專利名稱：新的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及哌啶和哌嗪衍生物、制備它們的方法、包含它們的藥用組合物、制備所述藥用組合物的方法以及它們在治療中的應用。
P2X7受體(先前稱作P2Z受體)，其為配體-門控離子通道，存在于多種細胞類型中，主要是那些已知涉及炎性/免疫過程的細胞類型，具體地說，巨噬細胞、肥大細胞和淋巴細胞(T和B)。經(jīng)細胞外核苷酸(具體為腺苷三磷酸)活化P2X7受體，導致白介素-1β(IL-1β)釋放和巨大細胞形成(巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞)、脫粒(肥大細胞)和L-選擇蛋白釋放(淋巴細胞)。P2X7受體也位于抗原-呈遞細胞(APC)、角質(zhì)細胞、唾液腺泡細胞(腮腺細胞)、肝細胞、紅細胞、紅白血病細胞、單核細胞、成纖維細胞、骨髓細胞、神經(jīng)元和腎小球系膜細胞上。
希望制備作為P2X7受體拮抗劑有效的化合物以用于治療炎性、免疫或心血管疾病，在它們的病因?qū)W中P2X7受體可能起作用。
本發(fā)明提供了一種具有下述通式的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 其中，X代表氮原子或基團C(R5)；Y代表氧或硫原子或基團NR6，優(yōu)選氧原子；R1和R2各自獨立代表氫原子或C1-C4烷基，但兩者不同時代表氫原子，或者R1和R2一起代表基團-CH2ZCH2-；Z代表一個鍵、氧或硫原子或者基團CH2或NR7，并且優(yōu)選為一個鍵；m為0或1；R3代表5-至10-元不飽和環(huán)系，該環(huán)系可包含1-4個獨立選自氮、氧和硫的環(huán)上雜原子，所述環(huán)系可任選被一個或更多個獨立選自鹵素、硝基、氰基、NR8R9、C1-C4烷基-C(O)NH-、NHR12C(O)-、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷氧基和任選被一個或更多個氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代；R4代表苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基各自在鄰位被選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和任選被一個或更多個氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代，所述苯基或吡啶基可進一步任選被獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基-NH-、NHR13-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷基-C(O)NH-、C1-C4烷基-NHC(O)-、-D-G、任選被-NR14R15或R16取代的C1-C4烷氧基和任選被一個或更多個氟原子或一個或更多個羥基取代的C1-C4烷基的取代基所取代，或者R4代表9-或10-元不飽和雙環(huán)系，該雙環(huán)系可包含1-4個獨立選自氮、氧和硫的環(huán)上雜原子，所述雙環(huán)系可任選被一個或更多個獨立選自鹵素、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和-NR10R11的取代基所取代；D代表氧原子或基團(CH2)n或CH2NH；n為1、2或3；G代表哌嗪基、嗎啉基或2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，或者G代表任選被氨基(-NH2)取代的哌啶基；R5代表氫原子或羥基或C1-C4烷氧基；R6代表氫原子或氰基、硝基、羥基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R7、R8和R9各自獨立代表氫原子或C1-C4烷基；
R10和R11各自獨立代表氫原子或C1-C4烷基，或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成包含1或2個環(huán)上氮原子的5-或6-元飽和雜環(huán)；R12代表氫原子或任選被氨基(-NH2)取代的C1-C4烷基；R13代表氫原子或任選被羥基取代的C1-C4烷基；R14和R15各自獨立代表氫原子或任選被羥基取代的C1-C4烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成包含1或2個環(huán)上氮原子的5-或6-元飽和雜環(huán)；和R16代表1-(C1-C4烷基)-哌啶基團；條件是當m為0，X為N并且Y為O時，則R4不代表2-苯并噻唑基。
在本說明書的上下文中，除非特別指出，否則烷基取代基或取代基中的烷基部分可以是線性或分支的。在本發(fā)明中，烷基基團或烷基部分可以包含最多可達4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。
當所述取代基團為NHR13-C1-C4烷基-時，應當理解所述NHR13部分可以連接在烷基部分的末端或內(nèi)部的碳原子上，當所述取代基團為被-NR14R15所取代的烷氧基時，該烷氧基將包含至少2個碳原子，并且基團-NR14R15不連接在與氧原子連接的相同碳原子上。
R3代表5-至10-元不飽和環(huán)系，該環(huán)系可包含1、2、3或4個獨立選自氮、氧和硫的環(huán)上雜原子，所述環(huán)系任選被一個或更多個(即至少1個)例如1、2或3個獨立選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、NR8R9、C1-C4烷基-C(O)NH-(例如CH3C(O)NH-)、NHR12C(O)-(例如NH2C(O)-、NH(CH3)C(O)-、(CH3)2NC(O)-、NH2CH2CH2NHC(O)-)、C1-C4烷基-SO2-(例如CH3SO2-)、C1-C4烷基-SO2NH-(例如CH3SO2NH-)、C1-C4烷基-NHSO2-(例如CH3NHSO2-)、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷氧基和任選被一個或更多個(即至少1個)例如1、2、3或4個氟原子取代的C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基(例如三氟甲基)的取代基所取代?？梢耘e出的具體的取代基包括甲基、氨基(-NH2)、氰基、甲氧基、氯代基、硝基、NH2C(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2-、CH3SO2NH-和NH2CH2CH2NHC(O)-。
