑵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架，其特征在 于所述涂層(3)由2-10層分涂層構(gòu)成；涂層(3)的總厚度為0. 2-100微米；分涂層厚度 為0. 1-20微 米。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架，其特征在 于多層的涂層(3)為具有正方向或負(fù)方向梯度濃度的藥物負(fù)載涂層。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架，其特征在 于所述支架主體(1)為金屬支架；涂層(3)為生物可降解的高分子材料；保護(hù)層(4)為生 物可降解的高分子材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架，其特征在 于所述底層(2)為生物可降解或不可降解的高分子材。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架，其特征在 于所述支架主體為316L醫(yī)用不銹鋼、或L605鈷鉻合金，或NiTi合金。
專利摘要本實用新型公開了一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架，該支架設(shè)有支架主體、涂層和保護(hù)層；涂層附著于支架主體上面；保護(hù)層在涂層的上面。本實用新型所述的一種以梯度濃度方式負(fù)載藥物的載藥冠脈支架可以避免單一濃度的藥物涂層導(dǎo)致的藥物釋放單純依賴聚合物的溶脹、擴散或降解的缺點，獲得更便于調(diào)控的藥物釋放曲線，由于使用可降解的聚合物作為藥物載體材料，可以在藥物釋放過程中和釋放后充分降解排出體外，避免了聚合物對人體的不可預(yù)知的影響，從而獲得對冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致的冠心病更好的治療效果。
文檔編號A61L31/16GK201734994SQ20102002297
公開日2011年2月9日 申請日期2010年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月5日
發(fā)明者唐烈, 張弢, 王永剛 申請人:天健醫(yī)療科技(蘇州)有限公司