專利名稱：苯并噁嗪衍生物，其制備方法及其藥用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并噁嗪衍生物，其制備方法及其藥用。
本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ) 其中Y為氫，氟或氯或甲基或甲氧基，R1為由氟或由選自甲基，甲氧基，三氟甲基和苯基取代的苯基或為2-噻吩基，R2為甲基，R3為(C1～C4)烷基或為環(huán)上任選由2-3個甲氧基取代的苯基-(C1-C2)烷基或為2-(2-吡啶基)乙基或R2和R3與氮一起形成4-苯基(1-哌啶基)或4-苯甲基(1-哌啶基)或1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基或7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基及
X為羰基或為磺酰基。
優(yōu)選為式(Ⅰ)中R1為3-位由三氟甲基取代的苯基，R2和R3與氮一起形成6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基及X為羰基的化合物。
由于式(Ⅰ)所示分子含不對稱碳原子，所以本發(fā)明化合物可呈現(xiàn)為純對映體或?qū)τ丑w混合物。最后，本發(fā)明化合物可呈現(xiàn)為游離堿或與藥用酸的加成鹽。這些存在形式亦為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明可按如下所示反應(yīng)式1制成X為羰基的化合物。
反應(yīng)式1
Y如上述的式(Ⅱ)2-氨基酚在溶劑如醚中于堿如吡啶存在下與式(Ⅲ)三氟乙酸酐反應(yīng)。得到的式(Ⅳ)酰胺在溶劑如乙醇中于堿如甲醇鈉存在下和約80℃溫度下與式(Ⅴ)4-溴丁-2-烯酸乙酯反應(yīng)。式(Ⅵ)3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯衍生物中的酯官能團(tuán)然后用還原劑如氫化鋰鋁還原而得式(Ⅶ)3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇衍生物，該化合物在溶劑如二氯甲烷中與式(Ⅷ)中R1如上述的酰氯反應(yīng)而得式(Ⅸ)醇，此化合物與亞硫酰(二)氯反應(yīng)而得式(Ⅹ)化合物。最后，將所得化合物與式(Ⅺ)中R2和R3如上述的胺反應(yīng)而得式(Ⅰ)中X為羰基的式(Ⅰa)化合物。
X為磺酰基的式(Ⅰ)化合物可按以下反應(yīng)式2制成。
反應(yīng)式2
Y如上述的式(Ⅱ)2-氨基酚在堿如吡啶存在下與式(Ⅲ′)氯化物反應(yīng)。所得式(Ⅳ′)化合物在溶劑如乙醇中于堿如甲醇鈉存在下和約80℃溫度下與式(Ⅴ)4-溴丁-2-烯酸乙酯反應(yīng)。式(Ⅵ′)化合物中的酯官能團(tuán)然后用還原劑如氫化鋰鋁還原而得到式(Ⅶ′)化合物，該化合物在溶劑如氯仿中與亞硫酰(二)氯反應(yīng)而得式(Ⅹ′)化合物，最后將該化合物與式(Ⅺ)中R2和R3如上述的胺縮合。
初始化合物可從市場上得到或如文獻(xiàn)所述或可按其中所述或本專業(yè)人員已知的方法合成。更具體地講，2-氨基-4-甲氧基酚已在J.Am.Chem.Soc(1949)71，1265中作了說明。
若想得到旋光純的式(Ⅰ)化合物，可采用例如經(jīng)酶法分離得到的旋光純的式(Ⅸ)或(Ⅶ′)醇。
該酶法的基本原理在于經(jīng)例如硅膠柱層析法將旋光純的醇與相反構(gòu)型的相應(yīng)乙酸酯分開。
根據(jù)第一方案，式(Ⅸ)或(Ⅶ′)的外消旋醇用例如乙酸酐進(jìn)行化學(xué)?；?，外消旋乙酸酯的兩種對映體之一在酶存在下立體定向水解，然后分出未水解的乙酸酯。得到旋光純的醇和相反構(gòu)型的旋光純的乙酸酯，必要時后者本身又可經(jīng)化學(xué)或酶法水解而得醇的第二對映體。
根據(jù)第二方案，式(Ⅸ)或(Ⅶ′)的外消旋醇在可催化對映體之一的酯化反應(yīng)的酶存在下用例如乙酸乙烯酯進(jìn)行立體定向?；?。如前所述，得到旋光純的醇和相反構(gòu)型的旋光純的乙酸酯，必要時后者本身又可經(jīng)化學(xué)或酶法水解而得醇的第二對映體。
在這兩種方案中，根據(jù)所用酶可得到醇(Ⅸ)或(Ⅶ′)的左旋或右旋對映體和其相反構(gòu)型的乙酸酯。所用酶例如為用Mucor miehei，Penicillium cyclopium或麥芽得到的酶。
中間化合物是新的，同樣也是本發(fā)明的一部分。這些化合物結(jié)構(gòu)如式(Ⅻ) 其中Y如上述，R為氫及R1為2-羥乙基或R為-COR1基，R1為由氟或由甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基取代的苯基或為2-噻吩基及R′為2-羥乙基或2-氯乙基或R為-SO2R1基，R1為由氟或由甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基取代的苯基或為2-噻吩基及R′為2-羥乙基或2-氯乙基或乙氧羰甲基。
以下實施例說明按本發(fā)明制備一些化合物的方法，其中元素微量分析及IR和NMR譜證實了所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
實施例后括號內(nèi)的數(shù)字為后續(xù)表中的化合物號。
實施例1(化合物No.28)(±)-3-[2-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，富馬酸鹽1.1. N-(2-羥苯基)三氟乙酰胺在41反應(yīng)器中用磁性攪拌器將104g(0.95mol)2-氨基苯酚懸浮在1.51乙醚中并加入77ml吡啶。反應(yīng)介質(zhì)用冰和乙醇的混合物冷卻。然后在1小時內(nèi)滴加200g(0.95mol)三氟乙酸酐?；旌衔锘氐绞覝睾罄^續(xù)攪拌1小時。將冰-水加入反應(yīng)介質(zhì)，倒出水相，有機相依次用1l 1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。洗滌后的有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。得到170g產(chǎn)物，可直接用于下一步驟。