所述環(huán)系可以是單環(huán)或多環(huán)。如果是多環(huán)例如雙環(huán)，則兩個環(huán)可以彼此稠合或者通過一個鍵結(jié)合。如果所述環(huán)系為雙環(huán)，則優(yōu)選兩個環(huán)彼此稠合?？梢允褂玫沫h(huán)系的例子包括苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、異氮雜茚基、嘌呤基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻喃并嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、蝶啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、噻嘌呤基(thiapurinyl)、氧雜嘌呤基、脫氮雜嘌呤基(deazapurinyl)、噻唑并嘧啶基、二氫吲哚基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、四氫異喹啉基(tetahydroisoquinilinyl)、2-(異噁唑-3-基)噻吩基和噻吩并嘧啶基。優(yōu)選的環(huán)系為苯基、噻吩并嘧啶基、嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、喹唑啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩基、咪唑基、四氫異quinilinyl、異喹啉基、吡唑基、異噁唑基、2-(異噁唑-3-基)噻吩基和吡啶基。
R4可以代表苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基包含至少一個選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷氧基、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷硫基或任選被一個或更多個(即至少一個)氟原子取代的C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基(例如三氟甲基)的取代基，所述取代基在R4與分子其余部分的連接點的鄰位(*)上與苯基或吡啶基相連，如下所示。優(yōu)選的鄰位取代基的例子包括氯代基、甲基和三氟甲基。 或 或 所述苯基或吡啶基可任選進一步被一個或更多個(即至少1個)(例如1、2、3或4個)獨立選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、羥基、C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C4烷基-NH-(例如甲氨基或乙氨基)、NHR13-C1-C4烷基-、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基-SO2-、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基-SO2NH-、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基-NHSO2-、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基-C(O)NH-、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基-NHC(O)-、-D-G、任選被-NR14R15或R16取代的C1-C4烷氧基和任選被一個或更多個(即至少1個)氟原子取代的C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基(例如三氟甲基)或任選被一個或更多個(即至少1個)羥基取代的C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基(例如羥甲基)的取代基所取代。
或者，R4可以代表9-或10-元不飽和稠合雙環(huán)系，該雙環(huán)系可包含1、2、3或4個獨立選自氮、氧和硫的環(huán)上雜原子，所述雙環(huán)系任選被一個或更多個(即至少1個)(例如1、2、3或4個)獨立選自鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、氧代基、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷氧基、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷硫基和NR10R11的取代基所取代。適當?shù)碾p環(huán)系的例子包括萘基、苯并咪唑基、喹啉基、二氫吲哚基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異氮雜茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和喹唑啉基。被氧代基取代的不飽和稠合雙環(huán)系的一個例子為羥吲哚基。
D代表氧原子或基團(CH2)n或CH2NH(在該取向上)，其中n為1、2或3。
G代表哌嗪基、嗎啉基或2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，或者G代表任選被至少1個氨基取代的哌啶基(例如1-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、1-嗎啉基或4-氨基-1-哌啶基)。
R5代表氫原子或羥基或C1-C4烷氧基。在優(yōu)選的實施方案中，R5代表氫原子。
R6代表氫原子或氰基、硝基、羥基、C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基或C1-C4優(yōu)選C1-C2烷氧基。
R7、R8和R9各自獨立代表氫原子或C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基。
R10和R11各自獨立代表氫原子或C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基，或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成包含1或2個環(huán)上氮原子的5-或6-元飽和雜環(huán)(例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基)。
R12代表氫原子或任選被至少1個氨基(-NH2)取代的C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基。
R13代表氫原子或任選被至少1個羥基取代的C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基。
R14和R15各自獨立代表氫原子或任選被至少1個羥基取代的C1-C4優(yōu)選C1-C2烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成包含1或2個環(huán)上氮原子的5-或6-元飽和雜環(huán)(例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基)。
