專利名稱：6－o－取代的紅霉素類化合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有抗菌活性并用于治療和預防細菌感染的新的半合成大環(huán)內(nèi)酯類。更具體地講，本發(fā)明涉及6-O-取代的紅霉素衍生物、含有此類化合物的組合物和使用它們的方法以及制備此類化合物的方法。
本發(fā)明的背景由式(Ⅰ)代表的紅霉素A-D為熟知的、有效的抗菌藥物，廣泛用于治療和預防細菌感染

。然而，同其它的抗菌藥物一樣，鑒定了具有抗藥性或?qū)t霉素不夠敏感的菌株。而且，紅霉素A僅對革蘭氏陰性菌具有微弱的活性。因此，仍然需要鑒定具有增強的抗菌活性、不易產(chǎn)生抗藥性、具有所需的抗革蘭氏陰性菌活性或?qū)δ康奈⑸锞哂谐鋈艘饬系倪x擇性的新紅霉素衍生物化合物。結(jié)果，無數(shù)的研究人員制備了紅霉素的化學衍生物，以試圖獲得具有修飾或增強的抗菌活性的模式。
Morimoto等在J.Antibiotics(37:187(1984))中描述6-O-甲基紅霉素A的制備。Morimoto等在J.Antibiotics(43:286(1990))進一步公開了一系列O-烷基紅霉素A衍生物。在他們的試驗中，“O-烷基化，而不是甲基化僅發(fā)生于C-11羥基”。然而，在歐洲專利申請272110(1988年6月22日公開)中，Morimoto等公開6-O-C1-C3-烷基紅霉素A化合物。
在歐洲專利申請215355(1987年3月28日公開)中，Omura和Itoh公開6-O-低級烷基紅霉素類為胃腸道收縮蠕動的刺激物。
本發(fā)明的簡述本發(fā)明提供具有抗菌活性的一類新的6-O-取代的紅霉素類化合物。
在本發(fā)明的一個方面，公開新的6-O-取代的紅霉素類化合物為選自下式的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和前體藥物




在上述式(Ⅱ)-(Ⅸ)中X選自(1)=O,(2)=N-OH,(3)=N-O-R1，其中R1選自(a)未取代的C1-C12-烷基，(b)芳基取代的C1-C12-烷基，(c)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(d)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(e)由取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，(f)C3-C12-環(huán)烷基，(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4各自獨立選自C1-C12-烷基，和(h)-Si-(芳基)3；(4)=N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1與上述定義相同，R5和R6各自獨立選自(a)氫，(b)未取代的C1-C12-烷基，
(c)芳基取代的C1-C12-烷基，(d)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(e)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(f)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R5和R6與它們所連接的原子一起形成C3-C12-環(huán)烷基環(huán)；Ra為氫或羥基；Rb為氫或羥基；Rc和Rd之一為氫，Rc和Rd的另一個選自(1)羥基，(2)保護的羥基，(3)鹵素，(4)NR7R8，其中R7和R8獨立選自(a)氫，(b)C1-C12-烷基，(c)取代的C1-C12-烷基，(d)C1-C8-環(huán)烷基，(e)取代的C1-C8-環(huán)烷基，(f)芳基取代的C1-C12-烷基，(g)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(h)雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(i)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(j)C1-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(k)取代的C1-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(l)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(m)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R7和R8與它們所連接的原子一起形成3-10元的雜環(huán)烷基環(huán)；
(5)O-CO-NH-芳基，(6)O-CO-NH-雜芳基，(7)O-CO-NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同，(8)O-SO2-C1-C6-烷基，(9)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，和(10)O-SO2-CH2-CH2-NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同，或Rc和Rd一起形成選自下列的基團(1)=O,(2)=N-OH,和(3)=N-OR1，其中R1與上述定義相同；Re為甲氧基、氟或羥基；Rf為氫或羥基保護基團；W不存在或選自-O-、-NH-CO-、-N=CH-和-NH-；Rg選自(1)氫，(2)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)雜芳基，(d)取代的雜芳基，(e)羥基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR9R10，其中R9和R10獨立選自氫和C1-C6-烷基，或R9和R10與它們所連接的氮原子形成3-7元環(huán)，當所述環(huán)為5-7元環(huán)時可任選含有選自下列的雜原子官能團-O-、-NH-、-N(-C1-C6-烷基-)-、-N(芳-基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(雜芳基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或-S(O)n-，其中n為1或2，和(h)-CH2-M-R11其中M選自(ⅰ)-C(O)-NH-,(ⅱ)-NH-C(O)-,(ⅲ)-NH-,(ⅳ)-N=,(ⅴ)-N(CH3)-,(ⅵ)-NH-C(O)-O-(ⅶ)-NH-C(O)-NH-(ⅲ)-O-C(O)-NH-(ⅸ)-O-C(O)-O-(ⅹ)-O-,(ⅹⅰ)-S(O)n-，其中n為0、1或2，(ⅹⅱ)-C(O)-O-,(ⅹⅲ)-O-C(O)-,和(ⅹⅳ)-C(O)-,和R11選自(ⅰ)任選被選自下列的基團取代的C1-C6-烷基(aa)芳基，(bb)取代的芳基，(cc)雜芳基，和(dd)取代的雜芳基(ⅱ)芳基，
(ⅲ)取代的芳基，(ⅳ)雜芳基，和(ⅴ)取代的雜芳基，和(ⅵ)雜環(huán)烷基，(3)C3-C7-環(huán)烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)雜芳基，和(7)取代的雜芳基；Rh選自(1)氫，(2)羥基，(3)-O-C(O)-咪唑基，(4)-O-C(O)-O-C1-C6-烷基，(5)-O-C(O)-O-芳基，(6)-O-C(O)-O-(取代的芳基)，(7)-O-C(O)-Cl，和(8)-O-C(O)-NH2；R選自(1)被選自下列的部分取代的甲基(a)CN,(b)F,(c)-CO2R12，其中R12為C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基或雜芳基取代的C1-C3-烷基，(d)S(O)nR12，其中n是0,1或2和R12與上述定義相同(e)NHC(O)R12，其中R12與上述定義相同，
(f)NHC(O)R13R14，其中R13和R14獨立選自氫和C1-C3-烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(I)雜芳基，和(j)取代的雜芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)由一個或多個選自下列的取代基取代的C2-C10-烷基，(a)氫，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧代，(f)-N3,(g)-CHO,(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR15R16，其中R15和R16選自(ⅰ)氫，(ⅱ)C1-C12-烷基，(ⅲ)取代的C1-C12-烷基，(ⅳ)C1-C12-鏈烯基，(ⅴ)取代的C1-C12-鏈烯基，(ⅵ)C1-C12-炔基，(ⅶ)取代的C1-C12-炔基，(ⅷ)芳基，(ⅸ)C3-C8-環(huán)烷基，(ⅹ)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(ⅹⅰ)取代的芳基，
(ⅹⅱ)雜環(huán)烷基，(ⅹⅲ)取代的雜環(huán)烷基，(ⅹⅳ)芳基取代的C1-C12-烷基，(ⅹ)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅵ)雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅶ)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅷ)C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅸ)取代的C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅹ)雜芳基，(ⅹⅹⅰ)取代的雜芳基，(ⅹⅹⅱ)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(ⅹⅹⅲ)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R15和R16與它們所連接的原子一起形成3-10元的雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)可以被一個或多個獨立選自下列的取代基取代(ⅰ)鹵素，(ⅱ)羥基，(ⅲ)C1-C3-烷氧基，(ⅳ)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(ⅴ)氧代，(ⅵ)C1-C3-烷基，(ⅶ)鹵代-C1-C3-烷基，和(ⅶ)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(j)CO2R12，其中R12與上述定義相同，(k)-C(O)NRR13R14，其中R13和R14上述定義相同，(l)=N-O-R12，其中R13與前述定義相同，(m)-C≡N,
(n)O-S(O)nR12，其中n為0、1或2,R12與前述定義相同，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)雜芳基，(r)取代的雜芳基，(s)C3-C8-環(huán)烷基，(t)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(u)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代的雜環(huán)烷基，(x)NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，(y)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(z)=N-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(aa)=N-R11，其中R11與前述定義相同，(bb)=N-NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，和(cc)=N-NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(4)被選自下列的部分取代的C3-鏈烯基，(a)鹵素，(b)-CHO,(c)-CO2R12，其中R12與前述定義相同，(d)-C(O)-R11，其中R11與前述定義相同，(e)C(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(f)-C≡N,(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，
(k)C3-C7-環(huán)烷基，和(l)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(5)C4-C10-)-鏈烯基，(6)被一個或多個選自下列的取代基取代的C4-C10-鏈烯基(a)鹵素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO，(e)-CO2R12，其中R12與前述定義相同，(f)C(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(g)-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(h)=N-O-R12，其中R12與前述定義相同，(i)-C≡N,(j)O-S(O)nR12，其中n為0、1或2,R12與前述定義相同，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7-環(huán)烷基，(p)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(q)NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，(r)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(s)=N-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(t)=N-R11，其中R11與前述定義相同，(u)=N-NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，和(v)=N-NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，
(7)C3-C10-炔基，和(8)由一個或多個選自下列的取代基取代的C3-C10-炔基(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基；Y和Z之一為氫，另一個選自(1)氫，(2)羥基，(3)保護的羥基，和(4)NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同；和前提為至少A、B、D和E中的兩個為氫時，A、B、D和E獨立選自(a)氫；(b)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C6-烷基，(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)雜芳基；(ⅳ)取代的雜芳基；(ⅴ)雜環(huán)烷基；(ⅵ)羥基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)包括Br、Cl、F或I的鹵素；和
(ⅸ)NR9R10，其中R9和R10與上述定義相同；(c)C3-C7-環(huán)烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)雜芳基；(g)取代的雜芳基；(h)雜環(huán)烷基；和(i)被-M-R11進一步取代的選自選擇(b)的基團，其中M和R11與上述定義相同；或任何一對取代基，包括AB、AD、AE、BD、BE或DE與它們所連接的原子一起形成任選被選自下列的雜原子官能團取代的3-7元環(huán)-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基-)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-S-或-S(O)n-，其中n為1或2,-C(O)-NH-、-C(O)-NR12-，其中R12與上述定義相同，-NH-C(O)-、NR12-C(O)-，其中R12與上述定義相同以及-C(=NH)-NH-。
在本發(fā)明的另一方面公開含有治療有效量的本發(fā)明的化合物以及藥學上可接受的載體的藥用組合物并用此類組合物治療細菌感染。也公開適當?shù)妮d體和制劑的方法。本發(fā)明的化合物和組合物具有抗菌活性。
本發(fā)明的另一方面提供上述式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)和(Ⅸ)的6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物的制備方法。
本發(fā)明的詳述本發(fā)明的一個實施方案包括上述的式(Ⅱ)化合物，其中X、R、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf與上述定義相同。
本發(fā)明的另一個實施方案包括上述式(Ⅲ)化合物，其中Y、Z、R、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf與上述定義相同。
本發(fā)明的另一個實施方案包括上述式(Ⅳ)化合物，其中R、Rb、Rc、Rd、Re和Rf與上述定義相同。
本發(fā)明的另一個實施方案包括上述式(Ⅴ)化合物，其中R、Rb、Rc、Rd、Re和Rf與上述定義相同。
本發(fā)明的另一個實施方案包括上述式(Ⅵ)化合物，其中R、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh與上述定義相同。
本發(fā)明的另一個實施方案包括上述式(Ⅶ)化合物，其中W、R、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg與上述定義相同。
本發(fā)明的另一個實施方案包括上述式(Ⅷ)化合物，其中A、B、D、E、R、Rb、Rc、Rc、Re和Rf與上述定義相同。
本發(fā)明的另一個實施方案包括上述式(Ⅸ)化合物，其中A、B、D、E、R、Rb、Rc、Rd、Re和Rf與上述定義相同。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案為式(Ⅹ)化合物

其中X和R與上述定義相同。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案為式(Ⅺ)化合物p15 7

其中Y、Z和R與上述定義相同。
在式(Ⅹ)化合物制備中優(yōu)選的中間體為式(Ⅻ)化合物

其中X與上述定義相同，Rp為羥基保護基團。
權利要求1的化合物選自下列化合物和其藥學上可接受的鹽、酯以及前體藥物(A)其中A、B、D、E、W、X、Y、Z、R、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh與上述定義相同，R選自下列基團的化合物(1)

(2)

(3)



(B)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H，且其中R選自下列基團的化合物




(C)其中X=O,Rb為H,Rc為H,Rd為乙?；?，Re為甲氧基，Rf為乙酰基，R為-CH2-CH=CH2的式(Ⅱ)化合物；(D)其中基團選自下列的式(Ⅴ)化合物(1)Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為H,R為-CH2-CH=CH2；和(2)Rb為H,Rc為H,Rd為羥基，Re為甲氧基，Rf為H,R為-CH2-CH=CH2；(E)其中基團選自下列的式(Ⅵ)化合物(1)Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為乙?；琑為-CH2-CH=CH2；和(2)Ra為羥基，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,R為-CH2-CH=CH2；(F)其中基團選自下列的式(Ⅶ)化合物(1)W為-NH-,Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-丙基；(2)W為-NH-,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-丙基；(3)W為-NH-,Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH=CH2；(4)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為乙?；琑g為4-苯基丁基，R為-CH2-CH=CH2；(5)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為H,Rg為4-苯基丁基，R為-CH2-CH=CH2；(6)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為4-苯基丁基，R為丙基；(7)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為乙?；?，Rg為4-苯基丁基，R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；
(8)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為H,Rg為4-苯基丁基，R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；(9)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為4-苯基丁基，R為-CH2-CH2CH2-(3-喹啉基)；(10)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH=CH2；(11)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為丙基；(12)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C(O)-H；(13)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-CH2-苯基；(14)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH2-NH-CH2-苯基；(15)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-H(反式異構體)；(16)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-H(順式異構體)；(17)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-苯基；(18)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-CH2-(4-硝基苯基)；(19)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-CH2-(4-喹啉基)；(20)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-C(苯基)3；(21)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH2-NH2；(22)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH2-NH-CH2-苯基；(23)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-苯基；(24)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-苯基；(25)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為乙?；琑e為甲氧基，Rf為乙?；琑g為H,R為-CH2-CH=CH2；(26)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為乙?；?，Re為甲氧基，Rf為乙?；琑g為H,R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；(27)W不存在，Rb為H,Rc為H,R4為乙?；?，Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(28)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(29)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為乙?；?，Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(30)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為甲氧基，Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(31)W不存在，Rb為H,Rc為H,Re為甲氧基，Rd為乙烯磺酰氧基，Rf為乙?；?，Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(32)W不存在，Rb為H,Rc為H,Re為甲氧基，Rd為2-(二甲氨基)乙基磺酰氧基，Rf為乙酰基，Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(33)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為甲氧基，Re為2-(苯硫基)乙氧基，Rf為乙?；琑g為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(34)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為甲氧基，Re為(2-硝基苯基)氨基羰基氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；和(35)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為甲氧基，Re為(2-硝基苯基)氨基羰基氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(G)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H的化合物選自具有下列基團的化合物(1)X為=O,R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；(2)X為=O,R為烯丙基；(3)X為=N-OH,R為烯丙基；(4)X為=O,R為丙基；(5)X為=O,R為2,3-二羥基丙基；(6)X為=O,R為2,3-環(huán)氧丙基；(7)X為=O,R為2-羥基-3-(咪唑-1-基)丙基；(8)X為=O,R為2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基；(9)X為=O,R為2-羥基-3-(芐氨基)丙基；(10)X為=O,R為2-氧代乙基；(11)X為=O,R為2-氧代丙基；(12)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-C∫CH；(13)R為-CH2-C∫H,X為=N-O-H；(14)X為=O,R為-CH2-C∫H；(15)X為=O,R為-CH2-CHOH-CH2-N3；(16)X為=O,R為-CH2-CH=N-OH；(17)X為=O,R為-CH2-CH2OH；(18)X為=O,R為-CH2-CH2NH2；(19)X為=O,R為-CH2-CN；(20)X為=O,R為-CH2-苯基；(21)X為=O,R為-CH2-CH=CH-苯基-；(22)X為=O,R為-CH2-CH=N-O-CH3；
(23)X為=O,R為-CH2-CH=N-O-CH2-苯基；(24)X為=O,R為-CH2-CH=N-N(CH3)2；(25)X為=O,R為-CH2-CH=N-NH(CH3)；(26)X為=O,R為-CH2-CH=N-(4-嗎啉基)；(27)X為=O,R為-CH2-CH=N-NH(苯基)；和(28)X為=O,R為-CH2-CH=N-N(苯基)2；(29)X=O,R為苯基丙基；(30)X=O,R為-CH2CH=CH-(4-甲基苯基)；(31)X=O,R為-CH2-CH(OH)-苯基；(32)X=O,R為-CH2-CH(Br)-CH2Br；(33)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-苯基；(34)X=O,R為-CH2CH2NHCH(CH2苯基)CO2Me；(35)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH3；(36)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2；(37)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-苯基；(38)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-羥基苯基)；(39)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-羥基苯基)；(40)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-甲氧基苯基)；(41)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-甲氧基苯基)；(42)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-甲氧基苯基)；(43)X=O,R為-CH2CH2NHCH2-苯基；(44)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為氟代甲基；(45)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-氯代苯基)；(46)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-氯代苯基)；(47)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-氯代苯基)；(48)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-O-苯基；(49)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-喹啉基)；(50)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-喹啉基)；
(51)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-苯基；(52)X=O,R為-CH2-CH=N-NH-C(O)-NH2；(53)X=O,R為-CH2-CH=N-NH-(2-吡啶基)；(54)X=O,R為-CH2-CH=N-(4-甲基哌嗪基)；(55)X=O,R為-CH2-CH==N-O-苯基；(56)X=O,R為-CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-苯基；(57)X=O,R為-CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-吡啶基)；(58)X為=O,R為(3-碘代苯基)甲基；和(59)X為=O,R為(4-氟代苯基)甲基；(H)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,X為O,R為CH2-CH(OH)-CH2-RV,RV選自下列基團的化合物