1.2.(±)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯164g(0.8mol)1.1.中所得化合物在21乙醇中的溶液用磁性攪拌器加入41反應(yīng)器中。然后依次加入151ml 5.3N甲醇鈉溶液和154.43g(0.8mol)4-溴丁-2-烯酸乙酯?；旌衔?0℃加熱1小時后蒸發(fā)至干，剩余物用500ml水和200ml 1N氫氧化鈉溶液提取后用乙醚萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干?；厥盏?53g產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用二氯甲烷洗脫。
得到55g產(chǎn)物。
1.3.(±)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在21反應(yīng)器中放入300ml四氫呋喃(THF)并用冰和鹽的混合物冷卻。氬氣流下加入15g氫化鋰鋁后滴加55g(0.25mol)1.2.所得化合物在300ml THF中的溶液?；旌衔飻嚢?小時后反應(yīng)器用干冰和丙酮的混合物冷卻，之后滴加50ml水和20ml 1N氫氧化鈉溶液?；旌衔镌贁嚢?小時后放置過夜。沉淀用硅藻土過濾后依次用THF和乙酸乙酯沖洗，然后濃縮至干。分離出40g粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。
1.4.(±)-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇25ml二氯甲烷，8.96g(0.08mol)1.3.所得化合物和7.6g(0.055mol)碳酸鉀放入100ml圓底燒瓶中并滴加入8.3ml(0.055mol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯在25ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔锸覝叵掠么判詳嚢杵鲾嚢?小時后回收有機相并依次用1N氫氧化鈉溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后濃縮至干。所得油經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。分離出11g黃色油，放置過夜后得以結(jié)晶。2g該油經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脫。
得到1.3g產(chǎn)物。
1.5.(±)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-1H-1，4-苯并噁嗪
2.9ml亞硫酰(二)氯加入3.51g(0.01mol)1.4.所得的化合物在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物室溫下攪拌3小時。再加入2.9ml亞硫酰(二)氯后混合物室溫下攪拌2小時。濃縮至干后剩余物用甲苯提取，混合物再濃縮至干。
得到3.2g產(chǎn)物。
1.6.3，4-二甲氧基苯基乙酰氯103.7ml(1.42mol)亞硫酰(二)氯加入95g(0.48mol)3，4-二甲氧基苯基乙酸在200ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔锸覝叵聰嚢?8小時后使溶劑蒸發(fā)，最后分離出1.4g淡褐色油狀粗產(chǎn)物。
1.7.N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，4-二甲氧基苯基乙酰胺104g(0.48mol)1.6.所得化合物在250ml二氯甲烷中的溶液加入冷至10℃并且含67.5ml三乙胺的52.7ml(0.48ml)2，2-二甲氧基乙烷胺在500ml二氯甲烷中的溶液。加料結(jié)束時，讓混合物回到室溫并攪拌1小時。加入500ml冰-水，倒出有機相?；厥蘸笥蔑柡土蛩徭V溶液洗滌，再濃縮至干。
得到128g粘性油狀產(chǎn)物。
1.8.7，8-二甲氧基-1，3-二氫-2H-3-苯并吖庚因-2-酮128g(0.45mol)1.7.所得化合物在640ml濃鹽酸和640ml乙酸的混合物中的溶液室溫下攪拌8小時。混合物室溫下再攪拌3天后加入2kg冰，介質(zhì)中所得產(chǎn)物沉淀過濾分離后用水/甲醇混合物沖洗，再用烘箱干燥。
得到42g產(chǎn)物。
熔點240-244℃。
1.9.7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并吖庚因-2-酮1.8.所得化合物在1g 10%鈀/炭存在下于0.42MPa和50℃氫化3小時。產(chǎn)物濃縮至干，硅藻土過濾后用乙酸沖洗。剩余物用二氯甲烷提取并依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后濃縮至干。
得到13.2g產(chǎn)物。
熔點186-190℃。
1.10 7.8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并吖庚因，鹽酸鹽氬氣下室溫將20ml 1M乙硼烷的THF溶液滴加入2.2g(0.01mol)1.9.所得化合物在25ml無水THF中的溶液?；旌衔锛訜峄亓?小時后用冰和醇的混合物冷卻，再滴加入30ml 6N鹽酸?；旌衔?0℃加熱1小時后用4N氫氧化鈉溶液調(diào)為堿性，再用乙酸乙酯萃取。有機相回收后用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后濃縮至干。剩余物用100ml含0.1N鹽酸的2-丙醇提取，然后過濾分出形成的沉淀，再干燥而得1g產(chǎn)物。
