專利名稱：利福平組合物凍干口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品及藥品的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種利福平組合物凍干口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
利福平為鮮紅或暗紅色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。在氯仿中易溶，在甲醇、叔丁醇中溶解，在水中幾乎不溶。其1%水混懸液的PH值為4飛.5。遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價。利福平對結(jié)核分枝桿菌和部分非結(jié)核分枝桿菌(包括麻風(fēng)分枝桿菌等)在宿主細胞內(nèi)外均有明顯的殺菌作用。利福平對需氧革蘭陽性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌產(chǎn)酶株及甲氧西林耐藥株、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬、腸球菌屬、李斯特菌屬、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、白喉桿菌、厭氧球菌等。其口服吸收可達909^95%，于1-2小時血藥濃度達峰。本品易滲入機體組織、體液(包括腦脊液)中。口服常用劑量后，主要代謝物仍具有抗菌活性。體·內(nèi)藥物多自膽汁中排泄，約1/3藥物由尿排泄，尿中藥物濃度可達治療水平，tl/2為2-5小時。本品由酶促作用，反復(fù)用藥后，藥物代謝(包括首關(guān)效應(yīng))加強，約在2星期后，tl/2縮短為2小時。利福平的結(jié)構(gòu)如下
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爲(wèi) I':_
I'口腔崩解片的特點I、吸收快、生物利用度高?？谇槐澜馄捎绊懰幬锏娜芙馑俾剩貏e是對難溶藥物溶解速率的影響，故制成口腔崩解片可提高藥物的生物利用度。2、服用方便?？谇槐澜馄槐赜盟头?，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通劑吞服，又可放于水中崩解后送服，還可以不需用水吞咽服藥，尤其適用于老人、小兒吞咽困難的病人及取水不便者。如果在制備時采用一定的方法改善制劑的口感，則可大大提高兒童患者的服藥依從性，解決嬰幼兒服藥難的問題。3、降低副作用?？谇槐澜馄谒幬锏竭_胃腸道之前能迅速崩解并分散成細微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對胃腸道的局部刺激。4、避免首過效應(yīng)。由于口腔崩解片在口腔中迅速崩解，除大部分隨吞咽動作進入胃腸道外，也有相當(dāng)部分經(jīng)口腔舔膜吸收，因而起效快、首過效應(yīng)小。目前上市的劑型主要為普通片劑、滴眼劑、膠囊、注射劑。本發(fā)明針對利福平普通劑型反復(fù)給藥后首過效應(yīng)大、副作用強及老人、兒童吞咽困難的特點，研制一種新的利福平組合物凍干口腔崩解片；針對小兒、老人服藥依從性，添加新型矯味劑三氯蔗糖，其穩(wěn)定性強，矯味效果良好；針對市場上傳統(tǒng)口腔崩解片崩解時限長，生物利用度低，研制一種新的口腔崩解片制備方法；針對利福平水難溶性，提供一種叔丁醇-水共溶劑作為凍干制備中的溶劑。鑒于此，提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種成分簡單，制造·方便，起效快的利福平組合物以及含有上述組合物制成的利福平組合物凍干口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)。一種利福平組合物，該組合物的處方由主藥和輔藥構(gòu)成，其特征在于主藥為利福平，輔藥的選擇為骨架劑(甘露醇)，成型劑(明膠)，矯味劑(三氯蔗糖)。一種利福平組合物，其特征在于，該組合物包括如下組分及組分數(shù)量比
利福平30%—60%重量份
甘露醇25%—70%重量份
明膠2%—4%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 15%重量份；所述利福平組合物各組分的優(yōu)選組分數(shù)量比為
利福平40%重量份
甘露醇25%—60%重量份
明膠2%—4%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 15%重量份；本發(fā)明的另一個目的是提供一種含有上述利福平組合物的利福平組合物凍干口腔崩解片。該凍干口腔崩解片組分簡單，服用時無需用水，無需咀嚼，在人體口腔中崩解時間不超過2秒鐘，起效快，腸道殘留少，肝臟首過效應(yīng)小，吸收充分，副作用低，口感好，特別適合嬰幼兒患者服用。一種含有上述利福平組合物的利福平組合物凍干口腔崩解片，其特征在于，由如下組分及組分數(shù)量比制備而成
利福平30%—60%重量份
甘露醇25%—70%重量份
明膠2%—4.%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 15%重量份
叔丁醇-水50%—70%重量份；制備利福平組合物凍干口腔崩解片各組分的優(yōu)選組分數(shù)量比為
·
利福平40%重量份
甘露醇25%—60%重量份
明膠2%—4%重量份
三氯蔗糖0. 1%—0. 15%重量份