(I)其中X為O,R為CH2-CH2-RW，且RW選自下列基團的化合物




(J)其中X為O,R為CH2-CH=N-Rx，且Rx選自下列基團的化合物

和(K)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為RP,Re為甲氧基，Rf為RP，且具有選自下列基團的化合物(1)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為烯丙基，RP為三甲基硅烷基(2)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-苯基，RP為三甲基硅烷基；(3)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-苯基，RP為H；和(4)X為=N-OH,R為-CH2-苯基，RP為H。
優(yōu)選的化合物選自下列化合物以及其藥學上可接受的鹽、酯和前體藥物(A)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H的化合物選自具有下列基團的化合物(1)X為=O,R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；(2)X為=O,R為烯丙基；(3)X為=N-OH,R為烯丙基；(4)X為=O,R為丙基；(5)X為=O,R為2,3-二羥基丙基；(6)X為=O,R為2,3-環(huán)氧丙基；(7)X為=O,R為2-羥基-3-(咪唑-1-基)丙基；(8)X為=O,R為2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基；(9)X為=O,R為2-羥基-3-(芐氨基)丙基；(10)X為=O,R為2-氧代乙基；(11)X為=O,R為2-氧代丙基；(12)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-C∫CH；(13)R為-CH2-CfCH,X為=N-O-H；(14)X為=O,R為-CH2-C∫CH；(15)X為=O,R為-CH2-CHOH-CH2-N3；(16)X為=O,R為-CH2-CH=N-OH；(17)X為=O,R為-CH2-CH2OH；(18)X為=O,R為-CH2-CH2NH2；(19)X為=O,R為-CH2-CN；(20)X為=O,R為-CH2-苯基；(21)X為=O,R為-CH2-CH=CH-苯基-；(22)X為=O,R為-CH2-CH=N-O-CH3；(23)X為=O,R為-CH2-CH=N-O-CH2-苯基；(24)X為=O,R為-CH2-CH=N-N(CH3)2；
(25)X為=O,R為-CH2-CH=N-NH(CH3)；(26)X為=O,R為-CH2-CH=N-(4-嗎啉基)；(27)X為=O,R為-CH2-CH=N-NH(苯基)；和(28)X為=O,R為-CH2-CH=N-N(苯基)2；(29)X為=O,R為苯基丙基；(30)X為=O,R為-CH2CH=CH-(4-甲基苯基)；(31)X為=O,R為-CH2-CH(OH)-苯基；(32)X為=O,R為-CH2-CH(Br)-CH2Br；(33)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-苯基；(34)X為=O,R為-CH2CH2NHCH(CH2苯基)CO2Me；(35)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH3；(36)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2；(37)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-苯基；(38)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-羥基苯基)；(39)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-羥基苯基)；(40)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-甲氧基苯基)；(41)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-甲氧基苯基)；(42)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-甲氧基苯基)；(43)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2-苯基；(44)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為氟代甲基；(45)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-氯代苯基)；(46)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-氯代苯基基)；(47)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-氯代苯基)；(48)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2-O-苯基；(49)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-喹啉基基)；(50)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-喹啉基)；(51)X為=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-苯基；(52)X為=O,R為-CH2-CH=N-NH-C(O)-NH2；
(53)X為=O,R為-CH2-CH=N-NH-(2-吡啶基)；(54)X為=O,R為-CH2-CH=N-(4-甲基哌嗪基)；(55)X為=O,R為-CH2-CH=N-O-苯-基；(56)X為=O,R為-CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-苯基；(57)X為=O,R為-CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-吡啶基)；(58)X為=O,R為(3-碘代苯基)甲基；和(59)X為=O,R為(4-氟代苯基)甲基；(B)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,X為O,R為CH2-CH(OH)-CH2-Rv,Rv選自下列基團的化合物






(C)其中X為O,R為CH2-CH2-RW，且RW選自下列基團的化合物




(D)其中X為O,R為CH2-CH=N-RX，且RX選自下列基團的化合物

更優(yōu)選的化合物選自下列化合物以及其藥學上可接受的鹽、酯和前體藥物式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；式(Ⅹ)化合物X為=O,R為烯丙基；式(Ⅹ)化合物X為=O,R為2-羥基-3-(芐氨基)丙基；式(Ⅹ)化合物X為=O,R為2-氧代丙基；式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-C≡CH；式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH=N-OH；式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH2OH；式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH2NH2；和式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CN。制備具有下式的6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物的方法



其中X選自(1)=O,(2)=N-OH,(3)=N-O-R1，其中R1選自(a)未取代的C1-C12-烷基，(b)芳基取代的C1-C12-烷基，(c)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(d)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(e)由取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，(f)C3-C12-環(huán)烷基，
(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4各自獨立選自C1-C12-烷基，和(h)-Si-(芳基)3；(4)=N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1與上述定義相同，R5和R6各自獨立選自(a)氫，(b)未取代的C1-C12-烷基，(c)芳基取代的C1-C12-烷基，(d)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(e)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(f)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R5和R6與它們所連接的原子一起形成C3-C12-環(huán)烷基環(huán)；Ra為氫或羥基；Rb為氫或羥基；Rc和Rd之一為氫，Rc和Rd的另一個選自(1)羥基，(2)保護的羥基，(3)鹵素，(4)NR7R8，其中R7和R8獨立選自(a)氫，(b)C1-C12-烷基，(c)取代的C1-C12-烷基，(d)C1-C8-環(huán)烷基，(e)取代的C1-C8-環(huán)烷基，(f)芳基取代的C1-C12-烷基，
(g)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(h)雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(i)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(j)C1-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(k)取代的C1-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(l)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(m)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R7和R8與它們所連接的原子一起形成3-10元的雜環(huán)烷基環(huán)；(5)O-CO-NH-芳基，(6)O-CO-NH-雜芳基，(7)O-CO-NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同，(8)O-SO2-C1-C6-烷基，(9)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，和(10)O-SO2-CH2-CH2-NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同，或Rc和Rd一起形成選自下列的基團(1)=O,(2)=N-OH,和(3)=N-OR1，其中R1與上述定義相同；Re為甲氧基、氟或羥基；Rf為氫或羥基保護基團；W不存在或選自-O-、-NH-CO-、-N=CH-和-NH-；Rg選自(1)氫，
(2)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)雜芳基，(d)取代的雜芳基，(e)羥基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR9R10，其中R9和R10獨立選自氫和C1-C6-烷基，或R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成3-7元環(huán)，當所述環(huán)為5-7元環(huán)時，該環(huán)可任選含有選自下列的雜原子官能團-O-、-NH-、-N(-C1-C6-烷基-)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(雜芳基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或-S(O)n-，其中n為1或2，和(h)-CH2-M-R11其中M選自(ⅰ)-C(O)-NH-,(ⅱ)-NH-C(O)-,(ⅲ)-NH-,(ⅳ)-N=,(ⅴ)-N(CH3)-,(ⅵ)-NH-C(O)-O-(ⅶ)-NH-C(O)-NH-(ⅷ)-O-C(O)-NH-(ⅸ)-O-C(O)-O-(ⅹ)-O-,(ⅹⅰ)-S(O)n-，其中n為0、1或2,(ⅹⅱ)-C(O)-O-,
(ⅹⅲ)-O-C(O)-,和(ⅹⅳ)-C(O)-，和R11選自(ⅰ)任選被選自下列的基團取代的C1-C6-烷基(aa)芳基，(bb)取代的芳基，(cc)雜芳基，和(dd)取代的雜芳基(ⅱ)芳基，(ⅲ)取代的芳基，(ⅳ)雜芳基，和(ⅴ)取代的雜芳基，和(ⅵ)雜環(huán)烷基，(3)C3-C7-環(huán)烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)雜芳基，和(7)取代的雜芳基；Rh選自(1)氫，(2)羥基，(3)-O-C(O)-咪唑基，(4)-O-C(O)-O-C1-C6-烷基，(5)-O-C(O)-O-芳基，
(6)-O-C(O)-O-(取代的芳基)，(7)-O-C(O)-Cl，和(8)-O-C(O)-NH2；R選自(1)被選自下列的部分取代的甲基(a)CN,(b)F,(c)-CO2R12，其中R12為C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基或雜芳基取代的C1-C3-烷基，(d)S(O)nR12，其中n是0、1或2,R12與上述定義相同，(e)NHC(O)R12其中R12如上定義，(f)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14獨立選自氫和C1-C3-烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(I)雜芳基，和(j)取代的雜芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)由一個或多個選自下列的取代基取代的C2-C10-烷基，(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧代，(f)-N3,(g)-CHO,(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR15R16，其中R15和R16選自
(ⅰ)氫，(ⅱ)C1-C12-烷基，(ⅲ)取代的C1-C12-烷基，(ⅳ)C1-C12-鏈烯基，(ⅴ)取代的C1-C12-鏈烯基，(ⅵ)C1-C12-炔基，(ⅶ)取代的C1-C12-炔基，(ⅷ)芳基，(ⅸ)C3-C8-環(huán)烷基，(ⅹ)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(ⅹⅰ)取代的芳基，(ⅹⅱ)雜環(huán)烷基，(ⅹⅲ)取代的雜環(huán)烷基，(ⅹⅳ)芳基取代的C1-C12-烷基，(ⅹ)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅵ)雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅶ)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅷ)C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅸ)取代的C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅹ)雜芳基，(ⅩⅩⅰ)取代的雜芳基，(ⅩⅩⅱ)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(ⅩⅩⅲ)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R15和R16與它們所連接的原子一起形成3-10元的雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)可以被一個或多個獨立選自下列的取代基取代(ⅰ)鹵素，
(ⅱ)羥基，(ⅲ)C1-C3-烷氧基，(ⅳ)C1-C3烷氧基-C1-C3-烷氧基，(ⅴ)氧代，(ⅵ)C1-C3-烷基，(ⅶ)鹵代-C1-C3-烷基，和(ⅶ)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(j)CO2R12，其中R12與上述定義相同，(k)-C(O)NR13R14，其中R13和R14上述定義相同，(l)=N-O-R12，其中R13與前述定義相同，(m)-C≡N,(n)O-S(O)nR12，其中n為0、1或2,R12與前述定義相同，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)雜芳基，(r)取代的雜芳基，(s)C3-C8-環(huán)烷基，(t)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(u)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代的雜環(huán)烷基，(x)NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，(y)NHC(O)MR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(z)=N-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(aa)=N-R11，其中R11與前述定義相同，(bb)=N-NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，和
(cc)=N-NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(4)被選自下列的部分取代的C3-鏈烯基，(a)鹵素，(b)-CHO,(c)-CO2R12，其中R12與前述定義相同，(d)-C(O)-R11，其中R11與前述定義相同，(e)C(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(f)-C≡N,(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，(k)C3-C7-環(huán)烷基，和(l)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(5)C4-C10-鏈烯基，(6)被一個或多個選自下列的取代基取代的C4-C10-鏈烯基(a)鹵素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO，(e)-CO2R12，其中R12與前述定義相同，(f)C(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(g)-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(h)=N-O-R，其中R12與前述定義相同，(i)-C≡N,(j)O-S(O)nR12，其中n為0、1或2,R12與前述定義相同，(k)芳基，
(l)取代的芳基，(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7-環(huán)烷基，(p)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(q)NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，(r)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(s)=N-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(t)=N-R11其中R11與前述定義相同，(u)=N-NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，和(v)=N-NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(7)C3-C10-炔基，和(8)由一個或多個選自下列的取代基取代的C3-C10-炔基(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基；Y和Z之一為氫，另一個選自(1)氫，(2)羥基，(3)保護的羥基，和(4)NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同；和前提為A、B、D和E中至少兩個為氫，A、B、D和E獨立選自(a)氫；(b)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C6-烷基，(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)雜芳基；(ⅳ)取代的雜芳基；(ⅴ)雜環(huán)烷基；(ⅵ)羥基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)包括Br、Cl、F或I的鹵素；和(ⅸ)NR9R10，其中R9和R10與上述定義相同；(c)C3-C7-環(huán)烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)雜芳基；(g)取代的雜芳基；(h)雜環(huán)烷基；和(i)被-M-R11進一步取代的選自以上選擇(b)的基團，其中M和R11與上述定義相同；或任何一對取代基，包括AB、AD、AE、BD、BE或DE與它們所連接的原子一起形成任選被選自下列的雜原子官能團取代的3-7元環(huán)-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基-)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-S-或-S(O)n-，其中n為1或2,-C(O)-NH-、-C(O)-NR12-，其中R12與上述定義相同，-NH-C(O)-、NR12-C(O)-，其中R12與上述定義相同以及-C(=NH)-NH-；所述方法包括(a)在非質(zhì)子傳遞溶劑中，用堿處理具有下式的化合物


其中RP為羥基保護基團，V為=N-O-R1或=N-O-C(R9)(R10)-O-R1，其中R1、R9和R10與上述定義相同，然后用烷基化試劑處理得到具有下式的化合物


其中A、B、D、E、W、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh與上述定義相同，V為=N-O-R1或=N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1、R5和R6與上述定義相同，R為由相應的烷基化試劑衍生的“烷基”；(b)對2’-和4’-羥基去保護得到下式的化合物


其中A、B、D、E、W、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh與上述定義相同，R為由相應的烷基化試劑衍生的“烷基”；和(c)在酸存在下、在適當?shù)娜軇┲?，用無機氧化硫鹽或無機亞硝酸鹽去肟化得到所需化合物。
優(yōu)選的制備本發(fā)明6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的方法為上述方法，其中在步驟(a)中所述堿選自氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化四烴基銨、氫化鈉、氫化鉀、異丙醇鉀、叔丁醇鉀和異丁醇鉀，所述烷基化試劑選自烯丙基溴、炔丙基溴、芐基溴、2-氟代乙基溴、4-硝基芐基溴、4-氯代芐基溴、4-甲氧基芐基溴、α-溴代-p-芐基氰、肉桂酰溴、4-溴代丁烯酸甲酯、丁烯溴、1-溴代-2-戊烯、3-溴代-1-丙烯基苯基砜、3-溴代-1-三甲基硅烷基基-1-丙炔、3-溴代-2-辛炔、1-溴代-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴代甲基喹啉、溴代乙腈、3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷、溴代氟代甲烷、溴代硝基甲烷、溴代乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴代乙酰胺、2-溴代苯乙酮、1-溴代-2-丁酮、溴代氯代甲烷、溴代甲基苯基砜、1,3-二溴代-1-丙烯、O-對甲苯磺酸烯丙酯、3-苯基丙基-O-三氟甲磺酸酯和正丁基-O-甲磺酸酯，所述反應在溫度約-15℃至約50℃進行0.5小時至10天；在優(yōu)選方法的步驟(b)中，在水和乙腈中，用乙酸進行去保護。
在優(yōu)選方法的步驟(c)中，去肟化試劑為選自下列的無機氧化硫化合物亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、連二硫酸鈉、硫代硫酸鉀和偏亞硫酸鉀或選自亞硝酸鈉和亞硝酸鉀的無機亞硝酸鹽(在酸存在下)，所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三甲基硅烷醇或它們中的一種或多種的混合物。
優(yōu)選的本發(fā)明的方法為上述制備具有式(Ⅱ)的6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯化合物的方法，其中在步驟(a)中原料為具有下式的化合物