熔點236℃。
1.11(±)-3-[2-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，富馬酸鹽3g(0.015mol)1.5.所得化合物與3.56g(0.0096mol)1.10.所得化合物，2.66g碳酸鉀，100mg碘化鉀和50ml二甲基甲酰胺(DMF)混合?；旌衔?0℃加熱4小時后送入冰和水的混合物，然后用乙醚萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥后濃縮至干。剩余油狀物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用99∶1二氯甲烷/甲醇混合物洗脫，之后用98∶2二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。得到1.8g堿，再加1當(dāng)量富馬酸而制成富馬酸鹽，分離后用2-丙醇重結(jié)晶。
熔點182-184℃。
實施例2(化合物No.16)(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-4-[(4-甲苯基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽2.1.N-(2-羥苯基)-4-甲基苯磺酰胺35g(0.18mol)甲苯磺酰氯和60ml吡啶加入20g(0.18mol)2-氨基苯酚中?；旌衔锸覝叵聰嚢柽^夜。加入水后混合物用乙醚萃取2次。有機相依次用水和1N鹽酸洗滌后2次用水洗滌。組合有機相用硫酸鎂干燥后濃縮至干。
得到44g產(chǎn)物。
2.2.(±)-4-[(4-甲苯基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯5.1g(0.03mol)4-溴丁-2-烯酸乙酯，3.8ml5.3N甲醇鈉溶液和25ml乙醇加入5.3g(0.02mol)2.1.所得化合物中?；旌衔锘亓鳒囟认录訜徇^夜，再蒸發(fā)至干后剩余物依次用乙酸乙酯，水和1N氫氧化鈉溶液提取。有機相回收后萃取，該萃取液先后用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)至干。
得到8g產(chǎn)物，可直接用于下一步驟。
2.3.(±)-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇?xì)鍤庀聦?.23g(0.006mol)氫化鋰鋁溶于20ml THF中，然后滴加入1.5g(0.004mol)2.2.所得化合物在5ml THF中的溶液。反應(yīng)結(jié)束時，依次加入0.7g水，0.3g1N氫氧化鈉溶液及0.7g水。混合物用硅藻土過濾后用THF洗滌，然后使液體蒸發(fā)。剩余物用乙酸乙酯提取，有機相用水洗滌，干燥后蒸發(fā)至干。
得到1.4g產(chǎn)物。
2.4.(±)-3-(2-氯乙基)-4-[(4-甲苯基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪2g(0.006mol)2.3.所得醇溶于15ml氯仿中，然后滴加入2.2g(0.018mol)亞硫酰(二)氯和1滴DMF?；旌衔锛訜峄亓?小時后蒸發(fā)至干，剩余物用最少體積的甲苯提取，溶液再蒸發(fā)至干。得到2.1g產(chǎn)物。
2.5.(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-4-[(4-甲苯基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽0.65g(0.0034mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉和6ml 3-甲基丁醇加入1.2g(0.0034mol)2.4.所得化合物中?；旌衔?0℃加熱過夜后蒸發(fā)至干，剩余物用稀氨水提取并用乙醚萃取2次。醚相用水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)至干。所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用1%甲醇/二氯甲烷混合物洗脫。
得到0.8g產(chǎn)物。
加1當(dāng)量草酸制成草酸鹽，再用乙酸乙酯/乙醇混合物重結(jié)晶。
得到0.6g草酸鹽。
熔點190-192℃。
實施例3(化合物No.18)(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異-2-喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氯-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽3.1.(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異-2-喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽氬氣氛下室溫將1.24g(0.005mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽，4g碳酸鉀和0.9g碘化鉀攪拌加入2.0g(0.005mol)1.5.所得化合物在10ml DMF中的溶液?；旌衔?0℃加熱4小時后冷卻，然后再加入40ml水和100ml乙醚。相分離后水相2次用100乙醚萃取。有機相組合后用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥后過濾并蒸發(fā)至干。得到的3g褐色油狀產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用1∶9甲醇/二氯甲烷混合物洗脫。得到1.89g黃色油狀堿，再加入1當(dāng)量草酸而制成草酸鹽，分離后用異丙醇/異丙醚的混合物重結(jié)晶成為白色晶體。