R16代表1-(C1-C4-烷基)-哌啶基團，例如1-甲基哌啶基，特別是1-甲基哌啶-3-基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；順式-[2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；(±)-2-[3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；順式-N-[3-羥基甲基-2-甲基苯基]-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3-乙基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；順式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(異喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-甲基磺酰胺基苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(異喹啉-1-基)乙酰胺；順式-4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；順式-2-(4-苯磺?；?3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(3-甲基-4-噻唑并(5，4-d]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；順式-N-(2-氯苯基)-2-[(3，5-二甲基-4-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；N-(2-氯苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；N-(喹啉-5-基)-2-[8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基]-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺?；?酰胺基苯基]-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺?；?酰胺基苯基]-2-[4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺，鹽酸鹽；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[5-(甲磺酰基酰胺基-2-甲基苯基)-2-[8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；順式-N-(5-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，鹽酸鹽；順式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，鹽酸鹽；順式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺?；?-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；順式-N-[5-(2-(氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺?；?3，5-二甲基)哌嗪-1-基]乙酰胺，鹽酸鹽；N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)-2-(8-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-((8-喹唑啉-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺酰基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；順式-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺?；?-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(3-氰基苯磺酰基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(3-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯噻吩-2-基)磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-氯苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-乙酰基氨基甲氧基苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺，鹽酸鹽；順式-2-((3，5-二甲基-4-苯磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(哌嗪-4-基-甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-N-(2-甲基苯基)-2-[4-(3-硝基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺；順式-2-[4-(3-氨基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(3-氰基苯磺?；?哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(4-氰基苯磺?；?哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-(4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-(4-(4-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-乙?；被交酋；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氨基羰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-甲磺?；被交酋；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(2-甲磺?；交酋；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(2-甲磺?；交酋；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-甲磺?；交酋；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(2-氨基乙基氨基羰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(1，1，2，2-四氫異喹啉-7-磺酰基-7-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(4-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(2-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，鹽酸鹽；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺；2-[8-(異喹啉-1-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰胺基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-苯磺酰基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(1，2-二甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-(異噁唑-3-基)噻吩-5-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(1，1，2，2-四氫異喹啉-7-磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺酰基-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(4-甲磺?