其中RP為三甲基硅烷基，V為酮保護基團，在THF和DMSO的混合液中，用氫氧化鉀處理該化合物，在步驟(b)中，在水和乙腈中，用乙酸進行2’-和4’-羥基的去保護得到具有下式的化合物

在該優(yōu)選方法的步驟(c)中，在乙醇-水中，用亞硫酸氫鈉和甲酸對9-肟進行去肟化。
在制備具有式(Ⅱ)的6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯類化合物更優(yōu)選的方法中，在步驟(a)中，Rp為三甲基硅烷基，所述酮保護基團為O-(1-異丙氧基環(huán)己基)肟。
定義在此所用術語“C1-C12-烷基”指含有1-12個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基。C1-C3-烷基的實例包括甲基、乙基、丙基和異丙基，C1-C6-烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。
在此所用術語“C1-C6-烷氧基”指通過氧原子連接于母體分子部分的前述所定義的C1-C6-烷基。C1-C6-烷氧基的實例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
在此所用術語“酰氨基”指通過羰基連接于氨基的C1-C6-烷基、芳基或取代的芳基。酰氨基的實例包括(但不限于)乙酰氨基、三氟乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、4-氯代苯甲酰氨基等。
在此所用術語“鏈烯基”指含有2-10個碳原子并也包括一個或多個碳碳雙鍵的支鏈或直鏈烴基。鏈烯基的代表基團包括2-丙烯基(即烯丙基)、3-甲基-2-丁烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基、4,8-二甲基-3,7-壬二烯基、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯基(2,6,10-dodecatrienyl)等。
在此所用術語“炔基”指含有2-10個碳原子并也包括一個或多個碳碳三鍵的支鏈或直鏈烴基。炔基的代表基團包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
在此所用術語“C1-C6-烷基氨基”指通過氮原子連接于母體分子部分的前述所定義的一個或兩個C1-C3-烷基。C1-C3-烷基氨基的實例包括(但不限于)甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基和丙氨基。
在此所用術語“非質(zhì)子傳遞溶劑”指對質(zhì)子活性而言是相對惰性的溶劑，即不作為質(zhì)子供體。實例包括(但不限于)烴如己烷和甲苯，例如鹵代烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，雜芳基化合物例如四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮以及醚例如乙醚、雙-甲氧基甲醚。對本領域的技術人員而言，這些化合物是熟知的，對本領域的技術人員而言很明顯，根據(jù)諸如試劑的溶解性、試劑的活性和優(yōu)選的反應溫度范圍等因素，對于特定的化合物和反應條件可能優(yōu)選單獨的溶劑或它們的混合物。對于非質(zhì)子傳遞溶劑的進一步討論可以于有機化學教科書或?qū)Ｖ?，如Organic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification(第4版，由John A Riddick等編輯，第Ⅱ卷，intheTechniques of Chemistry Series,John Wiley & Sons,NY,1986)中發(fā)現(xiàn)。
在此所用術語“芳基”指具有一個或兩個芳香環(huán)的單或雙碳環(huán)環(huán)系，包括(但不限于)苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基和茚基等。芳基(包括雙環(huán)芳基)可以為未取代或被一個、兩個或三個選自下列的取代基取代低級烷基、取代的低級烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氰基、羥基、鹵素、巰基、硝基、醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
在此所用術語“C3-C12-環(huán)烷基”指分別為3-12個碳原子的碳環(huán)基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在此所用術語“C1-C3-烷基-C3-C5-環(huán)烷基”指通過在C1-C3-烷基上取代一個氫而連接于C1-C3-烷基上的C3-C5-環(huán)烷基。
在此所用術語“鹵素”或“鹵原子”指選自氟、氯、溴和碘。
在此所用術語“雜芳基”指具有5-10個環(huán)原子的環(huán)芳基，其中一個環(huán)原子選自S、O和N；O、一或兩個環(huán)原子為獨立選自S、O和N的另外的雜原子；其余的環(huán)原子為碳，所述基團通過任何的環(huán)原子連接于分子的其它部分，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。
在此所用術語“雜環(huán)烷基”指非芳香的、部分飽和或完全飽和的3-10元環(huán)系，包括大小為3-8個原子的單環(huán)并可以包括與非芳香環(huán)稠合的6元芳基或雜芳基環(huán)的雙或三環(huán)環(huán)系。這些雜環(huán)烷基環(huán)包括那些具有1-3個獨立選自氧、硫和氮雜原子的雜環(huán)烷基，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，且氮雜原子可任選季銨化。
代表性的雜環(huán)烷基環(huán)的實例包括(但不限于)環(huán)氧乙烷基、環(huán)氮乙烷基、oxetanyl、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基。
在下列實施例中包括的特殊的雜環(huán)烷基環(huán)包括3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪、3-甲基哌啶、4-(雙-(4-氟代苯基)甲基)哌嗪、4-(二苯基甲基)哌嗪、4-(乙氧基羰基)哌嗪、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪、4-(苯基甲基)哌嗪、4-(1-苯基乙基)哌嗪、4-(1,1-二甲基乙氧基羰基)哌嗪、4-(2-(雙-(2-丙烯基)氨基)乙基)哌嗪、4-(2-(二乙基氨基)乙基)哌嗪、4-(2-氯代苯基)哌嗪、4-(2-氰基苯基)哌嗪、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪、4-(2-乙基苯基)哌嗪、4-(2-氟代苯基)哌嗪、4-(2-羥基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、4-(2-甲基苯基)哌嗪、4-(2-甲硫基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-苯基乙基)哌嗪、4-(2-吡啶基)哌嗪、4-(2-嘧啶基)哌嗪、4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪、4-(2,4-二氟代苯基)哌嗪、4-(2,4-甲氧基苯基)哌嗪、4-(2,4二甲基苯基)哌嗪、4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪、4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪、4-(3-氯代苯基)哌嗪、4-(3-甲基苯基)哌嗪、4-(3-三氯甲基苯基)哌嗪、4-(3,4-二氯代苯基)哌嗪、4-(3,4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪、4-(3,4-亞甲二氧基苯基)哌嗪、4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪、4-(3,5-二氯代苯基)哌嗪、4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-(苯基甲氧基)苯基)哌嗪、4-(4-(1,1-二甲基乙基)苯基甲基)哌嗪、4-(4-氯代-3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(4-氯代苯基)-3-甲基哌嗪、4-(4-氯代苯基)哌嗪、4-(4-氯代苯基)哌嗪、4-(4-氯代苯基甲基)哌嗪、4-(4-氟代苯基)哌嗪、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-甲基苯基)哌嗪、4-(4-硝基苯基)哌嗪、4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪、4-環(huán)己基哌嗪、4-乙基哌嗪、4-羥基-4-(4-氯代苯基)甲基哌啶、4-羥基-4-苯基哌啶、4-羥基吡咯烷、4-甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、4-吡啶基哌嗪、4-((2-呋喃基)羰基)哌嗪、4-((1,3-二氧戊環(huán)-5-基)甲基)哌嗪、6-氟-1,2,3,4-四氫-2-甲基喹啉、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、2,3-二氫吲哚基、3,3-二甲基哌啶、4,4-亞乙二氧基哌啶、1,2,3,4-四氫異喹啉、1,2,3,4-四氫喹啉、氮雜環(huán)辛烷、十氫喹啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代嗎啉和四唑。
在此所用術語“羥基保護基團”指本領域已知的在合成過程中保護羥基以避免不需要的反應的容易去除的并可選擇性去除的基團。在合成過程中保護基團以避免不需要的反應的羥基保護基團的使用是本領域熟知的并且已知許多此類保護基團，參考，例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，JohnWiley & Sons,New York(1991))。羥基保護基團的實例包括(但不限于)甲硫基甲基、叔-二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、芳香基團取代的?；?。
在此所用術語“酮保護基團”指本領域已知的在合成過程中保護酮基以避免不需要的反應的容易去除的并可選擇性去除的基團。在合成過程中保護基團以避免不需要的反應的酮基保護基團的使用是本領域熟知的并且已知許多此類保護基團，參考，例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，John Wiley &Sons,New York(1991))。酮基保護基團的實例包括(但不限于)縮酮、肟、O-取代的肟例如O-芐基肟、O-苯硫基甲基肟、1-異丙氧基環(huán)己基肟等。
術語“保護的羥基”指被如上述定義的用羥基保護基團保護的羥基，包括如苯甲酰基、乙?；⑷谆柰榛?、三乙基硅烷基、甲氧基甲基。
在此所用術語“給質(zhì)子有機溶劑”指傾向于提供質(zhì)子的溶劑，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等。本領域技術人員熟知此類溶劑，對本領域的技術人員而言很明顯，根據(jù)諸如試劑的溶解性、試劑的活性和優(yōu)選的反應溫度范圍等因素，對于特定的化合物和反應條件可能優(yōu)選單獨的溶劑或它們的混合物。對于給質(zhì)子溶劑的進一步討論可以于有機化學教科書或?qū)Ｖ鏞rganic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification(第4版，由John A Riddick等編輯，第Ⅱ卷，inthe Techniques of Chemistry Series,John Wiley &Sons,NY,1986)中發(fā)現(xiàn)。
在此所用術語“取代的芳基”指被下列基團獨立替換一個、兩個或三個氫原子的取代的上述所定義的芳基Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、由芳基取代的C1-C6-烷氧基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基、甲氧基甲氧基、氨基、C1-C3-烷基-氨基或(C1-C3-烷基)2-氨基、酰氨基；此外任何一個取代基可以為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在此所用術語“取代的雜芳基”指被下列基團獨立替換一個、兩個或三個氫原子的取代的上述所定義的雜芳基Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、由芳基取代的C1-C6-烷氧基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基、甲氧基甲氧基、氨基、C1-C3-烷基-氨基或(C1-C3-烷基)2-氨基、酰氨基；此外任何一個取代基可以為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在此所用術語“取代的雜環(huán)烷基”指被下列基團獨立替換一個、兩個或三個氫原子的取代的上述所定義的雜環(huán)烷基Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、由芳基取代的C1-C6-烷氧基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基、甲氧基甲氧基、氨基、C1-C3-烷基-氨基或(C1-C3-烷基)2-氨基、酰氨基；此外任何一個取代基可以為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的化合物中可以存在許多不對稱中心。除特別指明外，本發(fā)明包括各種立體異構體和它們的混合物。因此，當由一條波浪線代表鍵時，意指可以存在指定的或未指定取向的立體取向或單獨的異構體的混合物。
在此所用術語“藥學上可接受的鹽”指那些在正確的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)的適合于與人和低級動物組織接觸而無不利的毒性、刺激性、過敏反應等，并具有與合理的利/害之比相當?shù)柠}。藥學上可接受的鹽是本領域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences(66:1-19(1977))中詳細描述藥學上可接受的鹽，在此引入作參考。所述鹽可以在本發(fā)明的化合物最后分離和純化過程中在位制備或通過使游離堿與適當?shù)挠袡C酸反應單獨制備。藥學上可接受的、非毒性酸加成鹽的實例為其氨基與下列酸形成的鹽無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或蘋果酸或用本領域所用的其它方法如離子交換法制備。其它的藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、亞硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。適合時，藥學上可接受的鹽還包括非毒性銨、季銨和用相反離子如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的銨陽離子。
在此所用術語“藥學上可接受的酯”指在體內(nèi)可水解的酯，包括在人體內(nèi)容易分解得到母體化合物或其鹽的酯。適當?shù)孽セ鶊F包括那些由藥學上可接受的脂肪羧酸，特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸和鏈烷二酸衍生的酯，其中每個烷基或鏈烯基部分最好不超過6個碳原子。特殊酯的實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
在此所用術語“藥學上可接受的前體藥物”指那些在正確的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)的、適合于與人和低級動物組織接觸而無不利的毒性、刺激性、過敏反應等，具有與合理的利/害之比相當?shù)牟⒕推涫褂媚康亩杂行У谋景l(fā)明化合物的前體藥物以及本發(fā)明化合物的兩性離子形式(如果可能)。術語“前體藥物”指在體內(nèi)可以迅速轉(zhuǎn)化例如通過在血液中水解產(chǎn)生上式的母體化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella在Pro-drugs as Novel Delivery Systems(A.C.S.研討會系列的第14卷)和Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in Drug Design(AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987)中提供了徹底的討論，在此引入兩者作為參考。
本發(fā)明的藥用組合物包括與一種或多種藥學上可接受的載體結(jié)合制成制劑的治療有效量的本發(fā)明的化合物。在此所用術語“藥學上可接受的載體”指非毒性、惰性固體、半固體或液體填充物、稀釋劑、成膠囊物質(zhì)或任何類型的制劑輔助劑?？梢杂米魉帉W上可接受的載體的物質(zhì)的部分實例為糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑例如可可油和栓劑石蠟；油例如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；甘油；例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲生理鹽水；Ringer氏液；乙醇和磷酸鹽緩沖液以及其它的非毒性相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑和抗氧劑根據(jù)制劑者的判斷也可以存在于該組合物中。本發(fā)明的藥用組合物可以經(jīng)口、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(作為粉劑、膏劑或滴劑)、口腔內(nèi)或以經(jīng)口或鼻噴霧給予人或其它動物。
口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除所述活性化合物外，液體劑型可以含有本領域通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、穩(wěn)定劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、落花生油、玉米油、種子油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯和它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物也可以包括輔助劑例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
注射制劑，例如無菌注射水溶液或油懸浮液也可以根據(jù)本領域已知的方法，用適當?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┲瞥芍苿o菌注射制劑也可以為在非毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、懸浮液或乳液，如1,3-丁二醇溶液?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑為水、Ringer氏液(U.S.P.)和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油通常也用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用包括合成的一或二甘油酯的任何混合的固定油。此外，脂肪酸例如油酸可以用于制備注射液。
可以通過例如除菌濾膜過濾或通過加入無菌固體形式的組合物的無菌物質(zhì)對注射制劑除菌，所述固體組合物在用前溶解或懸浮于無菌水或其它的無菌注射介質(zhì)中。
為延長藥物的作用，常常需要減慢藥物的皮下或肌內(nèi)注射的吸收。這可以通過使用具有低水溶性的晶體或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實現(xiàn)。那么該藥物的吸收速率取決于其溶出的速率，而溶出的速率可能取決于晶體的大小和結(jié)晶的形式。或者，通過將所述藥物溶于或懸浮于油性溶媒中來實現(xiàn)胃腸外給藥劑型的延緩的吸收。通過在生物可降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成所述藥物的微囊包封基質(zhì)可以制備注射植入劑。根據(jù)藥物與聚合物的比例和使用的特定的聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。通過將該藥物包于與體內(nèi)組織相容的脂質(zhì)體或微乳狀液中也可以制備植入注射制劑。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，所述栓劑可以將本發(fā)明的化合物與適當?shù)姆谴碳ば再x形劑或載體例如可可油、聚乙二醇或栓劑石蠟混合制備，上述物質(zhì)在室溫為固體而在體溫為液體并因此在直腸或陰道融化并釋放活性化合物。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性、藥學上可接受的賦形劑或載體，例如檸檬酸鈉或磷酸氫二鈣和/或a)填充劑或膨脹劑例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑例如甘油，d)崩解劑例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、部分硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑例如石蠟，f)吸收加速劑例如季銨化合物，g)潤濕劑例如十六醇和甘油一硬脂酸酯，h)吸附劑例如高嶺土和膨潤土和i)潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉以及它們的化合物混合。當為膠囊劑、片劑和丸劑時，所述劑型也可以包括緩沖劑。
