專利名稱：含有異黃酮衍生物及其鹽作活性成分的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有通式(I)的異黃酮衍生物及其鹽作活性成份的藥物組合物， 其中R1代表可任意地被C1-6的烷氧基、羥基、C1-6的烷酯基、苯基、苯甲?；螓u原子取代的C2-18烷基；含有可任意地被鹵原子或硝基或C2-6的鏈烯基取代的C1-3烷基鏈的苯烷基；R2和R3代表氫或C1-6的烷氧基；R4代表氫、C1-6的烷基或羧基；R5代表氫或C1-4的烷基；R6代表氫或，若R5代表氫，R6也可代表甲基或羥甲基，但須R2，R3，R4，R5和R6代表氫，R1不為異丙基?？赏ㄟ^將用常用方法制備的通式(1)的異黃酮衍生物(其中R1，R2，R3，R4和R5含義如上)與制藥工業(yè)中常用的以及用于配制藥物組合物的填充劑、稀釋劑和其它填料混合制備該組合物。該組合物適用于治療骨質(zhì)疏松。
在R6位置上含有氫原子的通式(I)化合物的制備是由a)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如上) 與烷基原甲酸烷基酯在堿性催化劑下反應(yīng)，或者b)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如下) 與氰化氫和/或腈鹽在氫鹵酸存在下反應(yīng)，或者c)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如上)與甲酸烷基酯在堿金屬存在下反應(yīng)，或者d)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如上)與烷氧雜基烷基鹵化物反應(yīng)，且若需要，可對(duì)異黃酮酯進(jìn)行皂化和/或脫羧獲得，或者e)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如上)與有機(jī)羧酸酐反應(yīng)，或者f)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如上)與N，N-二烷基酰胺在三氯化磷存在下反應(yīng)，或者g)使通式(IV)的2-羥基異黃酮衍生物脫水(其中R5，R1，R2和R3含義如上)， 且任意引入通式(I)的化合物，其中R1為氫，R1不為氫時(shí)，若需要，可將另一R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為別的R’基團(tuán)，并且，若需要，可將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化得到其鹽或使其從其鹽中釋放出來。
(匈牙利專利說明書No.162,377)通式(I)的化合物通過鹵甲基化使6位上含有氫原子。優(yōu)選在金屬(優(yōu)選鋅)存在下進(jìn)行還原。
制備在6位含有烷氧基或羥甲基的通式(I)的化合物，是采用醇，以烷氧基取代鹵甲基異黃酮的鹵原子，該鹵甲基異黃酮的制備如上所述；或采用乙酸鈉，以O(shè)-乙?；〈鲜鳆u原子，并然后將乙酰氧基轉(zhuǎn)化為羥基。
本發(fā)明的組合物的活性成份可由已知的方式制備。術(shù)語“已知的方式”包含在優(yōu)先權(quán)日以前可從文獻(xiàn)中獲知的所有方法。
匈牙利專利說明書No.162,377中的通式(2)的化合物及其鹽能起到降低血液中膽固醇水平的作用，并且它們能影響代謝，這樣，大多數(shù)該化合物顯示出合成代謝作用，而其它的則顯示出分解代謝的作用。
已知骨質(zhì)疏松是婦女在絕經(jīng)期經(jīng)常出現(xiàn)的疾病。
雌激素制劑、降鈣素、維生素D和其它含鈣的制劑都用于治療骨質(zhì)疏松。但這些制劑無一證明對(duì)該病具有充分療效。
我們發(fā)現(xiàn)通式(1)的化合物及其鹽能有效地用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。
已知Ipriflavone(7-異丙氧基-異黃酮)體外和體內(nèi)均能抑制骨吸收(Notoya，K.等人，Ipriflavone對(duì)鼠的未斷裂骨細(xì)胞的凹形成的抑制作用，Calcif.Tissue Int.51(Supl.1)53—56(1992)；Notoya，K.等人，Ipriflavone對(duì)長(zhǎng)期培養(yǎng)的鼠的未斷裂骨細(xì)胞的破骨細(xì)胞調(diào)解的骨吸收和新破骨細(xì)胞形成的抑制作用，CalcifTissue Int.50，314—319(1992)。另一方面，已知Ipriflavone也能增進(jìn)人類骨細(xì)胞培養(yǎng)物的細(xì)胞外基質(zhì)的礦化(Ref.Ecsedi，GG.研究骨礦化的體外模型，Agents and Actions 41，84-85(1994)。