；交酋；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-氰基-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-氰基苯磺?；?-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(S)-2-[4-(4-氰基苯磺?；?-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺?；交?乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；(R)-2-[4-(4-甲磺?；交酋；?-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-嗎啉基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(2-羥乙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(S，S)-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(2-吡啶磺?；?-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(S，S)-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-嗎啉基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；和順式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺以及它們的藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種用于制備如上定義的式(I)的化合物的方法，該方法包括(a)使通式(II)的化合物與通式(III)的化合物反應， 其中X、Y、R1、R2和R4如式(I)中定義，R3-(SO2)m-L1(III)其中L1代表離去基團(例如鹵原子或三氟甲磺酸根)，m和R3如式(I)中定義；或者(b)當X代表氮原子并且Y代表氧原子時，使通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物反應， 其中m、R1、R2和R3如式(I)中定義， 其中L2代表離去基團如鹵原子，R4如式(I)中定義；或者(c)使通式(VI)的化合物與通式(VII)的化合物反應， 其中L3代表離去基團如鹵原子或羥基，m、X、Y、R1、R2和R3如式(I)中定義，H2N-R4(VII)其R4如式(I)中定義；并且任選在(a)、(b)或(c)之后，將所獲得的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
方法(a)和(b)適于在堿和極性溶劑(例如1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、乙醇、四氫呋喃或1，4-二噁烷)的存在下進行，所述堿的例子有堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀或碳酸銫或者三烷基胺如三乙胺，優(yōu)選N，N-二異丙基乙基胺。
方法(c)適于在如上方法(a)和(b)中所述的堿和極性溶劑的存在下進行。此外，可適當使用偶聯(lián)劑，例如1，1’-羰基二咪唑、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺或六氟磷酸溴代三氧三吡咯烷基鏻。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物是可購買到的、文獻中眾所周知的或者可以用已知技術容易地制備。
本領域技術人員將意識到在本發(fā)明方法中起始試劑或中間體化合物中的一些官能團例如羥基、羧基或氨基可能需要經(jīng)保護基團得到保護。因此，制備式(I)化合物的過程可能涉及在一個特定的階段除去一個或更多個保護基團。
在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中描述了官能團的保護和去保護。
可以理解通過本領域中已知的技術如烷基化、水解、酰胺鍵形成、酯化或還原胺化，可以將式(I)的某些化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物。
以上式(I)化合物可轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，優(yōu)選為酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽，或堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽。
一些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在。應理解本發(fā)明包括式(I)化合物所有的幾何和光學異構(gòu)體和它們的包括外消旋物在內(nèi)的混合物。互變異構(gòu)體和它們的混合物也形成本發(fā)明的一個方面。
本發(fā)明化合物的優(yōu)勢在于它們具有藥理活性且具有作為P2X7受體活性調(diào)節(jié)劑的用途。因此，它們適合作為藥物，用于治療或預防類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬、變應性皮炎、哮喘、呼吸道反應過度、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管炎、敗血癥性休克、腎小球腎炎、應激性腸道疾病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、動脈粥樣硬化、惡性細胞的生長和轉(zhuǎn)移、成肌細胞白血病、糖尿病、神經(jīng)變性疾病、早老性癡呆、腦膜炎、骨質(zhì)疏松、燒傷、局部缺血性心臟病、中風、外周血管疾病和靜脈曲張。
因此，本發(fā)明提供如在上文中定義的用于治療的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供上文中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本說明書的上下文中，除非相反具體指明，術語“治療”也包括“預防”。術語“治療的”和“治療上的”應同樣解釋。
期待預防尤其與已患有曾發(fā)生的所關注疾病或癥狀的人的治療相關，或另外被認為處于所關注疾病或癥狀的增加的風險下。處于發(fā)展成具體疾病或癥狀的風險下的人一般包括那些具有所述疾病或癥狀的家族史的人，或那些通過遺傳試驗或篩查已確定為特別易于發(fā)展成所述疾病或癥狀的人。
本發(fā)明另外提供進行免疫抑制(例如在治療類風濕性關節(jié)炎、應激性腸道疾病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、肺部疾病如COPD或支氣管炎，或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如早老性癡呆或中風中)的方法，該方法包括給予患者治療有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