相同類型的固體組合物也可以使用在軟和硬填充明膠膠囊中使用的賦形劑例如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等填充劑。
片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑形式的固體劑型可以制備有包衣和殼，例如腸包衣和藥劑領域熟知的其它包衣。它們可任選含有遮光劑，也可以為僅或優(yōu)選在部分腸道任選以延緩的方式釋放活性成分的組合物。可以使用的植入組合物的實例包括聚合物和石蠟。
相同類型的固體組合物也可以使用在軟和硬填充明膠膠囊中使用的賦形劑例如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等填充劑。
所述活性化合物也可以為含有一種或多種上述賦形劑的微囊的形式。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑形式的固體劑型可以制備有包衣和殼，例如腸包衣和藥劑領域熟知的其它包衣。在此類固體劑型中，所述活性化合物與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此類劑型也可以包括(在常規(guī)實踐中)惰性稀釋劑以外的物質(zhì)，例如片劑潤滑劑和其它的片劑輔助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在為膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包括緩沖劑。它們?nèi)芜x含有遮光劑并也為僅或優(yōu)選在部分腸道任選以延緩的方式釋放活性成分的組合物。可以使用的植入組合物的實例包括聚合物和石蠟。
本發(fā)明化合物局部或透皮給藥的劑型包括膏劑、糊劑、乳劑、洗劑、膠凝劑、粉劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下，將所述活性成份與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩沖劑混合。眼科制劑、耳滴劑、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除本發(fā)明的活性化合物外，膏劑、糊劑、乳液和膠凝劑可以含有賦形劑例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或它們的混合物。
除本發(fā)明的活性化合物外，粉劑和噴霧劑可以含有賦形劑例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外含有慣常的拋射劑例如氯代氟代烴。
透皮貼劑具有控制藥物向體內(nèi)釋放的優(yōu)點。此類劑型可以通過將所述化合物溶解或分散于適當?shù)慕橘|(zhì)中制備。也可以使用吸收增強劑以增加所述化合物的透皮量。可以通過提供控制膜速率或通過將所述化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中控制速率。
根據(jù)本發(fā)明的治療方法，通過以獲得所需結(jié)果的一定量和一定時間給予病人治療有效量的本發(fā)明的化合物可以在所述病人或低級動物中治療或預防細菌感染?！爸委熡行Я俊钡谋景l(fā)明的化合物指以適合于任何醫(yī)療的合理的利/害之比治療細菌感染的足夠的化合物的量。然而，可以理解本發(fā)明的化合物和組合物的每天使用的總量在經(jīng)過充分的醫(yī)療判斷后由醫(yī)師決定。對于具體的病人的具體的治療有效劑量水平取決于多種因素，包括所治療的疾病、及病情的嚴重性使用的具體的化合物的活性、使用的具體的組合物、年齡、體重、身體狀況、性別和病人的飲食、給藥時間、給藥途徑、所使用具體藥物的排泄率、治療的持續(xù)時間、與使用的特定化合物聯(lián)合或同時使用的藥物以及醫(yī)療領域熟知的其它因素。
以單一劑量或分劑量給予病人或其它哺乳動物的本發(fā)明化合物的每天的總劑量可以為例如0.01-50mg/kg體重或更通常為0.1-25m/kg體重。單一劑量的組合物可以含有此量或其組成日劑量的分量。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的治療方案包括以單一劑量或多劑量給予需要此治療的病人約10mg至約1000mg本發(fā)明的化合物。
縮寫在流程和實施例描述中使用的縮寫列出如下AIBN代表偶氮雙異丁腈；Bu3SnH代表三丁基氫化錫；CDI代表羰基二咪唑；DBU代表1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十-7-烯；DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯；DMF代表二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亞砜；DPPA代表二苯基膦酰基疊氮化物；Et3N代表三乙胺；EtOAc代表乙酸乙酯；Et2O代表乙醚；EtOH代表乙醇；HOAc代表乙酸；MeOH代表甲醇；NaN(TMS)2代表雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉；NMMO代表N-甲基嗎啉N-氧化物；TEA代表三乙胺；THF代表四氫呋喃；TPP代表三苯膦。
合成方法結(jié)合下列合成流程Ⅰ-Ⅵ(見下文流程描述)可以更好地理解本發(fā)明的化合物和制備方法，在所述流程中說明可以通過它們制備本發(fā)明化合物的方法。除特別指明外，A、B、D、E、W、X、Y、Z、R、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh與上述定義相同。
流程I說明由紅霉素A，式(Ⅻ)化合物衍生的原料的制備。保護的紅霉素A的制備公開于美國專利US 4990602、US 4331803、US4680368和US 4670549，在此引入作參考。也引入歐洲專利申請EP260938作參考。一般而言，對化合物1的9-酮進行保護，例如以肟(V為=N-O-OR1或=N-O-C(R9)(R10)-O-R1，其中R1、R9和R10與上述定義相同)，然后或者在分離步驟或者在同一罐中，對2’-和4”-羥基進行保護。
對化合物(1)的9-酮進行保護得到化合物(2)，其中V為=N-O-OR1，其中R1與上述定義相同或=N-O-C(R9)(R10)-O-R1，其中R1、R9和R10與上述定義相同)。在該方法優(yōu)選的實施方案中，V為O-(1-異丙氧基環(huán)己基)肟。
通過在非質(zhì)子傳遞溶劑中，與適當?shù)牧u基保護試劑反應對2’-和4”-羥基進行保護，所述保護試劑如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthsis(第2版，John Wiley & Son,Inc,1991)中所描述的那些，在此引入作參考，例如乙酸酐、苯甲酸酐、氯代甲酸芐酯或三烷基甲硅烷基氯。非質(zhì)子傳遞溶劑的實例為二氯甲烷、氯仿、DMF、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二乙基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、NN-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺或它們的混合物，或這些溶劑中的一種與乙醚、四氫呋喃、1,2-二乙氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。非質(zhì)子傳遞溶劑不對所述反應有不利影響，優(yōu)選為二氯甲烷、氯仿、DMF、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物。如此對紅霉素A的2’-和4”-羥基進行保護得到化合物(3)，其中RP為羥基保護基團。在該方法優(yōu)選的實施方案中，Rp為三甲基硅烷基。
流程Ⅱ說明由紅霉素A衍生制備本發(fā)明化合物的一般方法。在約-15℃至約50℃溫度范圍內(nèi)、在堿存在下，在溶劑中用烷基化試劑進行化合物(3)的6-羥基的烷基化得到化合物(4)。烷基化試劑包括烷基氯、烷基溴、烷基碘或烷基磺酸酯。烷基化試劑的特定的實例包括烯丙基溴、炔丙基溴、芐基溴、2-氟代乙基溴、4-硝基芐基溴、4-氯代芐基溴、4-甲氧基芐基溴、α-溴代-p-芐基氰、苯烯丙基溴、4-溴代丁烯酸甲酯、丁烯溴、1-溴代-2-戊烯、3-溴代-1-丙烯基苯基砜、3-溴代-1-三甲基硅烷基-1-丙炔、3-溴代-2-辛炔、1-溴代-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴代甲基喹啉、溴代乙腈、3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷、溴代氟代甲烷、溴代硝基甲烷、溴代乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴代乙酰胺、2-溴代苯乙酮、1-溴代-2-丁酮、溴代氯代甲烷、溴代甲基苯基砜、1,3-二溴代-1-丙烯等。烷基磺酸酯的實例為O-對甲苯磺酸烯丙酯、3-苯基丙基-O-三氟甲磺酸酯和正丁基-O-甲磺酸酯。相對于化合物(3)而言，用1-4摩爾當量的烷基化試劑就足夠了。使用的溶劑的實例為非質(zhì)子傳遞溶劑，例如二甲基亞砜、二乙基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、它們的混合物，或這些溶劑中的一種與乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物?？梢允褂玫乃鰤A的實例包括氫氧化鉀、氫氧化銫、四烷基氫氧化銨、氫化鈉、氫化鉀、異丙醇鉀、叔丁醇鉀、異丁醇鉀等。相對于化合物(3)，堿的用量通常為1-4當量。
根據(jù)文獻例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups inOrganic Synthesis(第2版，John Wiley & Son,Inc,1991)(在此引入作參考)中所述方法，進行2’-和4’-羥基的去保護。2’-和4’-羥基的去保護使用的條件通常導致X轉(zhuǎn)化為=N-OH。(例如，在乙腈和水中，用乙酸對2’-和4’-羥基的去保護導致X由=N-O-OR1或=N-O-C(R9)(R10)-O-R1，其中R1、R9和R10與上述定義相同，轉(zhuǎn)化為=N-OH)。若非這種情況，那么所述轉(zhuǎn)化在單獨的步驟進行。
根據(jù)文獻例如Greene和Wuts(op.cit.)和其它人所描述的方法，進行去肟化反應。去肟化試劑的實例為無機氧化硫化合物，例如亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、連二硫酸鈉、硫代硫酸鉀和偏亞硫酸鉀等。去肟化反應也可以用無機亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉和亞硝酸鉀在酸存在下處理完成。使用的溶劑的實例為質(zhì)子溶劑，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三甲基硅烷醇或上述溶劑中的一種或多種的混合物等。所述去肟化反應更方便在有機酸例如甲酸、乙酸和三氟乙酸存在下進行，但也可以用鹽酸進行。相對于使用的化合物5的量，使用的酸的量為約1-約10當量。在優(yōu)選的實施方案中，去肟化反應在乙醇和水中用有機酸例如甲酸進行，得到所需產(chǎn)物(6)。
所需的6-O-“烷基化”化合物可以根據(jù)上述直接制備，或由最初制備的6-O-“烷基化”化合物的化學修飾獲得。6-位進一步修飾的實例示于流程Ⅲ和流程Ⅳ。例如，其中R為-CH2CH=CH2(用烯丙基溴作烷基化試劑制備)，其中M代表大環(huán)內(nèi)酯環(huán)系的式(6)化合物，化合物(6A)可以進一步衍生。烯丙基化合物的雙鍵a)可以被還原得到6-O-丙基化合物(7)；(b)用四氧化鋨處理得到2,3-二羥基丙基化合物(8)；(c)用3-氯過氧苯甲酸氧化得到環(huán)氧甲基化合物(9)，可以用親核試劑例如胺或含N-雜環(huán)化合物開環(huán)得到含N-側(cè)鏈化合物(10)；(d)在Wacher條件下(見“Organic Synthesis with Palladium Compounds”,NY.Springer-Verlan,1980，第6-12頁)氧化得到6-O-CH2-C(O)-CH3化合物(11)；(e)用溴化氫過溴化物溴化得到(12)；(f)在Heck條件下(R.F.Heck,Org.React.,1982,27,345-390)與芳基鹵化物反應得到(13)；(g)用臭氧氧化得到6-O-CH2-CHO化合物(14)，然后可以依次(ⅰ)通過與H2NOR’反應轉(zhuǎn)化為肟(17)，(ⅱ)通過與H2NNR’R”反應轉(zhuǎn)化為腙，和(ⅲ)在NaCNBH3存在下，用伯胺H2NR’還原氨化得到(16)。在CuCl存在下，其中R’=H的肟(17)與二異丙基碳二亞胺反應得到腈(18)。
在流程Ⅳ中，也可以進一步衍生炔丙基化合物(19)，為流程Ⅱ中R為CH2CCH的式(6)化合物(用炔丙基溴作烷基化試劑制備)。所述三鍵在助催化劑CuⅠ存在下、在胺溶劑中用Pd(Ⅱ)或Pd(0)催化劑催化，與芳基鹵化物偶合(Sonogashira等，Tetrahedron Lett.,1975,50,4467-4470)得到芳基取代的炔化合物(20)；在硝酸銀存在下，用N-溴代琥珀酰亞胺溴化(Weichert,R,Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1984,23,727-728)得到溴化的炔(25)；用9-BBN硼氫化得到硼化的化合物，然后根據(jù)Suzuki(Pure Appl.Chem.,1985,57,1749-1758)所述方法，在Pd(0)催化劑存在下，用芳基或鏈烯基鹵化物或磺酸酯處理得到芳基取代的烯烴或共軛的二烯化合物(22)；在Eglinton反應條件下(Eglinton和McCrae,Adv.Org.Chem.4,225-328,1963)，在銅鹽存在下與末端炔偶合產(chǎn)生二炔(24)；或在胺溶劑中、用助催化劑Pd(Ⅱ)/Cu(Ⅰ)催化，與?；u化物偶合(Sonogashira,K.；Hagihara,N.；Tohda,Y.Synthesis,1977,777-778)得到炔基酮(23)。在5％Pd/BaSO4存在下、于常壓、在乙醇中，通過催化氫化選擇性還原化合物(20)得到相應的順式烯烴(21)。
流程Ⅴ說明本發(fā)明的式Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ化合物的制備。在2’和4”羥基位置對化合物(6)(由流程Ⅱ而得)進行保護得到化合物(26)。然后在酸存在下用甲醛處理或在堿存在下用氯代碘代甲烷處理化合物(26)(根據(jù)Hunt等在J.Antibiotics,(1988),41:1644中所述方法)得到式(Ⅳ)11,12-亞甲二氧基保護的式(Ⅳ)化合物，然后可任選根據(jù)上述方法對2’和4”位置去保護得到式(Ⅳ)11,12-亞甲二氧基化合物。
為制備化合物(27)，使化合物(26)在無水條件下與堿例如氫化鈉、氫化鋰、碳酸鉀或二甲基氨基吡啶反應，接著在上述定義的非質(zhì)子傳遞溶劑中與光氣、二光氣、三光氣或氯代甲酸芐酯反應。根據(jù)使用的條件，該反應需要冷卻或加熱。所述反應溫度可以為-20℃至70℃，優(yōu)選0℃至室溫。該反應可能需要0.5小時-10天，優(yōu)選1-5天完成。然后可任選根據(jù)上述方法在2’和4”位置對化合物(27)去保護得到式(Ⅴ)的11,12-碳酸鹽化合物。
在非質(zhì)子傳遞溶劑優(yōu)選THF、DMF或它們的混合物中，在無水條件下用NaH和CDI處理化合物(27)，可以制備中間體化合物(28)。根據(jù)使用的條件，該反應可能需要冷卻或加熱。該反應的溫度為-20℃至70℃、優(yōu)選0℃至室溫。該反應可能需要0.5小時-10天，優(yōu)選1-5天完成。
或者，通過在不對該反應有不利影響的上述定義的非質(zhì)子傳遞溶劑中，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、DMF、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物中，在無水條件下通過與氫化鈉或氫化鋰和CDI反應，由化合物(26)直接制備化合物(28)。然后在相同的反應混合物中，使產(chǎn)生的醇氧化物與過量的羰基二咪唑反應0.5小時-10天得到產(chǎn)物(28)。優(yōu)選的溫度為-10℃-室溫。
水解化合物(28)得到式(Ⅵ)的10,11-無氫化合物。
為制備可以轉(zhuǎn)化為未保護的式(Ⅶ)化合物的化合物(29)，可以用數(shù)種不同的試劑處理化合物(28)，選擇每一種制備其中W基團為唯一的化合物。為制備其中W不存在的化合物(29)，在適當?shù)娜軇┲小⒂谑覝刂粱亓鳒囟认?，使化合?28)與伯胺RNH2反應約4-48小時。適當?shù)娜軇┌ù?，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等，非質(zhì)子傳遞溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、雙甲氧基甲醚、二甲基甲酰胺和丙酮以及它們的混合物。優(yōu)選的溶劑為乙腈水溶液、DMF水溶液和丙酮水溶液。
在伯胺RgNH2和產(chǎn)生的式(Ⅶ)化合物中，Rg可能為氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。當Rg為C1-C6烷基取代基時，所述烷基可任選被一個或多個如芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、羥基、C1-C6烷氧基、NR9R10(其中R9和R10獨立選自氫或C1-C6烷基)或NR9R10(其中R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成3-7元環(huán))的取代基取代。當取代基NR9R10為5-7元環(huán)時，所述環(huán)可任選含有一個選自下列的雜原子官能團-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-H(芳基)-、-N(芳基-C1-C6烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6烷基)-、-N(雜芳基)-、-N(雜芳基-C1-C6烷基)、-N(取代的雜芳基-C1-C6烷基)、-S-或-S(O)n-，其中n為1或2。另外，當Rg為C1-C6烷基時，它可以任選含有式-CH2-M-R11的取代基，其中M可以為-NH-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-O-、-S(O)n-，其中n為0、1或2,-C(O)-O-、-O-C(O)-和C(O)-，其中R11可以為芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基或任選含有一個或多個如芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的C1-C6烷基。層析處理粗品反應產(chǎn)物得到在分子的C-10位為天然的和(epi isomers)差向異構體。
為制備其中W為-NH-的化合物，在上述的溶劑中，使化合物(28)與肼試劑例如未取代的肼或取代的肼反應得到所需的化合物(29)和去保護的式(Ⅶ)化合物?？梢詮脑摲磻旌衔镏蟹蛛x這些化合物的天然的和C-10差向異構體。用Wuts和Greene(op.cit.)所述的標準方法可以完成保護的羥基的去保護。
因此，用未取代的肼處理化合物(28)得到化合物(29)和式(Ⅶ)化合物，其中W為-NH-,Rg為H。
也可以用取代的肼RgR4NNH2，其中Rg與上述定義相同，R4為C1-C6烷基，處理化合物(28)得到(29)和式(Ⅶ)化合物，其中W為-N(C1-C6烷基)-。
在碳二亞胺偶合試劑例如羰基二咪唑或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(其中Rg與上述定義相同)存在下。任選用Rg-?；；噭?，其中Rg與上述定義相同，處理式(Ⅶ)化合物，其中W為-NH-和Rg為H，得到其中W為-NH-CO-的式(Ⅶ)化合物。所述?；噭┛梢詾槔珲Ｂ?、酰氟、酸酐或羧酸。
任選可以用醛Rg-CHO，其中Rg與上述式(Ⅰ)定義相同，處理其中W為-NH,Rg為H的式(Ⅶ)化合物得到其中W為-N=CH-的式(Ⅶ)化合物。
任選用還原劑例如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、甲硼烷-四氫呋喃配合物和甲硼烷-哌啶配合物還原其中W為-N-CH-的式(Ⅶ)化合物，得到其中W為-NH-的另外的式(Ⅶ)化合物。
流程Ⅴ中也顯示可以通過其制備其中W為-O-和R為H或-O-C1-C6烷基的(29)和式(Ⅶ)化合物的方法。在與上述肼試劑所示相似的反應條件下，用取代的羥胺或-O-C1-C6烷基化的羥胺處理化合物(28)得到所需的化合物。
例如，用過量的羥胺處理化合物(28)得到其中W為-O-和R為H的(29)和式(Ⅶ)化合物。
用-O-C1-C6烷基化的羥胺處理化合物(28)得到其中W為-O-和R為C1-C6烷基的所需的(29)和式(Ⅶ)化合物。
或者也可以用堿和適當?shù)挠H電試劑進一步處理其中W為-O-和Rg為H的式(Ⅶ)化合物制備W為-O-和Rg為C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基(其中這些術語與上述式(Ⅶ)化合物中定義的相同)的化合物。所述堿可以為堿金屬氫化物或有機堿金屬化合物，包括(但不限于)氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、二乙基氨化鋰和丁基鋰。所示親電子試劑為具有式Rg-L的化合物，其中Rg與上述定義相同，L為鹵化物或另一個適當?shù)碾x去基團，例如甲磺酰基或?qū)妆交酋；糠?。通過Wuts和Greene(op.cit.)所述的標準方法可以完成其中W為-O-的任何化合物的任選的去保護。
如流程Ⅵ所示，可以合成式(Ⅷ)和(Ⅸ)化合物。因此，在適當?shù)娜軇┲小⒃谑覝刂粱亓鳒囟认?，使根?jù)流程Ⅴ獲得的式(28)原料化合物與下式的1,2-二胺化合物