熔點126-128℃實施例4(化合物No.18a)(+)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異-2-喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽4.1.(+)-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇
8.7g(0.025mol)1.4.所得外消旋醇懸浮在1.091已烷中，再加入7.6ml(0.082mol)乙酸乙烯酯和4.35g用Mucor miehei得到的脂酶?；旌衔锸覝乇３?5小時后真空過濾。得到10.7g黃色油，其中含右旋醇和左旋乙酸酯的混合物，然后經(jīng)硅膠柱層析分離，其中用1∶1乙酸乙酯/環(huán)已烷混合物洗脫。得到3.62g化學(xué)純的右旋醇。
旋光度[α]20D＝+62°(c＝0.99;二氯甲烷)對映體過量ee＝99.7%(手性HPLC)。
4.2.(+)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪氬氣氛下室溫將3ml(0.041mol)亞硫酰(二)氯攪拌加入4g(0.011mol)4.1.所得醇在20ml二氯甲烷中的溶液。室溫下繼續(xù)攪拌18小時?；旌衔镎舭l(fā)至干后所得產(chǎn)物可直接用于下一步驟。
得到4.46g產(chǎn)物。
4.3.(+)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽氬氣氛下室溫將2.31g(0.012mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和3.31g(0.024mol)碳酸鉀攪拌加入4.46g(0.012mol)4.2.所得化合物在40ml DMF中的溶液?；旌衔?0℃加熱4小時后冷卻，再依次加入40ml水和100ml乙醚，相分離后水相2次用100ml乙醚萃取。有機相組合后用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥和過濾后蒸發(fā)至干。得到7g產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用19甲醇/二氯甲烷混合物洗脫。得到1.17g油狀堿，再加入1當(dāng)量草酸而制成草酸鹽，分離后用乙酸乙酯，異丙醚和丙酮混合物重結(jié)晶成為白色晶體。
熔點128-129℃旋光度[α]20D＝+69°(c＝0.976;甲醇)。
實施例5(化合物No.18b)(-)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽5.1.(-)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇8.7g(0.025mol)1.4.所得外消旋醇懸浮在1.091己烷中，然后加入7.6ml(0.082)乙酸乙烯酯和4.35g用Mucor miehei得到的脂酶?；旌衔锸覝乇３?5小時后真空過濾，得到10.7g黃色油，其中含右旋醇和左旋乙酸酯的混合物，之后經(jīng)硅膠柱層析分離，其中用11乙酸乙酯/環(huán)已烷混合物洗脫。
得到6.14g油狀左旋乙酸酯(ee＝70%)，然后用200ml已烷研制。得到對應(yīng)于外消旋乙酸酯的沉淀，之后過濾，濾液蒸發(fā)至干。
得到3.94g化學(xué)純的左旋乙酸酯。
旋光度[α]20D＝-43°(c＝1.2;二氯甲烷)對映體過量ee＝99.5%(手性HPLC)。
3.94g左旋乙酸酯溶于40ml甲苯中，然后加入200ml pH7.2的0.01M磷酸鹽緩沖液(KH2PO4/Na2PO4)和1.2g用Mucor miehei得到的脂酶?；旌衔锸覝叵聰嚢柽^夜，其中加0.5M氫氧化鈉水溶液并用pH調(diào)節(jié)器將pH保持恒定。加入100ml乙醚，有機相分出后水相2次用100ml乙醚萃取。有機相組合后用飽和氯化鈉溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)至干。得到2.8g化學(xué)純的左旋醇。
旋光度[α]20D＝-59.8°(c＝1.32;二氯甲烷)對映體過量ee＝96.5%(手性 HPLC)。
5.2.(-)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪氬氣氛下室溫將3ml(0.041mol)亞硫酰(二)氯攪拌加入2.8g(0.080mol)5.1.所得醇在20ml二氯甲烷中的溶液。室溫下攪拌18小時后混合物蒸發(fā)至干，所得產(chǎn)物可直接用于下一步驟。
得到3.04g產(chǎn)物。
5.3.(-)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽氬氣氛下室溫將3.17g(0.016mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和2.26g(0.016mol)碳酸鉀攪拌加入3.04g(0.008mol)5.2.所得化合物在40ml DMF中的溶液?；旌衔?0℃加熱4小時后冷卻，之后依次加入40ml水和100ml乙醚，相分離后水相2次用100ml乙醚萃取。有機相組合后用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后過濾并蒸發(fā)至干。得到5g產(chǎn)物，再用硅膠柱層析提純，其中用19甲醇/二氯甲烷混合物洗脫。