叔丁醇-水— 70%重量份；本發(fā)明的再一個目的是提供一種利福平組合物凍干口腔崩解片的制備方法，該制備方法用叔丁醇-水共溶劑作為溶媒，能夠加快藥物的升華周期，縮短凍干周期，增加利福平溶解，增強藥物穩(wěn)定性，促進藥物的結(jié)晶。為實現(xiàn)本發(fā)明的再一個目的，提供一種利福平組合物凍干口腔崩解片的制備方法，采用如下技術(shù)方案a)將處方量的利福平溶于處方量的叔丁醇中，在常溫下攪拌溶解，繼續(xù)攪拌，制備溶液a ;b)將處方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于處方用注射用水總量70%_80%的注射用水中，制備溶液b ；c)再將處方量的明膠溶于處方用水量20% — 30%的注射用水中，加熱至完全溶解，制備溶液c ；d)合并上述b、c兩種溶液成溶液d，并攪拌均勻，然后混合后的溶液冷卻至5°C以下；e)混合a、d兩種溶液，并攪拌均勻，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值至4飛.5 ；f)根據(jù)利福平組合物凍干口腔崩解片規(guī)格，確定裝量后，將合并后的藥液按裝量移至盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對藥液進行冷凍(冷凍溫度為_20°C—-500C )，抽真空干燥(干燥溫度在+(TC—+5°C，真空度為-0. 09MPa以上)，控制水分含量不超過I. 0% ；g)待利福平組合物凍干口腔崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封；h)將冷凍好的藥劑取出冷凍干燥箱后切割盛藥皿，并進行成品包裝。所述利福平組合物凍干口腔崩解片規(guī)格為150mg/片、300mg/片。針對利福平組合物凍干口腔崩解片的崩解速度我們制定了相關(guān)的檢測方法
崩解時限按照崩解時限檢查法(中國藥典2010年版二部附錄X A)，將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入IOOOml燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為37°C ± 1°C的水，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網(wǎng)在水面下15mm處。除另有規(guī)定外，取供試品4組(每組劑量均為600mg)，分別置上述吊籃的玻璃管中，加擋板，啟動崩解儀進行檢查，各片均應(yīng)在I. 2秒內(nèi)全部崩解。結(jié)果如下表劑量相等、不同利福平片劑的崩解時間及藥物達峰濃度
權(quán)利要求
1.一種利福平組合物，其特征在于，該組合物包括如下組分及組分數(shù)量比利福平30%—6 0%重量份甘露醇25%—70%重量份明膠2%—4%重量份二氯鹿糖O. 1%一O. 15%重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的利福平組合物，其特征在于，所述利福平組合物各組分的優(yōu)選組分數(shù)量比為 利福平40%重量份甘露醇25%—60%重量份明膠2 %—4%重量份二氣鹿糖O. 1% 一O. 15%重量份。
3.一種含有權(quán)利要求I所述組合物的利福平組合物凍干口腔崩解片，其特征在于，由如下組分及組分數(shù)量比制備而成利福平30%—60%重量份甘露醇25%—70%重量份明膠2%—4%重量份三氯蔗糖O. 1%—O. 15%重量份叔丁醇-水50%—70%重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的利福平組合物凍干口腔崩解片，其特征在于，制備利福平組合物凍干口腔崩解片各組分的優(yōu)選組分數(shù)量比為利福平40%重量份甘露醇25%—60%重量份明膠2%—4%重量份 三氯蔗糖O. 1%—O. 15%重量份叔丁醇-水50%—70%重量份。
5.一種權(quán)利要求3所述利福平組合物凍干口腔崩解片的制備方法，其特征在于，該制備方法的具體步驟為a)將處方量的利福平溶于處方量的叔丁醇中，在常溫下攪拌溶解，繼續(xù)攪拌，制備溶液a ； b)將處方量的甘露醇、三氯蔗糖溶于處方用注射用水總量70%-80%的注射用水中，制備溶液b ； c)再將處方量的明膠溶于處方用水量20%— 30%的注射用水中，加熱至完全溶解，制備溶液c ;d)合并上述b、c兩種溶液成溶液d，并攪拌均勻，然后混合后的溶液冷卻至5°C以下； e)混合a、d兩種溶液，并攪拌均勻，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值至4飛.5； f)根據(jù)利福平組合物凍干口腔崩解片規(guī)格，確定裝量后，將合并后的藥液按裝量移至盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對藥液進行冷凍、抽真空干燥控制水分含量不超過I. 0% ； g)待利福平組合物凍干口腔崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封； h)將冷凍好的藥劑取出冷凍干燥箱后切割盛藥皿，并進行成品包裝。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的利福平組合物凍干口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述利福平組合物凍干口腔崩解片規(guī)格為150mg/片、300mg/片。
全文摘要
本發(fā)明提供一種利福平組合物凍干口腔崩解片及其制備方法，涉及藥品及藥品的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，主要解決利福平普通劑型反復(fù)給藥后首過效應(yīng)大、副作用強及老人、兒童吞咽困難的問題，制備利福平組合物凍干口腔崩解片各組分及各組分數(shù)量比為利福平30%—60%重量份，甘露醇25%—70%重量份，明膠2%—4%重量份，三氯蔗糖0.1%—0.15%重量份，叔丁醇-水50%—70%重量份。按上述各組分量制備出利福平組合物凍干口腔崩解片的制備工藝簡單，組分簡單，主要為了滿足兒童的用藥需求，具有崩解迅速，藥物起效快，藥物吸收充分，服用方便，口感好，避免肝臟的首過效應(yīng)的優(yōu)點。
文檔編號A61K9/20GK102784126SQ20121030251
公開日2012年11月21日 申請日期2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月23日
發(fā)明者劉海燕, 汪六一, 汪金燦 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司