其中A、B、D和E與上述定義相同，反應約4-約48小時，得到式(29)雙環(huán)化合物。1,2-二胺化合物可以具有如上述式(Ⅷ)所定義的取代基A、B、D和E，但是為C2或Cs對稱或A=B=H。適當?shù)娜軇┌ù?，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等，非質(zhì)子傳遞溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、雙甲氧基甲醚、二甲基甲酰胺和丙酮以及它們的混合物水溶液。優(yōu)選的溶劑為乙腈水溶液、DMF水溶液和丙酮水溶液。
可任選根據(jù)Wuts和Greene(op.cit.)所述的標準方法去除化合物(29)的2’和4”羥基保護基團。例如當Rf為酯時，例如乙酸酯或苯甲酸酯，優(yōu)選用甲醇或乙醇處理對該化合物去保護。當Rf為三烷基甲硅烷基時，在THF或乙腈中用氟化物處理對該化合物去保護。該反應時間需要約1-約24小時。
在適當?shù)挠袡C溶劑中、在室溫至回流溫度下，用稀濃度的強酸處理其中Rf為H的去保護的化合物(29)約4小時至約10天使其環(huán)化得到化合物(30)。適當?shù)乃岚?但不限于)鹽酸、硫酸、二氯乙酸、三氯乙酸等。該反應可以用試劑在醇水溶液中的懸浮液來完成，所述醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇和叔丁醇。
任選根據(jù)Wuts和Greene(op.cit.)所述的標準的方法對化合物(29)去保護得到式(Ⅷ)化合物。在將所述保護基團在環(huán)化步驟前去除的情況下，化合物(30)代表式(Ⅷ)化合物。
式(Ⅷ)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(Ⅸ)化合物。
在適當?shù)挠袡C溶劑中，用還原劑例如于pH4-5時用氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉處理，可以將式(Ⅷ)大環(huán)內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為式(Ⅸ)化合物。
流程Ⅵ也說明制備式(Ⅷ)和(Ⅸ)化合物的另外的方法。在適當?shù)娜軇┲小⒂?-70℃，使原料(28)與下式的化合物

其中A、B、D和E與上述定義相同，反應約4-約48小時得到化合物(31)。適當?shù)娜軇槔缂状?、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、雙甲氧基甲醚、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈水溶液、DMF水溶液和丙酮水溶液。
然后在Mitsunobu反應條件下，用三苯膦和二苯基膦?；B氮化物-DEAD在四氫呋喃中處理化合物(31)得到其中Y=N3的化合物(32)。然后根據(jù)上述標準的方法對其中Y=N3的化合物(32)去保護。
然后將其中Y=N3的化合物(32)還原為其中Y=NH2(未顯示)式(32A)氨基化合物。優(yōu)選的還原劑為三苯膦-水、含有催化劑的氫、硼氫化鈉或二烷基氫化銨。
然后在適當?shù)挠袡C溶劑中、在室溫至回流溫度下，用稀強酸處理其中Y=NH2的化合物(32)約4小時至約10天，使其環(huán)化得到化合物(30)和式(Ⅷ)化合物。適當?shù)乃岚?但不限于)鹽酸、硫酸、二氯乙酸、三氯乙酸等。該反應可以用試劑在醇水溶液中的懸浮液來完成，所述醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇和叔丁醇。該處理也可以去除R1和R2位上的保護基團，因此排除了單獨分離或處理化合物(30)的必要。
在另外的系列反應中，化合物(31)的羥基(衍生自氨基醇)可以通過在非質(zhì)子傳遞溶劑(如乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、吡啶或它們的混合物)中，用磺化劑例如磺酰氯、烷基或芳基磺酸酐或三氟甲磺酸酐處理活化。根據(jù)使用的條件，該反應可能需要冷卻或加熱。該反應溫度優(yōu)選-100℃至10℃。該反應可能需要20分鐘至24小時完成。然后在上述相同的溶劑中，通過與堿金屬疊氮化物例如疊氮化鋰或疊氮化鈉反應，將(32)磺酸酯活化的羥基(例如Y=-OSO2CF3)轉(zhuǎn)化為疊氮化物，得到其中Y=N3的第二種疊氮化物中間體(32A，未表示)。該反應溫度優(yōu)選約0℃至約100℃。然后根據(jù)上述方法，將該疊氮化物轉(zhuǎn)化為(30)和式(Ⅷ)以及(Ⅺ)化合物。
可以理解前述的化學方法僅僅用于說明而不用于限制本發(fā)明的范圍。對于本領域的技術人員而言對于公開的實施方案的各種改變和修改是很明顯的，并可以進行這些變化而不偏離本發(fā)明的宗旨。因此，前述的化學方法主要涉及式Ⅱ化合物的制備，用類似的方法可以制備類似的式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和ⅨX化合物。
其中R為氫的式Ⅲ化合物公開于美國專利US 5075289和US5217960中，在此引入作參考。與這些大環(huán)內(nèi)酯相關化學物質(zhì)也由Kirst等描述于J.Med.Chem.(33:3086(1990))中，也在此引入作參考。其中R為氫的式Ⅳ化合物由Hunt等描述于J.Antibiotics(41:1644(1989))中，在此引入作參考。其中R為氫的式Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ化合物由Bak(er等描述于J.Org.Chem.(53:2340(1988))中，在此引入作參考。其中R為氫的式Ⅷ和Ⅸ化合物描述于歐洲專利申請EP 559896中，在此引入作參考。
流程Ⅰ