當然，對以上提及的治療用途而言，所給予的劑量將隨使用的化合物、給藥方式、要求的治療和指明的疾病或癥狀而變化。對于進行免疫抑制而言，式(I)化合物的每日劑量將一般在0.001mg/kg至30mg/kg的范圍內(nèi)變化。
式(I)化合物和它們的藥學上可接受的鹽和溶劑化物可以以它們本身使用但通常以藥用組合物的形式給藥，其中式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體結(jié)合。依給藥方式而定，藥用組合物將優(yōu)選包含0.05-99％(重量)，更優(yōu)選0.10-70％(重量)的活性成分，和1-99.95％(重量)，更優(yōu)選30-99.90％(重量)的藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體，所有重量百分比基于總的組合物。
因此，本發(fā)明也提供包含與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體結(jié)合的如在上文中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥用組合物。
本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明藥用組合物的方法，該方法包括將如上文定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明藥用組合物可以以溶液劑、混懸劑、七氟代烷氣溶膠和干粉制劑的形式局部給予(例如給予肺和/或氣道或給予皮膚)，或以片劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑的形式例如通過口服系統(tǒng)給予，或以溶液劑或混懸劑的形式非腸道給予，或皮下給予或以栓劑的形式直腸給予或經(jīng)皮給藥。
現(xiàn)參照以下說明性的實施例進一步解釋本發(fā)明。
通過實施例37的方法，由實施例20步驟(iv)所得產(chǎn)物和2-氯苯磺酰氯制得標題化合物，為白色固體。產(chǎn)量0.085g。MSAPCI(+ve)434(M+1，100％)1H NMRδ(CDCl3)2.07(4H，m)，2.31(3H，s)，2.66(2H，d)，2.82(2H，m)，3.18(2H，s)，4.31(2H，br s)，7.05(1H，m)，7.22(2H，m)，7.40(1H，m)，7.53(2H，m)，8.05(1H，d)，8.12(1H，d of d)，8.80(1H，br s)MP170-1℃
MSES(+ve)260(M+1，100％)
將胺游離堿(0.13g)、N，N-二異丙基乙基胺(0.5ml)、4-二甲基氨基嘧啶(0.06g)和4-氯-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶在N-甲基吡咯烷-2-酮(5.0ml)中，于100℃加熱5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，用水使殘余物淤漿化，過濾并干燥。通過用含乙醇(1％)的二氯甲烷洗脫的硅膠層析進行純化，得到標題化合物，為白色固體。產(chǎn)量(0.053g)。MSAPCI(+ve)408(M+1，100％)1H NMRδ(CDCl3)1.98(4H，m)，2.35(3H，s)，2.62(3H，s)，2.95(4H，m)，3.26(2H，s)，4.46(2H，br s)，7.00(1H，s)，7.10(1H，m)，7.20(2H，m)，8.10(1H，d)，8.53(1H，s)，8.96(1H，br s)MP199-200℃
向經(jīng)攪拌的實施例56所得產(chǎn)物(3.0g)的乙醇(1500ml)溶液中加入5％披鈀木炭(1.5g)，之后滴加水合肼(20ml)。將混合物攪拌1小時，通過‘hyflo’過濾，蒸發(fā)濾液至干。將固體殘余物從乙醇中結(jié)晶，得到標題化合物，為白色固體。產(chǎn)量1.6g。MSAPCI(+ve)417(M+1，100％)1H NMRδ(CDCl3)1.54(6H，d)，2.18(2H，d of d)，2.30(3H，s)，2.65(2H，d)，3.07(2H，s)，3.90(2H，s)，4.15(2H，m)，6.82(1H，d of d)，7.05-7.20(6H，m)，7.99(1H，d)，8.75(1H，s).MP202-3℃
通過實施例58步驟(ii)的方法，然后通過實施例72步驟(iii)的方法，由實施例20步驟(iv)所得產(chǎn)物(0.34mmol)和N-三氟乙?；?1，1，2，2-四氫異喹啉-7-磺酰氯(0.34mmol)制得標題化合物，為白色固體。產(chǎn)量26mg。MSESI(+ve)551(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.73(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.33(t，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.06(t，1H)，4.83(d，2H)，4.24(m，2H)，3.92(dt，2H)，3.19(s，2H)，3.05(m，2H)，2.85(dd，2H)，2.66(d，2H)，2.27(s，3H)，1.90(m，2H)，1.76(d，2H)
通過實施例58步驟(ii)的方法，由實施例20步驟(iv)所得產(chǎn)物(0.34mmol)和4-甲磺?；交酋Ｂ?0.34mmol)制得標題化合物，為白色固體。產(chǎn)量25mg。MSESI(+ve)478(M+1)1H NMRδ(CDCl3)8.69(bs，1H)，8.10(q，4H)，8.04(d，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.07(t，1H)，4.28(m，2H)，3.20(s，2H)，3.11(s，3H)，2.87(dd，2H)，2.67(d，2H)，2.27(s，3H)，1.93(m，2H)，1.74(m，2H)
通過實施例111步驟(v)的方法，由實施例113步驟(iv)所得產(chǎn)物(0.1g)和(±)1-甲基-3-氯甲基哌啶(83mg)制得標題化合物，為白色固體。產(chǎn)量19mg。MSAPCI(+ve)554(M+1)1H NMRδ(CD3OD)8.24(s，1H)，8.15(d，1H)，7.98(d，1H)，7.77(t，1H)，7.29(d，1H)，6.79(d，1H)，6.74(dd，1H)，4.13-4.16(m，2H)，3.75-3.88(m，2H)，3.08(s，2H)，3.02-3.04(m，1H)，2.82-2.85(m，1H)，2.73(d，2H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，1.62-2.10(m，8H)，1.53(d，6H)，1.09-1.13(m，1H)，
以這種方式，測試實施例的標題化合物中的每一個對P2X7受體的拮抗活性。因此，試驗在96孔平底微量滴定板上進行，用250μl包含以下物質(zhì)的受試溶液填充這些孔，包括200μl包含10-4M溴化乙錠的THP-1細胞懸浮液(2.5×106細胞/ml)、25μl包含10-5MbbATP的高鉀緩沖溶液和25μl包含3×10-5M受試化合物的高鉀緩沖溶液。用塑料片覆蓋平板且在37℃下孵育1小時。然后在Perkin-Elmer熒光平板讀數(shù)器上將板讀數(shù)，激發(fā)520nm，發(fā)射595nm，狹縫寬度Ex15nm，Em20nm。為了比較，bbATP(P2X7受體激動劑)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受體拮抗劑)在試驗中分別用作對照組。從得到的讀數(shù)值，對每一個受試化合物計算pIC50值，該值為將bbATP激動活性降低50％所需受試化合物濃度的負對數(shù)。實施例化合物中的每一個顯示的拮抗活性具有pIC50值＞5.0。