得到1.30g油狀堿，再加1當(dāng)量草酸而制成草酸鹽，分離后用2-丙醇，異丙醚和丙酮的混合物重結(jié)晶成為白色晶體。
熔點129-130℃旋光度[α]20D＝-71°(c＝1.03;甲醇)實施例6(化合物No.38)
(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽6.1.N-(2-羥基-5-甲苯基)三氟乙酰胺用磁性攪拌器在11反應(yīng)器中用350ml乙醚和25g(0.2mol)2-氨基-4-甲基苯酚制成懸浮液，然后加入20.5ml吡啶，反應(yīng)介質(zhì)用冰和乙醇的混合物冷卻，之后在1小時內(nèi)滴加入28ml(0.2mol)三氟乙酸酐?；旌衔锘氐绞覝睾筮M(jìn)行2小時攪拌。
加入冰-水，有機相分離后依次用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后讓溶劑蒸發(fā)。得到37.07g產(chǎn)物、可直接用于下一步驟。
6.2.(±)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯在帶有磁性攪拌器并冷至0℃的31反應(yīng)器中先加入760ml乙醇后分小批量緩慢加入5.79g(0.252mol)鈉，然后滴加37.45g(0.17mol)N-(2-羥基-5-甲苯基)三氟乙酰胺和43.7g(0.17mol)75%純4-溴丁-2-烯酸乙酯，混合物110℃加熱2小時。
溶劑蒸發(fā)后剩余物用100ml水和40ml 1N氫氧化鈉溶液提取，再用乙醚萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌后用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后得到28.58g產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050環(huán)已烷/異丙醚混合物洗脫。
得到23.48g產(chǎn)物。
6.3.(±)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇將150ml THF放入11反應(yīng)器中，用冰和鹽的混合物冷卻，然后在氬氣氛下加入6g(0.158mol)氫化鋰鋁，之后再滴加23.48g(0.099mol)(±)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯在150ml THF中的溶液，攪拌持續(xù)1.5小時。
反應(yīng)器用干冰和丙酮的混合物冷卻，然后滴加40ml水和20ml 1N氫氧化鈉溶液，混合物再攪拌0.5小時。
沉淀用硅藻土過濾后先用THF后用乙酸乙酯沖洗，使溶劑蒸發(fā)而分離得到20.29g粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050環(huán)已烷/乙酸乙酯混合物洗脫。
得到22.94g產(chǎn)物。
6.4.(±)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇將200ml二氯甲烷，22.87g(0.118mol)6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和17.53g(0.125mol)碳酸鉀放入11圓底燒瓶中，并滴加26.19g(0.125mol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯在200ml二氯甲烷中的溶液，室溫下持續(xù)攪拌3小時。
加入120ml 1N氫氧化鈉溶液，有機相分離后依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥而得到46.25g油，再用硅膠柱層析提純，其中用64環(huán)已烷/乙酸乙酯混合物洗脫。
得到19.66g產(chǎn)物。
6.5.(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將19.6ml(0.27mol)亞硫酰(二)氯加入19.66g(0.054mol)(±)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在230ml二氯甲烷中的溶液，混合物室溫下攪拌4小時。
溶劑和過量亞硫酰(二)氯蒸發(fā)后剩余物用甲苯提取，再將甲苯蒸發(fā)后剩余物經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用21環(huán)已烷/異丙醚混合物洗脫。
得到13.83g產(chǎn)物。
6.6.(±)-3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基]-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽氬氣氛下室溫將1.19g(0.005mol)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽，1.78g(0.013mol)碳酸鉀和0.82g(0.005mol)碘化鉀經(jīng)磁性攪拌加入2g(0.005mol)(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪在20mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，混合物于150℃加熱1小時。
冷卻后加入55ml水和50ml乙醚，相分離后水相2次用50ml乙醚萃取，有機相組合后用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾后讓溶劑蒸發(fā)。得到3.75油狀產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用955二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。