流程Ⅲ

流程Ⅳ

流程Ⅴ

流程Ⅵ

結(jié)合下列用于說明而不是用于限制本發(fā)明范圍的實施例可以更好地理解本發(fā)明的化合物和制備方法。
實施例1式(Ⅹ)化合物X為=O,R為烯丙基實施例1A式(Ⅻ)化合物X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為烯丙基，RP為三甲基硅烷基向5g其中X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，Rp為三甲基硅烷基的式Ⅻ化合物的15ml DMSO和20ml THF的0℃溶液中加入1.23ml新鮮蒸餾的烯丙基溴。約10分鐘后，用5分鐘滴加于50℃、在25ml 1∶1THF-DMSO中加熱并攪拌(556mg,2.05當量)粉末狀氫氧化鉀20-30分鐘制備的溶液。約1小時后，用200ml乙酸乙酯、接著用762μl烯丙基胺、然后用60ml水處理冷卻反應混合物。順序用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到5.3g粗品目標化合物。經(jīng)硅膠層析純化，用含有0.25％三乙胺的5％丙酮的己烷溶液洗脫得到2.35g(45％)目標化合物。
實施例1B式(Ⅻ)化合物另外的制備方法X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為烯丙基，RP為三甲基硅烷基用10分鐘，向103.2g(0.100mmol)其中X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，Rp為三甲基硅烷基的式Ⅻ化合物的500ml DMSO和500mlTHF的冷卻至0℃并通入氮氣的溶液中加入新鮮蒸餾的烯丙基溴(17.3ml)。于0℃、用3.5小時滴加叔丁醇鉀(120ml 1M THF溶液，0.120mol)的THF(100ml)和DMSO(230ml)溶液，于0℃、氮氣下，將該混合物攪拌2小時。用1小時再滴加叔丁醇鉀溶液(50ml 1M THF溶液，0.05mol，于50ml DMSO中)，將該混合物攪拌2小時。冷卻該混合物，并溶于乙酸乙酯(1.5L)中。用水和鹽水洗滌該溶液，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。真空去除溶劑得到目標化合物(125.1g)。
化合物1C式(Ⅹ)化合物X為=N-OH,R為烯丙基于室溫下，向?qū)嵤├?A產(chǎn)生的化合物(1.7g)的17ml乙腈和8.5ml水溶液中加入9ml HOAc。于室溫下數(shù)小時后，用200ml甲苯稀釋該反應混合物并真空濃縮。發(fā)現(xiàn)獲得的殘留物含有未反應的原料，因此再加入乙腈(15ml)、水(70ml)和HOAc(2ml)。2小時后，加入1mlHOAc。約超過3小時后，將該反應混合物置于冰箱中過夜。使該反應混合物溫熱至室溫，用200ml甲苯稀釋并真空濃縮。用甲苯將殘留物處理兩次并干燥至恒重(1.524g)。
實施例1D式(Ⅹ)化合物X為=O,R為烯丙基于86℃、在16ml 1∶1的乙醇-水中，用亞硫酸氫鈉(700mg)和甲酸(141μl)將實施例1C產(chǎn)生的化合物(1.225g)處理2.5小時。約3小時后，使該反應混合物冷卻至室溫，用5-6ml水稀釋，用1N NaOH堿化至pH9-10，用EtOAc提取。用鹽水(2X)洗滌合并的有機提取物，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗品物質(zhì)經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到目標化合物686mg(57％)。
13C NMR(CDCl3)δ219.3(C-9),174.8(C-1),135.5.116.3,101.9(C-1′),95.9(C-1″),79.7(C-5),78.8(C-6),78.5(C-3),74.1(C-12),72.4(C-3″),70.6(C-11),68.1(C-5′),65,5(烯丙基亞甲基),65.1(C2′),49.0(C-3″O-CH3),45.0(C-2),44.1(C-8),39.7(NMe2),37.9(C-4),37.1(C-10),34.6(C-2″),28.4(C-4′),21.0,20.6(C-3″CH3,C-6′CH3),20.8(C-14),18.3(C-6″),18.1(C-8CH3).15.7,15.6(C-2CH3,C-6CH3),11.9(C-10CH3),10.1(C-15),8.9(C-4CH3).MS(FAB)+m/e774(M+H)+,812(M+K)+.
實施例1E式(Ⅹ)化合物的另外的制備方法X為=O,R為烯丙基將根據(jù)實施例1B制備的化合物樣品(76.2g)溶于水(120ml)和乙醇(120ml)中，然后向該溶液中加入丸狀亞硝酸鈉(33.5g,0.485mol,5當量)，攪拌該混合物至亞硝酸鈉溶解。然后在快速攪拌下用10分鐘滴加鹽酸(4N,121ml,0.484mol)。然后將該反應混合物加熱至70℃并攪拌2小時。冷卻該反應混合物，緩慢加入固體碳酸氫鈉至該溶液飽和。然后于減壓下濃縮該混合物至約一半體積，用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，用硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，使殘留物從乙腈中結(jié)晶，得到29.2g所需產(chǎn)物。第二次結(jié)晶又得到7.02g物質(zhì)。分析數(shù)據(jù)與上述實施例1D相同。
實施例2式(Ⅹ)化合物X為=O,R為丙基在甲醇(10ml)中，用鈀炭催化劑和氫氣催化氫化實施例1產(chǎn)生的化合物(100ml)。過濾去除催化劑，真空濃縮濾液。粗品產(chǎn)物(93mg)經(jīng)硅膠柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到38mg(38％)目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ220.5(C-9),175.1(C-1),102.2(C-1′),96.4(C-1″),79.8(C-5),79.0(C-3),78.7(C-6),77.8(C-4″),76.4(C-13),74.4(C-12),72.8(C-3″),71.1(C-11),68.8,68.5,66.0,65.9,65.6,49.4(C-3″-OMe),45.3(C-2),44.5,40.2(-NMe2),38.4(C-7),38.2(C-4),37.4(C-10),35.1,28.6,21.8,21.5(C-14),21.3,21.0(C-3″Me,6Me),(18.7,18.6(C-6″Me,8Me)),(16.2,16.1(C-2 Me,6Me)),12.3(C-10Me),10.5(C-15),10.1,9.4(C-4Me).MS(DCI/NH3)m/z 776(M+H)+.
實施例3式(Ⅹ)化合物X為=O,R為2,3-二羥基丙基向?qū)嵤├?產(chǎn)生的化合物(100mg)的6ml THF的室溫下的溶液中加入N-甲基嗎啉N-氧化物(98mg)，接著加入32μl 4％(重量)四氧化鋨水溶液。將該反應混合物攪拌過夜，然后加入3當量的亞硫酸氫鈉驟冷。于室溫下攪拌10分鐘后，通過硅膠柱過濾該反應混合物，用含有1％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，減壓濃縮后得到為差向異構體混合物的目標化合物(81mg,77％)。
13C NMR(CDCl3)δ222.6,221.6(C-9),176.9,176.0(C-1),102.2(C-1′),102.1,96.5(C-1″),96.4,80.0,79.9,79.8,78.8,78.7,77.6,77.5,77.2,77.0,76.7,74.8,74.7(C-12),72.8(C-3″),71.0,71.0,70.9(C-11),70.9,68.9,68.9,68.5,66.8,66.5,66.3,66.2,65.8,65.6,63.3,63.0(C-18),55.3,49.3(-OCH3),45.6,45.4(C-2),44.7(C-8),40.2(-NMe2),38.4,38.2,38.2,37.9,37.6,35.1(C-2″),35.0,28.5,28.5(C-4′),21.7,21.5,21.5,21.4,21.0,20.9,18.8,18.6,18.5,16.2,16.2,16.0,11.9(C-10CH3),10.4(C-15),10.4,9.4(C-4CH3),9.3.MSm/z808(M+H)+.
實施例4式(Ⅹ)化合物X為=O,R為2,3-環(huán)氧丙基向?qū)嵤├?產(chǎn)生的化合物(100mg)的1.5ml二氯甲烷的室溫下的溶液中加入約170mg的間氯代過氧苯甲酸。于室溫下，將該反應混合物攪拌過夜并真空濃縮。將獲得的殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉溶液(2x)洗滌，接著用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到93mg粗品產(chǎn)物。將該粗品產(chǎn)物再溶于乙酸乙酯中，用1M亞硫酸氫鈉洗滌，接著用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠層析，用含有1％氫氧化銨的在二氯甲烷5％甲醇中的洗脫，得到為差向異構體混合物的目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ219.8,219.0(C-9),175.5,175.2(C-1),102.2,102.2(C-1′),96.3,96.2(C-1″),80.2,79.9,79.6,79.0,78.8,77.8,77.7,76.6(C-6.5,3.4″,13)),74.6(C-12),72.7(C-3″),71.0(C-11),68.8,68.8,68.5(C-5′),(66.2,66.0(C-16)),(66.1,65.6(C-5″,3′)),50.3,49.8,49.3(3″OMe),46.6,45.5,(45.3,45.2(C-2)),44.6,44.6(C-8),40.2(-NMe2),38.4(C-7),38.2,38.2,(37.6,37.5(C-10)),35.1(C-2″),35.0,28.8(C-4′),(21.4,21.2,21.1,20.9(C-3″Me,6′Me,C-14),(18.7,18.6,18.5(C-6″Me,8 Me)),(16.1,16.0,15.9(C-2 Me,6Me)),12.2(C-10Me),12.2,10.5(C-15),9.3(C-4Me),9.2.MS(FAB)m/e790(M+H)+,812(M+Na)+,828(M+K)+.
高分辨率質(zhì)譜m/z計算值C40H71NO14K:828.4512.實測值828.4516.
實施例5式(Ⅹ)化合物X為=O,R為2-羥基-3-(咪唑-1-基)丙基向?qū)嵤├?產(chǎn)生的化合物(100mg)的約1ml氯仿的室溫下的溶液中加入17mg咪唑。密封反應容器，于室溫下攪拌1小時。再加入2當量的咪唑，繼續(xù)攪拌數(shù)天。減壓去除溶劑，獲得的粗品物質(zhì)經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到44mg(41％)目標化合物。13C NMR(CDCl3)差相異構體混合物δ223.3,221.2(C-9),176.4,175.9(C-1),137.9,128.7,120.1,119.9,102.2,102.1(C-1′),96.5(C-1″),80.3,80.0,79.7,79.2,78.9,77.6,77.6,77.4,77.2,77.0,77.0,76.7,74.7,74.6,72.7,72.7,71.0,69.7,69.4,69.0,69.0,68.5,68.5,66.8(C-16),66.0,65.5,65.4,50.2,49.3(C-18),49.3(C-3″-OMe),45.5(C-2),45.2(C-2),44.7(C-8),40.1(-NMe2),38.2(C-7),38.1(C-7),37.8,37.5,35.0,34.9(C-2″),28.4(C-4′),21.6,21.4.21.3,21.3,21.2,20.9,20.8,1 8.9,18.8,18.7,18.6,16.2,16.1 16.0(C-2Me,C-6Me),11.9(C-10Me),10.4(C-15),9.3(C-4Me).MSm/z858(M+H)+，高分辨率質(zhì)譜m/z計算值C43H76N3O14:858.5327，實測值858.5320.
實施例6式(Ⅹ)化合物X為=O,R為2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基向?qū)嵤├?產(chǎn)生的化合物(100mg)的1ml氯仿的室溫下的溶液中加入22μl嗎啉。密封該反應容器，于室溫下繼續(xù)攪拌1小時。再加入兩個當量的嗎啉，并繼續(xù)攪拌數(shù)天。減壓去除溶劑，獲得的粗品物質(zhì)經(jīng)硅膠層析，用含有1％氫氧化銨的3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到35mg(33％)目標化合物。13C NMR(CDCl3)差向異構體的混合物δ220.3,219.1(C-9),176.1,175.5(C-1),102.1,102.1(C-1′),96.2,96.1(C-1″),80.0,79.8,79.7,79.1,78.6,78.5,77.8,77.7,77.1,76.6,75.0,75.0,72.8,71.0,68.5,68.2,67.8,67.0,66.9,66.4,66.0,65.9,65.5,65.5,61.4,60.8,53.9,53.8,49.3,49.3(-OMe),45.5,45.4(C-2),44.8,44.7(C-8),40.2(-NMe2),38.3(C-10,4),38.2,38.1,37.9,37.7(C-7),35.0,28.5(C-4′),21.7,21.5,21.4,21.4,21.3,21.3(C-14,3″-Me,6′-Me),21.1,19.0,18.7,18.6,(C-8 Me,C-6″Me),16.3,16.2,16.0(C-2Me,6Me),12.1,12.0(C-10Me),10.6,10.5(C-15),9.3(C-4Me),MS(FAB)m/e 877(M+H)+,915(M+K)+.
實施例7式(Ⅹ)化合物X為=O,R為2-羥基-3-(芐氨基)丙基向?qū)嵤├?產(chǎn)生的化合物(140mg)的1.5ml氯仿的室溫下的溶液中加入3當量(58μl)芐胺。于室溫下將該反應混合物攪拌過夜，然后于62℃加熱約3小時，然后于室溫下攪拌過夜。然后將該反應混合物于70℃加熱2小時，然后真空濃縮。用甲苯將該殘留物溶解兩次，得到170mg粗品目標化合物。粗品產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到為差向異構體混合物的目標化合物。13C NMR(CDCl3)δ221.7,220.1(C-9),176.4(C-1),175.7,140.7,128.5,128.2,128.1,128.1,126.7,126.6,126.5,102.2(C-11),96.2(C-1″),79.6,79.3,78.8,78.7,77.6,77.6,76.8,76.7,74.9,72.7,72.7,71.0,69.7,69.1,68.7,68.5,67.9,67.8(C-16),66.0,65.6,53.8,53.6,51.6,51.3,49.3(-OCH3),45.5(C-2),45.4,44.7,44.6(C-8),40.2(-NMe2),38.2,38.2(C-7),38.0,37.9(C-10,4),35.0,34.8(C-2″),28.5(C-4′),21.7,21.4,21.4,21.1,21.1,18.9,18.6,18.6,16.2,16.2,16.0,15.9,12.1,12.0(C-10CH3),10.5(C-15),9.3,9.3(C-4CH3).MS m/z897(M+H)+.
實施例8式(Ⅹ)化合物X為=O,R為2-氧代丙基方法A向?qū)嵤├?得到的化合物(275mg)的6.5ml 20％THF水溶液中加入87mg NaIO4。于室溫下，將該反應物攪拌2小時，然后加入0.5當量的NaIO4。又2小時后，再加入0.5當量的NaIO4。2小時后，通過硅膠柱過濾該反應混合物，用含有1％氫氧化銨的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到195mg(65％)目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ221.0(C-9),203.2(CHO),175.5(C-1),102.4(C-1′),96.3(C-1″),80.5,79.8,78.8,77.7,76.7,74.5(C-12),72.7(C-3″),71.0,70.3,68.9,68.7,66.1,65.6,49.4(C-3″OMe),45.3,44.7,40.2(NMe2),38.4(C-4),38.2(C-7),37.4(C-10),34.9(C-2″),28.5(C-4′),(21.5,21.4,21.1(C-3″Me,6 Me)),21.0,(18.8,18.5(C-8 Me,6″Me)),16.0(C-2 Me),12.2(C-10Me),10.4(C-15),9.2(C-4Me).質(zhì)譜m/z776(M+H)+.
方法B將實施例3得到的化合物(8g)的350二氯甲烷(8ml)溶液冷卻至-78℃，向其中通入臭氧至藍色不再褪去，然后通入氮氣至藍色消失。加入二甲硫(6ml)，將該溶液加熱至0℃，攪拌30分鐘。真空去除溶劑，將殘留物溶于THF(90ml)，加入三苯膦(7.5g)。于55℃將該混合物攪拌4.5小時，然后真空濃縮，在高度真空中干燥，得到粗品產(chǎn)物(16.5g)。經(jīng)硅膠(10∶1)快速層析，用丙酮/己烷/三乙胺(75∶25∶0.35)洗脫得到目標化合物(4.9g,61％)。質(zhì)譜m/z776(M+H)+。
實施例9式(Ⅹ)化合物X為=O,R為2-氧代丙基于氧氣環(huán)境下，將1.5ml 7∶1 DMF-水、5mg PdCl2和21mg CuCl的混合物攪拌約1.33小時。向該混合物中，用10分鐘滴加實施例1產(chǎn)生的混合物(150mg)的1.5ml 7∶1DMF-水溶液。將該反應混合物加熱至50℃，保持于該溫度約1小時并于室溫下過夜。再加入PdCl2(5mg)和CuCl(21mg)。將該反應混合物加熱至54℃，維持該溫度約3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然后向于室溫下攪拌過夜的反應混合物中通入氧氣。再加入PdCl2(10mg)和CuCl(42mg)，繼續(xù)通入氧氣。將該反應混合物加熱至40℃約3小時，然后于室溫下攪拌過周末。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用30％氫氧化銨水溶液洗滌二次，用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮得到85mg粗品目標化合物。經(jīng)硅膠柱純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到47mg目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ217.9,205.3,175.0,102.4,96.5,80.6,79.0,78.9,77.7,76.7,75.1,72.7,71.0,69.6,68.7,68.3,66.1,65.6,49.4,44.8,40.2,38.4,37.6,35.0,28.5,26.5,21.4,21.3,19.2,18.7,16.2,15.9,12.2,10.6,9.3.
高分辨率質(zhì)譜(FAB)計算值m/z(M+H)+C40H72NO12∶790.4953.實測值m/z790.4932.
實施例10式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-C≡CH實施例10A式(Ⅹ)化合物X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-C≡CH通過加料漏斗將1.14g粉末狀氫氧化鉀的30ml無水DMSO和30ml無水新鮮蒸餾的THF溶液加至其中X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，RP為三甲基硅烷基的式Ⅻ化合物(10g)的60ml 1∶1 DMSO-THF的0℃溶液中。接著用10-15分鐘加入含有2.38ml炔丙基溴(80％)的甲苯溶液。于0℃將該反應混合物攪拌約1小時，然后于0℃再加入2當量的炔丙基溴。2小時后，于0℃加入2當量的粉末狀氫氧化鉀(約1g)，將該反應混合物置于冰箱過夜。第二天，于0℃再加入4ml炔丙基溴。當tlc顯示反應完成后，于0℃用10當量的烯丙基胺驟冷該反應物并攪拌5分鐘。用水和乙酸乙酯稀釋該混合物，用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到11.5g粗品目標化合物。通過硅膠柱過濾，用含有0.25％Et3N的在己烷中的10％丙酮洗脫，得到9.3g純化的目標化合物。