為測(cè)定通式(I)化合物對(duì)骨形成的作用，建立了體外礦化模型。在某些條件下，所選局部(或骨細(xì)胞豐富)的取自成人鼻骨和胎兒股骨的人類骨細(xì)胞能產(chǎn)生I型膠原蛋白，特種骨蛋白(例如骨鈣素(osteocalcin))，類前列腺素(PGE2，PGF2，PG12等，并將鈣富集于合成基質(zhì)中(RefEcsedi，G.G，對(duì)人類鼻骨細(xì)胞培養(yǎng)物的細(xì)胞的特性記述，4th Int.Symposium on Osteoporosis，3月27日-4月2日，1993 Hong Kong；Abstr.no.534)。
方法，將8—12代(通常為第8或第9代)細(xì)胞傳代培養(yǎng)物逐滴接種在96孔板上，每孔濃度為 個(gè)細(xì)胞。第三天采用兩種濃度( 和 )的式I的化合物開始處理。因?yàn)橐獙⒃摶衔锏?和 乙醇的標(biāo)準(zhǔn)溶液用于處理所有含有0.1％乙醇的培養(yǎng)基，包括對(duì)比組在內(nèi)。培養(yǎng)基每2—3天更換一次。至第21天處理完畢，通過Boehringer試驗(yàn)組合(MPR3)和分光螢光計(jì)3，5-二氨基苯甲酸(DABA)方法依次測(cè)出六份平行樣品中鈣(Ca)和DNA的總含量，然后計(jì)算出Ca/DNA之比。
在以下式I化合物表中，數(shù)據(jù)為與對(duì)比平均值相比的百分比(100％)化合物名稱 濃度 Ca DNACa/DNA[-logM] ％％ ％Ipriflavone 8 121 100 121(7-異丙氧基 10 111 108 103-異黃酮)CH-16693 8 143 109 131通式(I)包括的10 108 103 104(7-正壬氧基-異黃酮)CH-2793 8 116 103 113通式(I)包括的10 180 106 168(7-正丙氧基-異黃酮)
用于治療的通式(I)的化合物采用的劑型膠囊，片劑或緩解長(zhǎng)效片劑?？捎杀旧硪阎姆椒ㄖ圃爝@些藥物制劑。
本發(fā)明可由以下非限定性實(shí)施例詳細(xì)說明。
以下組合物由已知方式制備而成實(shí)施例1膠囊通式(I)的化合物 200mg硅酸膠體20mg滑石粉 20mg硬酯酸鎂20mg乳糖80mg實(shí)施例2片劑通式(I)的化合物 200mg硬酯酸鎂4mg滑石粉 7mg聚乙烯吡咯烷酮 13mg乳糖60mg土豆淀粉36mgEsmaspreny(甲醛酪蛋白) 60mg
權(quán)利要求
1.一種用于治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，它包括將作為活性成份的治療活性量的通式(I)的化合物和與其任意混合的適宜的惰性、固體或液體載體以及與常用的醫(yī)用添加劑和輔料， 其中R1代表可任意地被C1-6烷基、羥基、C1-6的烷酯基、苯基、苯甲?；螓u原子取代的C2-18烷基；含有可任意被鹵原子或硝基或C2-6的鏈烯基取代的C1-3的烷基鏈的苯烷基；R2和R3代表氫或C1-6的烷氧基；R4代表氫或C1-6的烷基或羧基；R5代表氫或C1-4的烷基；R6代表氫或，若R5代表氫，R6也可代表甲基或羥甲基，但須R2，R3，R4，R5和6代表氫，R1不為異丙基。
2.通式(I)的化合物(其中R1，R2，R3，R4和R5含義如權(quán)利要求1)配制用于治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物的用途。
3.治療人類或動(dòng)物所患有的骨質(zhì)疏松的方法，包括給入與適宜的惰性，固體或液體載體及與常用醫(yī)用添加劑和輔料任意混合的有效量的通式(I)的化合物(其中R1，R2，R3，R4和R5含義如權(quán)利要求1)的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有通式(I)的異黃酮衍生物及其鹽作活性成分的藥物組合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/35GK1129398SQ9419311
公開日1996年8月21日 申請(qǐng)日期1994年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月20日
發(fā)明者M·諾格拉迪, A·哥特塞根, S·安圖斯, J·斯特里利斯基, B·沃麥斯, A·沃爾夫鈉, A·馬約爾, T·斯蘇茲, I·本德費(fèi), T·馬爾馬羅希 申請(qǐng)人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司