得到0.450g黃色油狀純的堿，再加1當(dāng)量草酸制成草酸鹽，分離后用2-丙醇重結(jié)晶成為白色晶體。
得到0.180草酸鹽(酸堿比＝0.81)。
熔點164-166℃。
實施例7(化合物No.35)(±)-6-氯-3-[2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽7.1.N-(5-氯-2-羥乙基)三氟乙酰胺25g(0.174mol)2-氨基-4-氯苯酚在11反應(yīng)器內(nèi)的320ml乙醚中用磁性攪拌器制成懸浮液，再加入18ml吡啶，介質(zhì)用冰和乙醇的混合物冷卻后1小時內(nèi)滴加入24.6ml(0.174mol)三氟乙酸酐，讓混合物回到室溫后繼續(xù)攪拌1小時。
加入冰-水后進(jìn)行相分離，有機相依次用320ml 1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后使溶劑蒸發(fā)。得到40.3g產(chǎn)物，可直接用于下一步步驟。
7.2.(±)-6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯用磁性攪拌器將420ml乙醇引入冷至0℃的31反應(yīng)器，然后分小批量緩慢加入3.8g(0.166mol)鈉，之后依次滴加40g(0.166mol)N-(5-氯-2-羥苯基)三氟乙酰胺和40g(0.155mol)75%純4-溴丁-2-烯酸乙酯，混合物85℃加熱2小時。溶劑蒸發(fā)后剩余物用100ml水和40ml 1N氫氧化鈉溶液提取并用乙醚萃取。有機相分出后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后再蒸發(fā)。得到28.58g產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050環(huán)已烷/異丙醚混合物洗脫。
得到23.72g產(chǎn)物。
7.3.(±)-6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇將150ml THF放入用冰和鹽冷卻的11反應(yīng)器中，氬氣氛下加入5.92g(0.156mol)氫化鋰鋁后滴加23.52g(0.0973mol)(±)-6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯在150ml THF中的溶液，混合物攪拌1.5小時。反應(yīng)器用干冰和丙酮的混合物冷卻后滴加入40ml水和20ml 1N氫氧化鈉溶液，混合物攪拌0.5小時，沉淀用硅藻土過濾后依次用THF和乙酸乙酯沖洗，再將溶劑蒸發(fā)。分出27.5g粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050環(huán)已烷/乙酸乙酯混合物洗脫。
得到19.67g產(chǎn)物。
7.4.(±)-6-氯-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇100ml二氯甲烷，19.17g(0.09mol)(±)-6-氯-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和13.3g(0.096mol)碳酸鉀引入11圓底燒瓶中，然后滴加入20g(0.096mol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液，混合物室溫下攪拌3小時。
加入90ml 1N氫氧化鈉溶液，有機相分離后依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥后使溶劑蒸發(fā)。得到36g油狀產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用21環(huán)已烷/乙酸乙酯混合物洗脫。得到24.21g產(chǎn)物。
7.5.(±)-6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰氯]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將18ml(0.24mol)亞硫酰(二)氯加入24.21g(±)-6-氯-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在260ml二氯甲烷中的溶液，混合物室溫下攪拌6小時。溶劑蒸發(fā)后剩余物用甲苯提取，再將甲苯蒸發(fā)。得到25.21g油，然后經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用5050環(huán)己烷/異丙醚混合物洗脫。
得到23.73g產(chǎn)物。
7.6.(±)-6-氯-3-[2-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，草酸鹽氬氣氛下室溫將0.9g(0.005mol)2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因，1.7g(0.0124mol)碳酸鉀和0.82g(0.005mol)碘化鉀攪拌加入2g(0.005mol)(±)-6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，4-二氫-2H-苯并噁嗪在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，混合物110℃加熱1小時。冷卻后加入55ml水和50ml乙醚，相分離后水相2次用50ml乙醚萃取。有機相組合后用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥后過濾，再讓溶劑蒸發(fā)。得到2.5g油狀產(chǎn)物，然后經(jīng)硅膠柱層析提純，其中用982二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。