權(quán)利要求
1.一種具有下述通式的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 其中，X代表氮原子或基團C(R5)；Y代表氧或硫原子或基團NR6；R1和R2各自獨立代表氫原子或C1-C4烷基，但兩者不同時代表氫原子，或者R1和R2一起代表基團-CH2ZCH2-；Z代表一個鍵、氧或硫原子或者基團CH2或NR7；m為0或1；R3代表5-至10-元不飽和環(huán)系，該環(huán)系可包含1-4個獨立選自氮、氧和硫的環(huán)上雜原子，所述環(huán)系可任選被一個或更多個獨立選自鹵素、硝基、氰基、NR8R9、C1-C4烷基-C(O)NH-、NHR12C(O)-、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷氧基和任選被一個或更多個氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代；R4代表苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基各自在鄰位被選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和任選被一個或更多個氟原子取代的C1-C4烷基的取代基所取代，所述苯基或吡啶基可進一步任選被獨立選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基-NH-、NHR13-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO2-、C1-C4烷基-SO2NH-、C1-C4烷基-NHSO2-、C1-C4烷基-C(O)NH-、C1-C4烷基-NHC(O)-、-D-G、任選被-NR14R15或R16取代的C1-C4烷氧基和任選被一個或更多個氟原子或一個或更多個羥基取代的C1-C4烷基的取代基所取代，或者R4代表9-或10-元不飽和雙環(huán)系，該雙環(huán)系可包含1-4個獨立選自氮、氧和硫的環(huán)上雜原子，所述雙環(huán)系可任選被一個或更多個獨立選自鹵素、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和-NR10R11的取代基所取代；D代表氧原子或基團(CH2)n或CH2NH；n為1、2或3；G代表哌嗪基、嗎啉基或2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，或者G代表任選被氨基取代的哌啶基；R5代表氫原子或羥基或C1-C4烷氧基；R6代表氫原子或氰基、硝基、羥基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R7、R8和R9各自獨立代表氫原子或C1-C4烷基；R10和R11各自獨立代表氫原子或C1-C4烷基，或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成包含1或2個環(huán)上氮原子的5-或6-元飽和雜環(huán)；R12代表氫原子或任選被氨基取代的C1-C4烷基；R13代表氫原子或任選被羥基取代的C1-C4烷基；R14和R15各自獨立代表氫原子或任選被羥基取代的C1-C4烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成包含1或2個環(huán)上氮原子的5-或6-元飽和雜環(huán)；和R16代表1-(C1-C4烷基)-哌啶基團；條件是當m為0，X為N并且Y為O時，則R4不代表2-苯并噻唑基。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中X代表氮原子。
3.一種權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y代表氧原子。
4.一種權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中，在R3中，所述5-至10-元不飽和環(huán)系選自苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、異氮雜茚基、嘌呤基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻喃并嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、蝶啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、噻嘌呤基、氧雜嘌呤基、脫氮雜嘌呤基、噻唑并嘧啶基、二氫吲哚基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、四氫異喹啉基(tetrahydroisoquinilinyl)、2-(異噁唑-3-基)噻吩基和噻吩并嘧啶基。
5.一種前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中，在R3中，所述環(huán)系任選被一個或更多個獨立選自甲基、氨基、氰基、甲氧基、氯代基、硝基、NH2C(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2-、CH3SO2NH-和NH2CH2CH2NHC(O)-的取代基所取代。
6.一種前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中，在R4中，苯基或吡啶基上的鄰位取代基為鹵素或任選被一個或更多個氟原子取代的C1-C4烷基。
7.一種權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中，在R4中，所述9-或10-元不飽和雙環(huán)系選自萘基、苯并咪唑基、喹啉基、二氫吲哚基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異氮雜茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和喹唑啉基。