實施例10B式(Ⅹ)化合物R為-CH2-C≡CH,X為=N-O-H向?qū)嵤├?0A產(chǎn)生的化合物(9.3g)的50ml乙腈和35ml水溶液中加入50ml HOAc。于室溫下將該反應混合物攪拌2小時，置于冰箱過夜。將該反應混合物加熱至室溫，用甲苯處理，真空濃縮。得到的殘留物可不經(jīng)進一步純化而使用。
實施例10C式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-C≡CH用4當量的亞硫酸氫鈉和甲酸(960μl,2.4當量)處理實施例10B產(chǎn)生的化合物(8.16g)的1∶1乙醇-水(140ml)溶液并加熱至約82℃。約2.5小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，用1N氫氧化鈉溶液堿化至pH10并用EtOAc提取。洗滌合并的有機萃取物，真空濃縮。獲得的粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到2.9g(40％)目標化合物，使其從乙腈中重結(jié)晶。
13C NMR(CDCl3)δ219.7(C-9),175.2(C-1),102.6(C-1′),96.2(C-1″),80.7(C-5),80.3(C-6),78.8(C-3),77.9(C-4″),76.6,74.5,73.9(C-12),72.7,71.0(C-2′),68.7(C-5′),65.8,65.6,51.8(C-16),49.4(C-3′OMe),45.2(C-2),44.8(C-8),40.2(NMe2),38.6(C-7),38.5(C-4),37.5(C-10),35.0(C-2″),28.6(C-4′),21.5(C-3″Me,6′Me),21.2(C-14),21.0(C-6Me),(18.7,18.4(C-2Me,6Me)),16.1,16.0,12.3(C-10Me),10.6(C-15),9.2(C-4Me).MS(FAB)m/e772(M+H)+,810(M+K)+.
實施例11式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CHOH-CH2-N3向?qū)嵤├?產(chǎn)生的化合物(100mg)的0.75ml DMF的室溫下的溶液中加入12mg的NaN3。于室溫下，將該反應混合物攪拌約5.5小時，然后再加入8mg的NaN3。于室溫下將該反應混合物攪拌過夜，于70℃-90℃加熱3小時，然后再用14mgNaN3處理。于60℃將該反應混合物加熱過夜。加入4滴水，于80℃將該反應混合物加熱4小時。加入一當量的氯化銨并于80℃繼續(xù)加熱2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用0.5N氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。通過硅膠柱過濾獲得的殘留物，用含有1％氫氧化銨的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到含有痕量DMF的目標化合物47mg(50％)。通過將該化合物溶于1∶1乙酸乙酯-乙醚中，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮去除DMF，得到45mg目標化合物，通過硅膠過濾進一步純化，用含有1％氫氧化銨的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到目標化合物。13CNMR(CDCl3)差相異構體混合物δ222.8,221.2(C-9),176.6,175.8(C-1),(102.2,102.1(C-1′)),(96.4,96.3(C-1″)),80.2,80.1,79.4,78.9,78.7,77.6,77.5,77.4,77.0,76.6,74.8,74.7,72.8,71.0(C-11),70.0,68.9,68.6,67.3,66.8,66.2,65.6,53.8,53.2(C-18),49.3(C-3″OMe),45.6(C-2),45.4,44.7(C-8),40.2(-NMe2),38.4,38.2,37.9,37.6,(35.1,35.0(C-2″)),28.5(C-4′),21.8,21.5,21.2,(21.1,21.0(C-14)),20.9,18.8,18.2,16.1,12.0(C-10Me),12.0,10.4(C-15),9.3,9.3(C-4o).MS(FAB)m/e833(M+H)+,871(M+K)+.高分辨率質(zhì)譜m/z(M+H)+計算值C40H73N4O14∶833.5123.實測值833.5137.
實施例12式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH=N-OH向?qū)嵤├?產(chǎn)生的化合物(600mg)的5ml甲醇溶液中加入80mg羥胺鹽酸鹽和255μl N-甲基嗎啉的2ml甲醇溶液。于室溫下將該反應混合物攪拌5小時，然后真空濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠純化，用含有1％氫氧化銨的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到為1∶1肟異構體化合物的目標化合物。13CNMR(CDCl3)δ220.8,219.9(C-9),175.4,175.3(C-1),151.7(CH=N),149.2(CH=N),102.4,102.3(C-1′),96.3(C-1″),80.0,80.0,79.9,79.8,78.8,78.8,77.7,77.3.77.0,76.7,76.5,76.4,74.5,74.4(C-12),72.7(C-3″),72.7,71.1,68.8,68.7,68.5,68.5,66.0,65.9,65.4,61.4,58.6,49.4,49.3(3″-OCH3),45.2,45.2,44.6,40.2(-NMe2),(38.4,38.3(C-4)),38.2(C-7),37.4,37.2(C-10),35.0(C-2″),28.6(C-4′),21.4,21.4,21.2,21.1,21.0,20.9,20.5,18.7,18.6,(18.4,18.4(C-8Me,6″Me)),16.1,16.0,16.0(C-2Me),15.9,12.2(C-10Me),10.4(C-15),9.2(C-4Me).MS m/z 791(M+H)+.
實施例13式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH2OH用2分鐘，向?qū)嵤├?產(chǎn)生的化合物(75mg)的1ml無水THF的-78℃溶液中滴加1.1當量的L-selectnde。于-78℃將該反應混合物攪拌約1小時，然后于-78℃用三羥基甲氨基甲烷，接著用乙酸乙酯驟冷。用鹽水將有機相洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗品物質(zhì)(76mg)經(jīng)硅膠層析，用含有1％氫氧化銨的3％甲醇的二氯甲烷液洗脫，得到20mg所需目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ222.1(C-9),175.9(C-1),102.1,96.3,83.8,80.2,79.6,78.8,77.7,77.0,74.8,72.8,71.1,68.8,68.5,66.1,66.0,65.6,62.0,49.4,45.6,44.7,40.2(NMe2),38.6,38.1,37.8,35.1(C-2″),28.5(C-4′), 21.6,21.5,21.4,21.0,18.7,18.6,16.2,12.1,10.5,9.4.MS m/e 778(M+H)+.
實施例14式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH2NH2在4個atm的氫氣下，用Raney鎳催化劑使實施例12產(chǎn)生的化合物(160mg)經(jīng)歷催化氫化20小時。過濾去除催化劑，減壓濃縮濾液得到159mg粗品目標化合物。經(jīng)硅膠柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的7％甲醇的二氯甲烷液洗脫得到目標化合物87mg(55％)。
13C NMR(CDCl3)δ219.9(C-9),175.5(C-1),101.6(C-1′),96.1(C-1”),79.3(C-5),78.9(C-3),78.4(C-6),77.3(C-4″),76.3(C-13),74.8(C-12),72.5(C-3″),71.1(C-11),(68.0,67.7,65.6,64.4,64.2(C-2′,3′,5″,5′,16)),48.8(C-3″OMe),45.0(C-2),44.4,40.6,39.6(NMe2),(37.9,37.8(C-4,10)),37.5(C-7),34.8(C-2″),29.0(C-4′),21.0,20.9,20.8(C-17),20.7,(18.4,18.1(C-8Me,6″Me),(15.9,15.4(C-2Me,6Me),11.4(C-10Me),10.0(C-15),9.0(C-4Me).MS m/z 777(M+H)+。
實施例15式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CN向?qū)嵤├?2產(chǎn)生的化合物(165mg)的5ml新鮮蒸餾的THF溶液中加入2當量的二異丙基碳二亞胺(65μl)，接著加入催化量的CuCl。于室溫下攪拌約2小時后，再加入兩份二異丙基碳二亞胺(65μl)和另外的CuCl。又3小時后，反應完成，真空去除溶劑，得到目標化合物。質(zhì)譜m/z 773(M+H)+。
實施例16式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-苯基實施例16A式(Ⅻ)化合物X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-苯基，Rp為三甲基硅烷基向含有5g其中X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為H的式(X)化合物的30ml 1∶1 THF和DMSO的0℃溶液中加入1.2ml芐基溴。于0℃、在充分攪拌下，用45分鐘分次加入含有560mg粉末狀氫氧化鉀的30ml 1∶1 DMSO和THF溶液。加入完畢后，于0℃、氮氣下攪拌1小時，然后加入烯丙基胺(700μl)和乙酸乙酯。用水和鹽水(2x)洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到6g目標化合物。
實施例16B式(Ⅻ)化合物X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-苯基，Rp為H向6g實施例16A產(chǎn)生的化合物的65mg無水THF室溫下的溶液中加入14.5ml lM三丁基氟化銨。數(shù)小時后，減壓去除溶劑，將殘留物干燥至恒重。經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到2.8g目標化合物。
實施例16C式(Ⅻ)化合物X為=N-O-H,R為-CH2-苯基，RP為H向?qū)嵤├?6B產(chǎn)生的化合物(2.8g)的26ml乙腈溶液中加入14ml水，接著加入14ml乙酸。于室溫下，將該反應混合物攪拌約4小時，然后置于冰箱過夜。真空去除揮發(fā)物，用甲苯處理兩次殘留物并干燥至恒重，得到2.73g目標化合物。
實施例16D式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-苯基向?qū)嵤├?6C產(chǎn)生的化合物(2.7g)的23ml乙醇和水(23ml)溶液中加入1.4g亞硫酸氫鈉。接著加入292μl甲酸，將該反應混合物加熱至80℃。約90分鐘后，將該反應混合物冷卻至室溫，用2N NaOH溶液堿化至pH約10-11，用乙酸乙酯萃取。順序用水和鹽水洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗品物質(zhì)(1.95g)經(jīng)硅膠層析，用含有1％氫氧化銨的1％的甲醇二氯甲烷液洗脫，接著用含有1％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷液洗脫，得到715mg目標化合物。經(jīng)硅膠層析進一步純化，用2％氫氧化銨的二氯甲烷溶液洗脫，接著用含有1％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到435mg目標化合物。13C NMR(CDCl3)δ 219.28,174.69,139.20,128.51,127.95.127.12,102.20,96.42,80.14,79.80,78.96,77.79,77.42,77.00,76.56,74.77,72.84,71.11,68.75,68.56,66.39,66.21,65.61,49.41,45.15,44.62,40.27,38.02,37.91,35.19,28.54,21.95,21.56,21.53,21.28,19.2,18.82,16.25,16.09,12.24,10.61,9.56.MS(FAB)m/e 824(M+H)+.
實施例17式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH=CH-苯基-根據(jù)實施例16所述的方法，用3-苯基烯丙基溴代替芐基溴制備目標化合物。為將肟轉(zhuǎn)化為酮，將該反應混合物加熱約3小時，然后置于冰箱過夜。經(jīng)硅膠層析，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷液洗脫，得到約700mg目標化合物(三步產(chǎn)率為17％)。H.Res.MS:850.5338。
實施例18式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH=N-O-CH3向150mg實施例8產(chǎn)生的化合物的1ml甲醇中溶液(室溫)中，一次性加入含有64μl N-甲基嗎啉的14mg甲氧基胺鹽酸鹽的0.5ml甲醇溶液。于室溫、氮氣環(huán)境下，將該反應混合物攪拌約6小時，然后用0.75當量(12mg)甲氧基胺鹽酸鹽處理。于室溫下，將該反應混合物攪拌1小時，然后置于冰箱過夜。減壓去除揮發(fā)物得到215mg粗品目標化合物。經(jīng)硅膠柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到1∶1順式反式混合物的目標化合物。
13C NMR(CDCl3)δ219.3,218.4,173.8,173.7,157.9,149.5,146.8,100.8,100.7,94.7,94.5,93.0,78.4,78.2,77.3,77.1,76.2,75.9,75.4,75.0,74.9,74.8,72.9,72.7,71.2,71.1,69.4,67.2,67.1,67.0,65.3,64.5,64.4,64.0,59.9,57.3,47.8,47.8,44.8,43.7,43.6,43.0,38.6,36.8,36.7,36.7,35.7,33.4,26.9,19.9,19.8,19.4,18.9,17.1,16.9,16.8,14.4,14.4,10.6,8.9,8.8,7.6,7.5.MS(FAB)m/e 805(M+H)+.
實施例19式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CHN-O-CH2-苯基根據(jù)實施例18的方法，用O-芐基羥胺鹽酸鹽代替甲氧基胺鹽酸鹽制備目標化合物得到180mg(70％)。13C NMR(CDCl3)δ219.3,218.5.173.8,173.7,149.8,147.6,136.6,126.5,126.5,126.2,125.8,125.8,100.8,100.8,94.7,94.5,93.0,78.5,78.4,78.2,77.2,76.2,76.2,75.8,75.4,75.0,74.9,74.2,74.0,72.8,72.7,71.2,71.1,69.4,67.2,67.1,67.0,65.3,64.4,64.4,60.1,57.5,53.8,47.8,47.8,44.8,43.6,43.0,38.6,36.8,36.8,36.7,36.7,35.6,33.4,33.4,26.9,19.9,19.8,19.8,19.5,19.4,19.0,17.1,17.0,16.8,16.8,14.4,14.4,10.6,10.6,8.9,7.6,MS(FAB)m/e 881(M+H)+.
實施例20式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH≡N-N(CH3)2根據(jù)實施例所述18的方法，用N,N-二甲基肼代替甲氧基胺鹽酸鹽制備目標化合物。經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為單一(順式或反式)異構體的目標化合物115mg(73％)。
13C NMR(CDCl3)δ217.8,173.5,132.4,100.5,94.5,92.7,78.1,77.4,76.0,75.6,75.2,74.7,74.6,72.6,70.9,69.2,66.7,64.1,63.7,63.0,47.5,43.4,42.7,41.0,38.4,36.6,36.5,35.4,33.1,26.7,19.6,19.6,19.4,19.2,16.8,16.6,14.3,14.0,10.4,8.8,7.4.MS(FAB)m/e 818(M+H)+.
實施例21式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH=N-N(CH3)
根據(jù)實施例18所述的方法，用N-甲基肼代替甲氧基胺鹽酸鹽制備目標化合物。經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為未知立體化學的單一純異構體的目標化合物89mg(58％)。13C NMR(CDCl3)δ219.7,175.5,136.2,102.5,96.5,80.1,79.4,79.1.77.9,77.2,77.0,76.7,76.5,74.5,72.8,71.1,68.7,66.1,65.7,64.4,49.4,45.3,44.6,40.3,38.6,38.5,37.4,35.1,34.8,28.6,21.5,21.5,21.3,21.0,18.8,18.5,16.2,15.9,12.3,10.7,9.2.MS(FAB)m/e 804(M+H)+.
實施例22式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH=N-(4-嗎啉基)根據(jù)實施例18所述的方法，用N-氨基嗎啉代替甲氧基胺鹽酸鹽制備目標化合物。經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，接著再層析，用含有1％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為未知立體化學的單一純異構體的目標化合物125mg(75％)。峰特征1H NMR(CDCl3,500MHz)δ0.84(t,3H),2.29(s,6H),3.12(m,4H),3.34(s,3H),3.85(t,4H),4.50(d,1H),4.92(d,1H),5.06(d of d,1H).MS(FAB)m/e 860(M+H)+.
實施例23式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH=N-NH(苯基)根據(jù)實施例18所述的方法，用N-苯肼代替甲氧基胺鹽酸鹽制備目標化合物。經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為未知立體化學的單一純異構體的目標化合物50mg。1MS(FAB)m/e 866(M+H)+實施例24式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH=N-N(苯基)2根據(jù)實施例18所述的方法，用N,N-二苯肼代替甲氧基胺鹽酸鹽制備目標化合物。經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為未知立體化學的單一純異構體的目標化合物156mg。峰特征1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.07-7.39(m,10H),(m,6.46(t,1H)。MS(FAB)m/e 942(M+H)+。
實施例26-105式(Ⅹ)化合物，其中X為O,R為-CH2-CH(OH)-CH2-RV,RV如所示根據(jù)實施例5、6、7或210的方法，但用適當?shù)陌反婺切嵤├械陌吩噭┲苽鋵嵤├?5-106的化合物，為具有式(Ⅹ)的化合物，其中X為O,R為-CH2-CH(OH)-CH2-RV,RV如下面表1所示。