得到1.84g純的黃色油狀堿，再加1當(dāng)量草酸制成草酸鹽并用乙醇使產(chǎn)物重結(jié)晶。
熔點192-194℃。
以下表中列出了本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。
表中符號“R1”欄中，“n-A-C6H4”為環(huán)中n位由A基取代的苯基;
“Sel”欄中，“-”指堿形式的化合物，“ox.”指草酸鹽，而“fum.”指富馬酸鹽;在酸堿mol比不同于11時，就將其表示在括號;
“F(℃)”欄中，“dec”指“熔融時分解”。







本發(fā)明化合物已進(jìn)行藥理試驗，其中表明這些化合物可作為藥物活性物質(zhì)。
抑制未成熟鼠皮層切片中因KCl誘發(fā)的鈣攝取量。
試驗用8天齡雄性或雌性Sprague-Dawley鼠，頸部脫位后切下腦并做成壁皮層切片。
細(xì)胞內(nèi)鈣濃度([Ca2+]i)按J.Pharm.Exp.Ther.(1992)261，324-330中所述方法測定。這樣制成的切片在Krebs緩沖液中24℃保持75分鐘，該緩沖液中達(dá)到O2/CO2(95%/5%)飽和并且含有7μM的Fura-2AMTM。保溫后切片用相同緩沖液沖洗多次并保留在該緩沖液中備用。為了測定[Ca2+]i，30℃下將切片放入用泵灌注了Krebs緩沖液的熒光分光光度計的槽中。切片通過灌注含50mM KCl的Krebs緩沖液達(dá)3分鐘而去極化。待試驗化合物在該第一次去極化之后7分鐘引入灌注液中，在引入待試驗化合物后7分鐘進(jìn)行第二次去極化。在以下兩個激發(fā)波長下跟蹤340nm(鈣結(jié)合體)和38.0nm(游離體)，發(fā)射波長為510nm。[Ca2+]i按J.Biol.Chem.(1985)260，3440-3450中所述方法計算。待試驗化合物的抑制性效果根據(jù)計為100%的由50mM KCl誘發(fā)的[Ca2+]i增加量計算。
本發(fā)明化合物達(dá)到的Ca2+攝取量抑制百分比與劑量有關(guān)，在10-30μM濃度范圍內(nèi)達(dá)到10-65%。
鼠完全腦缺血本發(fā)明化合物已進(jìn)行鼠完全腦缺血試驗，缺血是通過靜脈內(nèi)迅速注射氯化鎂引起的心搏停止而造成的。在該試驗中，測定存活時間，即每只鼠的氯化鎂注射時間和最后一次可觀察到的呼吸動作間的間隔。取該最后的動作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的最終指標(biāo)。
大約在注射氯化鎂后19秒鐘出現(xiàn)呼吸停止。
雄性鼠(SWISS OF1IFFA CREDO)以10只分組進(jìn)行研究，試驗前給其任意提供食物和飲料。腹膜內(nèi)給用本發(fā)明化合物后10分鐘測定存活時間，結(jié)果以接收該化合物的一組10只鼠測定的存活時間和接收液態(tài)載體的一組10只鼠測定的存活時間間的差值給出。存活時間之差與化合物劑量間的關(guān)系按半對數(shù)曲線作圖線記錄。按該曲線可計算“3秒有效劑量”(DE3″)，即與10只未處理鼠對照組相比使存活時間增加3秒的劑量(計為mg/kg)。存活時間增加3秒從統(tǒng)計角度看既明顯又可重復(fù)進(jìn)行，本發(fā)明化合物的DE3″在經(jīng)腹膜內(nèi)給藥時為0.2-60mg/kg。
用所謂的“patch-clamp”技術(shù)對與電勢有關(guān)(“與電壓有關(guān)”)的鋇流進(jìn)行研究通過與電勢有關(guān)的鈣通道的鋇流用從新生鼠(Sprague-Dawley)皮層取下的培養(yǎng)細(xì)胞(6-10天培養(yǎng)物)進(jìn)行測定。
體積為800μl并含有鼠皮層細(xì)胞的測量室放在Olympus IMT-2TM翻轉(zhuǎn)顯微鏡的平臺上放大400倍觀察。觀察室用溶液分布儀連續(xù)灌注(4-5ml/min)，分布儀接納9個進(jìn)口(死角空間＜50μl)，其中唯一出口由聚乙烯管構(gòu)成，開口500μm，該分布儀與待測細(xì)胞的放置距離小于3mm。該儀器的優(yōu)點是可迅速改變待測細(xì)胞溶液。
所用patch-clamp方法見于Pfluegers Archives(1981)391，85-100。應(yīng)用Axopatch-1DTM放大器進(jìn)行細(xì)胞刺激，數(shù)據(jù)采集和結(jié)果分析，放大器與AT 386-33MHz計算機結(jié)合并且用Axon InstrumentsTM的PCLAMPTM軟件。為了記錄鋇流，用Narishige WR 60TM液態(tài)顯微操作器使硼硅酸鹽玻璃吸液管與細(xì)胞靠近。吸液管頂部充入了參比細(xì)胞內(nèi)溶液，其組成如下(計為mM)CsCl(140)，CaCl2(1)，Na2ATP(4)，EGTA(11，pCa＝8)，HEPES(10)，Tris-OH(pH＝7.2)。一旦整細(xì)胞的構(gòu)型已得到，就向細(xì)胞灌注所謂的TEA-鋇溶液，其組成如下(計為mM)TEA-Cl(144)，BaCl2(5)，MgCl2(2)，CsCl(3)，葡萄糖(10)，HEPES(10)，Tris-OH(pH＝7.4)。
該溶液可測得鈣流(與通過與電勢有關(guān)的鈣通道的鋇流相關(guān))，并且這與鈉和鉀流的效果無關(guān)。
與電勢有關(guān)的總鋇流可通過歷經(jīng)250ms施加去極化峰值電勢并將膜電勢取為-80mV至-16mV而得到。刺激頻率為0.25Hz。
本發(fā)明化合物溶于TEA-鋇介質(zhì)中并且一旦鋇流幅度穩(wěn)定就應(yīng)用。在達(dá)到穩(wěn)定的抑制效果之后，再給細(xì)胞灌注TEA-鋇對照溶液以便觀察作用反向進(jìn)行。