8.一種權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，它選自(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；順式-[2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；(±)-2-[3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；順式-N-[3-羥基甲基-2-甲基苯基]-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3-乙基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；順式-N-(2-氯苯基)-2-[3，5-二甲基-4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(異喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-甲基磺酰胺基苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(異喹啉-1-基)乙酰胺；順式-4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；順式-2-(4-苯磺?；?3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺；(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-[(3-甲基-4-噻唑并(5，4-d]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；順式-N-(2-氯苯基)-2-[(3，5-二甲基-4-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺；N-(2-氯苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；N-(喹啉-5-基)-2-[8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基]-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(甲磺?；?酰胺基苯基)-2-[8-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺?；?酰胺基苯基]-2-[(8-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[2-甲基-5-(甲磺酰基)酰胺基苯基]-2-[4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺，鹽酸鹽；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-[5-(甲磺?；０坊?2-甲基苯基)-2-[8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)-2-[(8-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；順式-N-(5-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，鹽酸鹽；順式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，鹽酸鹽；順式-N-(5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺?；?-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；順式-N-[5-(2-(氨基乙氧基)-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺?；?3，5-二甲基)哌嗪-1-基]乙酰胺，鹽酸鹽；N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基)-2-(8-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-((8-喹唑啉-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-[8-(苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；順式-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-苯磺?；?-3，5-二甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[8-(3-氰基苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；2-[8-(3-甲氧基苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯噻吩-2-基)磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-氯苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-乙酰基氨基甲氧基苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；N-(2-甲基苯基)-2-[(8-(3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺，鹽酸鹽；順式-2-((3，5-二甲基-4-苯磺?；?哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(哌嗪-4-基-甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-5-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-N-(2-甲基苯基)-2-[4-(3-硝基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙酰胺；順式-2-[4-(3-氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(3-氰基苯磺?；?哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-(3，5-二甲基-4-(4-氰基苯磺?；?哌嗪-1-基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-(4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-(4-(4-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-乙?；被交酋；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氨基羰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-甲磺酰基氨基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(2-甲磺?；交酋；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(2-甲磺?；交酋；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-甲磺?；交酋；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(2-氨基乙基氨基羰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(1，1，2，2-四氫異喹啉-7-磺?；?7-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(4-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(2-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，鹽酸鹽；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺；2-[8-(異喹啉-1-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺酰胺基苯基)乙酰胺；2-[8-(4-苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(1，2-二甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(2-(異噁唑-3-基)噻吩-5-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；2-[8-(1，1，2，2-四氫異喹啉-7-磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(2-甲磺酰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(4-甲磺酰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-氰基-2-甲基苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-氰基苯磺?；?-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(S)-2-[4-(4-氰基苯磺?；?-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-甲磺?；交?乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；(R)-2-[4-(4-甲磺?；交酋；?-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；(R)-2-[4-(4-乙酰氨基苯磺?；?-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(1-嗎啉基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(2-羥乙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-5-(S，S)-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；(R)-2-[4-(2-吡啶磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(喹啉-5-基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-氨基-1-哌啶基)甲基)苯基]乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(4-哌啶基氨基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(1-哌嗪基甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-3-(S，S)-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-嗎啉基)甲基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺；(±)順式-2-[4-(3-氰基苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-5-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；(±)順式-2-[4-(3-氰基苯磺?；?-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酰胺；和順式-2-[4-(1-甲基咪唑-4-磺?；?4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-((2-甲基-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)乙酰胺。
9.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)使通式(II)的化合物與通式(III)的化合物反應， 其中X、Y、R1、R2和R4如式(I)所定義，R3-(SO2)m-L1(III)其中L1代表離去基團，m和R3如式(I)所定義；或者(b)當X代表氮原子并且Y代表氧原子時，使通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物反應， 其中m、R1、R2和R3如式(I)所定義， 其中L2代表離去基團，R4如式(I)所定義；或者(c)使通式(VI)的化合物與通式(VII)的化合物反應， 其中L3代表離去基團，m、X、Y、R1、R2和R3如式(I)所定義，H2N-R4(VII)其R4如式(I)所定義；并且任選在(a)、(b)或(c)之后，將所獲得的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
10.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體相結(jié)合的權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
11.一種制備權(quán)利要求10的藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
12.用于治療的權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
13.用于治療類風濕性關節(jié)炎的權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
14.用于治療慢性阻塞性肺疾病的權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
15.權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療類風濕性關節(jié)炎的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療慢性阻塞性肺疾病的藥物中的用途。
18.一種實施免疫抑制的方法，該方法包括給予需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
19.一種治療類風濕性關節(jié)炎的方法，該方法包括給予需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
20.一種治療慢性阻塞性肺疾病的方法，該方法包括給予需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)哌啶和哌嗪衍生物、其制備方法、包含它們的藥用組合物、制備所述藥用組合物的方法以及它們在治療中的應用。
文檔編號A61P11/00GK1434827SQ0081904
公開日2003年8月6日 申請日期2000年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月22日
發(fā)明者P·梅格哈尼, C·本尼安 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司