所獲得的效果與100μM鎘溶液的效果比較。對電勢有關(guān)的鈣通道的阻塞作用是作為待測化合物劑量的函數(shù)而變化的，對于最具活性的化合物，在1μM濃度下作用達(dá)到約66%，而在10μM濃度下作用達(dá)到100%。
用本發(fā)明化合物進(jìn)行的試驗結(jié)果表明，在體外這些化合物具有神經(jīng)元鈣拮抗性能，而在體內(nèi)又具有保護(hù)神經(jīng)和抗局部缺血性能。
這些結(jié)果表明，本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防腦功能障礙如局部缺血發(fā)作，心搏或呼吸停止，或腦動脈栓塞或血栓形成帶來的后遺癥，用于治療腦衰老，多發(fā)性梗塞后的癡呆，老年性癡呆如Alzheimer病或Pick病，用于治療橄欖體腦橋小腦萎縮和其它神經(jīng)變性病如Huntington舞蹈病，肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化，用于治療顱或脊柱創(chuàng)傷，用于預(yù)防驚厥發(fā)生后的神經(jīng)元損傷，用于治療某些癌癥，用于治療AIDS造成的神經(jīng)系統(tǒng)變異及用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病。
本發(fā)明中，這些化合物可以各種宜于經(jīng)腸或胃腸外給藥的藥用劑型存在，其中并用適宜的賦形劑，如制成包衣或糖衣片，硬明膠及其它膠囊，栓劑或飲用或注射用液劑或懸浮劑，劑量可達(dá)到日服用0.1-1000mg活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.旋光純異構(gòu)體或其混合物形態(tài)的化合物及其與藥用酸的加成鹽，其結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ) 其中Y為氫，氟或氯或甲基或甲氧基，R1為由氟或由選自甲基，甲氧基，三氟甲基和苯基取代的苯基或為2-噻吩基，R2為甲基，R3為(C1～C4)烷基或為環(huán)上任選由2-3個甲氧基取代的苯基-(C1-C2)烷基或為2-(2-吡啶基)乙基或R2和R3與氮一起形成4-苯基(1-哌啶基)或4-苯甲基(1-哌啶基)或1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基或2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基或7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基及X為羰基或為磺?；?。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1為3-(三氟甲基)苯基，R2和R3與氮一起形成6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基及X為羰基。
3.如權(quán)利要求1的化合物制備方法，其特征在于，X為羰基時，將式(Ⅱ)2-氨基酚 其中Y如權(quán)利要求1所述，與三氟乙酸酐反應(yīng)而得式(Ⅳ)酰胺 再與4-溴丁-2-烯酸乙酯反應(yīng)，然后將式(Ⅵ)3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙酸乙酯中的酯官能團(tuán) 還原而得式(Ⅶ)3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇 之后將其與式(Ⅷ)酰氯反應(yīng)其中R1如權(quán)利要求1所述，得到式(Ⅸ)醇 再將其與亞硫酰(二)氯反應(yīng)而得式(Ⅹ)化合物 最后將其與式(Ⅺ)胺縮合 其中R2和R3如權(quán)利要求1所述，或X為磺酰基時，將式(Ⅱ)2-氨基酚 其中Y如權(quán)利要求1所述，與式(Ⅲ′)氯化物反應(yīng)其中R1如權(quán)利要求1所述，得到式(Ⅳ′)化合物 再將其與4-溴丁-2-烯酸乙酯反應(yīng)，然后將式(Ⅵ′)化合物中的酯官能團(tuán)還原而得式(Ⅶ′)化合物 之后將其與亞硫酰(二)氯反應(yīng)而得式(Ⅹ′)化合物 最后將其與式(Ⅺ)胺縮合 其中R2和R3如權(quán)利要求1所述。
4.如權(quán)利要求3的方法，其特征在于，式(Ⅸ)和(Ⅶ′)醇的右旋和左旋對映體經(jīng)酶法分離后繼續(xù)合成。
5.藥劑，其特征在于，其中包括如權(quán)利要求1的化合物。
6.藥物組合物，其特征在于，其中包括如權(quán)利要求1的化合物及任何適宜的賦形劑。
7.式(Ⅻ)化合物 其中Y如權(quán)利要求1所述，R為氫及R′為2-羥乙基或R為-COR1基，R1為由氟或由選自甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基的基團(tuán)取代的苯基或為2-噻吩基及R′為2-羥乙基或2-氯乙基或R為-SO2R1基，R1為由氟或由選自甲基，甲氧基，三氟甲基或苯基的基團(tuán)取代的苯基或為2-噻吩基及R′為2-羥乙基或2-氯乙基或乙氧羰甲基。該化合物可用于合成如權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
式(I)化合物及其藥用，式中Y為氫，氟或氯或甲基或甲氧基，R
文檔編號A61P27/02GK1099032SQ9410262
公開日1995年2月22日 申請日期1994年3月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月8日
發(fā)明者P·H·威廉斯, L·扎德, T·A·佩塞爾, D·加爾蒂埃, J·-C·穆勒, P·喬治, J·弗羅斯特, P·帕索, C·魯塞爾, R·巴施 申請人:合成實驗室公司