表1實施例26-105其中X為O,R為-CH2-CH(OH)-CH2-RV,RV如所示的式(Ⅹ)的化合物






實施例106-153其中X為O,R為-CH2-CH2-Rw,Rw如所示的式(Ⅹ)化合物在甲醇和乙酸中，在氰基硼氫化鈉存在下，用適當試劑胺處理實施例8的化合物，制備實施例106-153的化合物，為具有式(Ⅹ)的化合物，其中X為O,R為-CH2-CH2-RW,RW如表2所示

表2實施例106-153其中X為O,R為-CH2-CH2-RW,RW如所示的式(Ⅹ)的化合物




實施例154-164其中X為O,R為-CH2-CH=N-RX,RX如所示的式(Ⅹ)的化合物根據(jù)實施例12的方法，但是用適當取代的羥胺試劑代替實施例12的未取代的羥胺試劑處理實施例8的化合物，制備實施例154-164的化合物，為具有式(Ⅹ)的化合物，其中X為O,R為-CH2-CH=N-RX,RX如下表3所示的式(Ⅹ)的化合物

表3實施例154-164其中X為O,R為-CH2-CH=N-RX,RX如所示的式(Ⅹ)的化合物


實施例165式(Ⅴ)化合物Rb為H；Rc為H；Rd為苯基甲氧基羰基；Re為甲氧基；Rf為H；R為-CH2-CH=CH2步驟165a2’-乙?；?6-O-烯丙基紅霉素A將6-O-烯丙基紅霉素A(10g，式(Ⅹ)化合物，其中X為O,R為-CH2-CH=CH2，由上述實施例10的步驟c得到)和三乙胺(2.25ml)的二氯甲烷(50ml)溶液冷卻至0℃并通入氮氣。加入乙酸酐(2.4ml)，于0℃將該溶液攪拌5分鐘，然后去除冰浴，于室溫下將該混合物攪拌5小時。加入1.5M磷酸二氫鉀(50ml)驟冷該混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。真空去除溶劑，干燥殘留物。使殘留物從乙腈中結(jié)晶得到目標化合物(5.66g)。
步驟165b2’-乙酰基-4’-(苯基甲氧基羰基)-6-O-烯丙基紅霉素A向2’-乙?；?6-O-烯丙基紅霉素A(5g，由步驟165a得到)的無水二氯甲烷(50ml)溶液中加入DMAP(3g)，將該溶液冷卻至-40℃。向該溶液中通入氮氣，用45分鐘加入氯代甲酸芐酯(3ml)。用45分鐘再加入DMAP(585mg)和氯代甲酸芐酯(0.585ml)。于-40℃、氮氣環(huán)境下，將該混合物攪拌0.5小時，于-20℃攪拌40小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷。分離有機層，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑，用乙酸乙酯研磨殘留物(6.5g)，洗滌溶劑，干燥并真空去除。使殘留物從乙腈中結(jié)晶，然后經(jīng)混合的氧化鋁和硅膠層析純化，得到目標化合物(4.6g)。
步驟165c式(Ⅴ)化合物Rb為H；Rc為H；Rd為苯基甲氧基羰基；Re為甲氧基；Rf為乙?；?；R為-CH2-CH=CH2于-40℃，向2’-乙?；?4’-(苯基甲氧基羰基)-6-O-烯丙基紅霉素A(4.5g，由步驟165b得到)的THF(90ml)溶液中加入1M雙(三甲基硅烷基)氨化鋰(5.25ml)，將該混合物攪拌10分鐘。用45分鐘，向其中加入羰基二咪唑(2.7g)的THF溶液，然后去除冰浴并于室溫下，將該混合物攪拌40分鐘。將該混合物冷卻至0℃，用1M磷酸二氫鉀水溶液驟冷，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機相，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。真空去除溶劑，干燥殘留物。使殘留物從乙腈中結(jié)晶，然后經(jīng)硅膠層析純化，用25-50％丙酮/己烷洗脫得到目標化合物(2.65g)。
步驟165d式(Ⅴ)化合物Rh為H；Rc為H；Rd為苯基甲氧基羰基；Re為甲氧基；Rf為H；R為-CH2-CH=CH2于室溫下將步驟165c化合物(400mg)的甲醇(30ml)溶液攪拌20小時，于50℃攪拌6小時。去除溶劑得到目標化合物。H.Res.MS943.5176(M+H)+。
實施例166式(Ⅴ)化合物Rb為HRc為H；Rd為羥基；Re為甲氧基；Rf為H；R為-CH2-CH=CH2向?qū)嵤├?65得到的化合物的甲醇樣品中加入10％Pd/C(450mg)，于latm氫氣下將該混合物震搖2.5小時。過濾該混合物，去除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用25-50％丙酮/己烷洗脫得到目標化合物。H.Res.MS802.4941(M+H)+。
實施例167式(Ⅵ)化合物Rb為H:Rc為H；Rd為苯基甲氧基羰基；Re為甲氧基；Rf為乙?；籖為-CH2-CH=CH2于回流下，將實施例165步驟c化合物(3.6g)和DBU(4.4ml)在苯(136ml)中加熱8小時。真空去除溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中。用1M磷酸二氫鈉萃取該溶液，用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析，用25％丙酮/己烷洗脫得到目標化合物(3.3g)。
實施例168式(Ⅶ)化合物W為-NH-；Rb為HRc為H；Rd為苯基甲氧基羰基；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為丙基步驟168a流程Ⅴ的化合物(28)；2’-RP為乙?；?；4”-Rp為苯基甲氧基羰基；R為-CH2-CH=CH2向?qū)嵤├?67化合物(3.3g)的THF(60ml)通入氮氣的-10℃溶液中加入60％氫化鈉(284mg)，于-10℃將該混合物攪拌15分鐘。將該混合物加熱至0℃，用15分鐘加入CDI(1.7g)的THF(30ml)溶液。然后于室溫、氮氣環(huán)境下將該混合物攪拌2.5小時。將該混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯驟冷，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。分離有機相，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用35％丙酮/己烷洗脫得到目標化合物(3.2g)。
步驟168b式(Ⅶ)化合物W為-NH-；Rb為H:Rc為H；Rd為苯基甲氧基羰基；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為丙基向步驟168a化合物(100mg)的DMF(1ml)樣品中加入肼(0.048ml)，于60℃、氮氣環(huán)境下，將該混合物攪拌43小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑，重復用肼處理，于60℃加熱24小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用含有0.5％氫氧化銨的1％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到目標化合物(136mg)。H.Res.MS 950.5594(M+H)+。
實施例169式(Ⅶ)化合物W為-NH-；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為丙基向?qū)嵤├?68得到的化合物(73mg)的甲醇(2ml)樣品中加入10％Pd/C(60mg)，于1atm氫氣下將該混合物震搖2小時。過濾該混合物，去除溶劑得到目標化合物(56mg)。H.Res.MS 816.5198(M+H)+。
實施例170式(Ⅶ)化合物W為-NH-；Rb為HRc為H；Rd為苯基甲氧基羰基；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-CH=CH2
向?qū)嵤├?68步驟a化合物(3.3g)的乙腈(26ml)溶液中加入肼(0.206ml)，于室溫下將該混合物攪拌22小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水和鹽水洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥。去除溶劑，將殘留物溶于甲醇中，于室溫、氮氣環(huán)境下攪拌66小時。去除溶劑得到含有C10差向異構體混合物(2.20g)的目標化合物。將該物質(zhì)溶于甲醇(15ml)，于室溫、在密封的試管中，與2M NH3的甲醇(15ml)一起攪拌5天。去除溶劑，殘留物(2.18g)經(jīng)硅膠層析純化，用含有3％氫氧化銨的7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到目標化合物(1.86g)。H.Res.MS 948.5440(M+H)+。
實施例171式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為苯基甲氧基羰基；Re為甲氧基；Rf為乙?；?；Rg為4-苯基丁基；R為-CH2-CH=CH2向?qū)嵤├?68步驟a化合物(2.0g)的乙腈(22ml)溶液中加入4-苯基丁胺(2.5ml)，于室溫下攪拌該混合物66小時。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％乙酸乙酯/己烷洗脫得到目標化合物(2.14g)。
實施例172式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為苯基甲氧基羰基；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為4-苯基丁基；R為-CH2-CH=CH2于室溫、氮氣環(huán)境下，將實施例171化合物(400mg)的甲醇(15ml)溶液攪拌4天。去除溶劑，殘留物(2.18g)經(jīng)硅膠柱層析純化，用丙酮/己烷洗脫得到目標化合物(355mg)。MS 1065(M+H)+。
實施例173式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為4-苯基丁基；R為丙基向?qū)嵤├?72化合物(220mg)的甲醇(4ml)溶液中加入10％Pd/C(200mg)，于latm氫氣下將該混合物振搖3小時。過濾該混合物，去除溶劑得到化合物，經(jīng)硅膠層析純化，用含有10％氫氧化銨的1％甲醇/二氯甲烷溶液洗脫得到目標化合物(148mg)。C51H84N2O13計算值C,65.63；H,9.07；N,300。實測值65.25；H,9.00；N,2.87。H.Res.MS933.6059(M+H)+。
實施例174式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為苯基甲氧基羰基；Re為甲氧基；Rf為乙酰基；Rg為4-苯基丁基；R為-CH2- CH=CH2-(3-喹啉基)向?qū)嵤├?71化合物(500mg,0.452mol)的乙腈(5ml)溶液中加入3-溴代喹啉(188mg,0.904mol)、乙酸鈀(21mg,0.094mol)、三-(o-甲苯基)膦(55mg,0.181mmol)和三乙胺(0.126ml,0.904mmol)。將該混合物冷卻至-78℃、脫氣、于氮氣下密封于試管中，于50℃加熱2小時，于80℃加熱14小時。再加入乙酸鈀(20mg,0.094mmol)和三-(o-甲苯基)膦(20mg)，于100℃將該混合物加熱12小時。再加入3-溴代喹啉(0.046ml)和三乙胺(0.065)，于100℃將該混合物加熱24小時。冷卻該混合物，用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和的鹽水、1M三(羥甲基)氨基甲烷、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑得到化合物，將其經(jīng)硅膠層析純化，用25-40％丙酮/己烷洗脫得到目標化合物(444mg)。
實施例175式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為苯基甲氧基羰基；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為4-苯基丁基；R為-CH2- CH=CH2-(3-喹啉基)于50℃、氮氣環(huán)境下，將實施例174化合物(444mg)的甲醇(20ml)溶液攪拌7小時，于室溫下攪拌16小時。去除溶劑，殘留物(420mg)經(jīng)硅膠柱層析純化，用1％甲醇/二氯甲烷洗脫得到目標化合物(170mg)。H.Res.MS 1192.6678(M+H)+。
實施例176
式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為4-苯基丁基；R為-CH2-CH2-CH2-(3-喹啉基)向?qū)嵤├?75化合物(130mg)的甲醇(6ml)溶液中加入10％Pd/C(100mg)，于latm氫氣下振搖該混合物17小時。過濾該混合物，去除溶劑得到化合物，將其經(jīng)硅膠層析純化，用含有1％氫氧化銨的2％甲醇/二氯甲烷洗脫得到目標化合物(41mg)。H.Res.MS 1060.6453(M+H)+實施例177式(Ⅵ)化合物Ra為羥基；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；R為-CH2-CH=CH2于95℃、氮氣環(huán)境、攪拌下，將6-O-烯丙基紅霉素A(30g，根據(jù)上述實施例10步驟c制備)、三乙胺(70ml)和碳酸亞乙酯(24g)加熱66小時。冷卻該混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水萃取。用水和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用含有1％氫氧化銨的2％甲醇/二氯甲烷洗脫得到目標化合物(20.9g)。使該化合物從乙腈中結(jié)晶第一次得到14.6g。MS 756(M+H)+。
實施例178式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-CH=CH2步驟178a式(Ⅵ)化合物Ra為羥基；Rb為H:Rc為H；Rd為三甲基硅烷基；Re為甲氧基；Rf為三甲基硅烷基；R為-CH2-CH=CH2向?qū)嵤├?77化合物(12.2g)的乙腈(90ml)、THF(20ml)和二氯甲烷(6ml)溶液中加入六甲基二硅胺烷(10.1ml)，于室溫下將該反應物攪拌44小時。然后真空去除溶劑得到目標化合物(15.1g)。
步驟178b流程Ⅴ的化合物(28)2’-RP為三甲基硅烷基；4”-Rp為三甲基硅烷基；R為-CH2-CH=CH2
向步驟178a化合物(15.1g)的新鮮蒸餾的THF(200ml)-10℃的溶液中加入60％氫化鈉(1.3g)，將該混合物攪拌10分鐘，然后加熱至0℃。用15分鐘向該溶液中加入羰基二咪唑(6.5g)的THF(100ml)，然后于室溫下將該混合物攪拌2小時。冷卻該混合物至0℃，用乙酸乙酯稀釋，用5％碳酸氫鈉水溶液驟冷。用乙酸乙酯萃取該混合物，用水和鹽水洗滌有機相，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑得到目標化合物。
步驟178c式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為三甲基硅烷基；Re為甲氧基；Rf為三甲基硅烷基；Rg為H；R為-CH2-CH=CH2于-78℃，將步驟178b化合物(17.5g)的乙腈(250ml)和液氨(250ml)溶液密封于試管中，于室溫下攪拌24小時。冷卻至-78℃后，打開密封，于室溫下攪拌該溶液釋放過量的氨。然后真空去除溶劑得到目標化合物。
步驟178d式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-CH=CH2于0℃、用1分鐘，向步驟178c化合物(17g)的乙腈(200ml)溶液中加入HF(48％,2.3ml)的乙腈(10ml)溶液。于室溫下，將該混合物攪拌1小時，然后冷卻至0℃。加入固體碳酸氫鈉(9g)，將該混合物攪拌30分鐘。用乙醚(350ml)和水(200ml)稀釋該溶液，分離各相。用水和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇/二氯甲烷溶液洗脫得到目標化合物(12.3g)。H.Res.MS 799.4962(M+H)+。
實施例179式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為丙基向?qū)嵤├?78化合物(150mg)的甲醇(3ml)溶液中加入10％Pd/C(120mg)，于室溫、latm氫氣下將該混合物處理5.5小時。去除催化劑和溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇/二氯甲烷洗脫得到目標化合物(84mg)。H.Res.MS 801.5110(M+H)+。
實施例180式(Ⅵ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-C(O)-H根據(jù)實施例8b的方法，用臭氧處理實施例178的目標化合物(6g)得到目標化合物(4.5g)。
實施例181式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-C=N-O-CH2-苯基向?qū)嵤├?80的目標化合物(200mg)的甲醇(1ml)溶液中加入O-芐基羥胺乙鹽酸鹽(76ml)的甲醇(1ml)和0.082ml的N-甲基嗎啉溶液。于室溫下將該混合物攪拌16小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到為順式/反式異構體混合物的目標化合物(125mg,56％)。H.Res.MS 906.5314(M+H)+。
實施例182式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-CH2-NH-CH2-苯基于0℃，向?qū)嵤├?80目標化合物(150mg)的甲醇(2ml)溶液中加入芐胺(0.024ml)、乙酸(0.034ml)和氰基硼氫化鈉(82mg,分三次)。于室溫下，將該混合物攪拌2小時，然后加入5％碳酸氫鈉水溶液驟冷，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用含有1％氫氧化銨的2％甲醇/二氯甲烷洗脫得到目標化合物(35mg)。H.Res.MS 892.5526(M+H)+。
實施例183式(Ⅹ)化合物X=O,R=苯丙基根據(jù)實施例2所述方法催化氫化根據(jù)實施例17制備的化合物(70mg)。粗品產(chǎn)物(64mg)經(jīng)硅膠層析純化，用98∶1∶1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到目標化合物(44mg,44％)。MS m/z 852(M+H)+。
實施例184式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH=CH-(4-甲基苯基)于0℃，用三分鐘向氫化鈉(60％,19mg)的THF(2ml)混合物中加入三(4-甲基苯基)氯化磷翁(172mg)。于室溫下，將該混合物攪拌40分鐘，然后再冷卻至0℃。向該混合物中加入含有實施例8化合物(300mg)的THF溶液(2ml)。于氮氣環(huán)境下密封該反應物，于室溫下攪拌30小時。將該反應混合物溶于乙酸乙酯中，順序用水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。粗品產(chǎn)物(428mg)經(jīng)硅膠層析純化，用8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到目標化合物(120mg,42％)。高分辨率MS計算C47H78NO13的(M+H)+m/z:864.5473。實測值864.5444。
實施例185式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2-CH(O)-苯基于-10℃、氮氣環(huán)境下，用20分鐘向?qū)嵤├?化合物(500mg)的THF(15ml)溶液中加入苯基溴化鎂(6.6ml,1M的THF溶液)。于室溫下，將該反應物攪拌2小時，然后冷卻至0℃。加入水(1ml)，攪拌該混合物3分鐘，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(98∶1∶1)洗脫，得到目標化合物(300mg)。高分辨率MS計算C45H76NO14的(M+H)+m/z:854.5266。實測值854.5264。
實施例186式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2-CH(Br)-CH2Br于0℃，向?qū)嵤├?D化合物(200mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入乙酸(0.073ml)和溴化吡啶翁過溴化物(134mg)。于0℃1小時后，將該反應物加熱至室溫，攪拌16小時。真空濃縮該反應混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水(2x)和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析，用8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標化合物(65％)。高分辨率MS計算C40H72NO1379Br2的(M+H)+m/z:932.3370。實測值932.3376。
實施例187式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-苯基向?qū)嵤├?化合物(150mg)和3-苯基丙胺(0.033ml)的甲醇(2ml)溶液中加入乙酸(0.044ml)。于室溫下攪拌30分鐘后，于氮氣環(huán)境下加入Pd/C(10％,125mg)。于latm氫氣下攪拌該反應物16小時，然后過濾該混合物并濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮后，將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(97∶2∶1)洗脫，得到目標化合物(90mg,55％)。高分辨率MS計算C48H83N2O13的(M+H)+m/z:895.5895。實測值895.5905。
實施例188式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH(CH2苯基)CO2Me于氮氣環(huán)境下，用5分鐘向?qū)嵤├?化合物(150mg)、L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(250mg)、乙酸(0.066ml)的甲醇(2ml)溶液中加入氰基硼氫化鈉(120mg，分三份)。于室溫下攪拌該反應物4.5小時，然后用5％碳酸氫鈉水溶液驟冷。用乙酸乙酯萃取后，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥有機層。過濾乙酸乙酯萃取物，真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(98∶1∶1)洗脫，得到目標化合物(127mg,70％)。高分辨率MS計算C49H83N2O15的(M+H)+m/z:939.5793。實測值939.5798。
實施例189式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH3根據(jù)實施例187所述方法，但是用丙胺代替苯基丙胺得到目標化合物(90mg,57％)。H.Res.MS 819.5583(M+H)+。
實施例190式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2
根據(jù)實施例187所述方法，但是用甘氨酸乙酯代替苯基丙胺得到目標化合物(72mg,46％)。H.Res.MS 863.5472(M+H)+。
實施例191式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2苯基根據(jù)實施例187所述方法，但是用苯乙胺代替苯基丙胺得到目標化合物(55mg,34％)。H.Res.MS 881.5762(M+H)+。
實施例192式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-羥基苯基)根據(jù)實施例187所述方法，但是用4-羥基苯乙胺代替苯基丙胺得到目標化合物(80mg,48％)。H.Res.MS 897.5674(M+H)+。
實施例193式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-羥基苯基)根據(jù)實施例187所述方法，但是用3-羥基苯乙胺代替苯基丙胺得到目標化合物(69mg,40％)。MS 897(M+H)+。
實施例194式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-甲氧基苯基)根據(jù)實施例187所述方法，但是用3-甲氧基苯乙胺代替苯基丙胺得到目標化合物(76mg,43％)。H.Res.MS 911.5829(M+H)+。
實施例195式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-甲氧基苯基)根據(jù)實施例187所述方法，但是用2-甲氧基苯乙胺代替苯基丙胺得到目標化合物(36mg,20％)。H,Res.MS 911.5833(M+H)+。
實施例196式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-甲氧基苯基)根據(jù)實施例187所述方法，但是用4-甲氧基苯乙胺代替苯基丙胺得到目標化合物(78mg,44％)。H.Res.MS(M+H)+。
實施例197式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2-苯基根據(jù)實施例188所述方法，但是用芐胺代替L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽得到目標化合物(64mg,38％)。H.Res.MS 911.5833(M+H)+。
實施例198式(Ⅹ)化合物X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為氟代甲基步驟198a式(Ⅻ)化合物X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為氟代甲基，Rp為三甲基硅烷基向15g其中X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)和RP為三甲基硅烷基的式Ⅻ化合物的150ml DMSO和150ml THF的0℃溶液中加入113.1g溴代氟代甲烷。用6小時滴加叔丁醇鉀(1M THF溶液，25.4ml)溶液。在攪拌下，加入烯丙基胺驟冷該反應物10分鐘，接著用水稀釋。加入乙酸乙酯，分離有機層，用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到目標化合物16.5g。
步驟198b式(Ⅻ)化合物X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為氟代甲基，Rp為H向得自步驟ⅹⅹⅹⅹ的化合物14.5g的150ml無水THF的室溫下的溶液中加入41ml 1M四丁基氟化銨。2小時后，減壓去除溶劑，將殘留物干燥至恒重。經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到目標化合物10.24g。
實施例199式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-氯代苯基)根據(jù)實施例188所述方法，但是用3-氯代苯乙胺代替L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽得到目標化合物(94mg,53％)。H.Res.MS 915.5320(M+H)+。
實施例200式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-氯代苯基)根據(jù)實施例188所述方法，但是用2-氯代苯乙胺代替L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽得到目標化合物(88mg,50％)。H.Res.MS 915.5340(M+H)+。
實施例201式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-氯代苯基)根據(jù)實施例188所述方法，但是用4-氯代苯乙胺代替L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽得到目標化合物(84mg,47％)。H.Res.MS 915.5338(M+H)+。
實施例202式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-O-苯基)根據(jù)實施例188所述方法，但是用2-苯氧基苯乙胺代替L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽得到目標化合物(71mg,41％)。H.Res.MS 897.5654(M+H)+。
實施例203式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-喹啉基)根據(jù)實施例188所述方法，但是用4-(丙氨基)喹啉代替L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽得到目標化合物(60mg,33％)。H.Res.MS 946.5967(M+H)+。
實施例204式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-喹啉基)根據(jù)實施例188所述方法，但是用3-(丙氨基)喹啉代替L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽得到目標化合物。H.Res.MS 946.6022(M+H)+。
實施例205式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-苯基根據(jù)實施例188所述方法，但是用4-苯基丁胺代替L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽得到目標化合物。H.Res.MS 909.6046(M+H)+。
實施例206式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2-CH=N-NH-C(O)-NH2根據(jù)實施例18所述方法，但是用氨基脲鹽酸鹽代替甲氧基胺鹽酸鹽得到為10∶1反式/順式異構體混合物的目標化合物。H.Res.MS833.5153(M+H)+。
實施例207式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2-CH=N-NH-(2-吡啶基)根據(jù)實施例18所述方法，但是用2-肼基吡啶代替甲氧基胺鹽酸鹽得到為1∶1反式/順式異構體混合物的目標化合物。H.Res.MS867.5351(M+H)+。
實施例208式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2-CH=N-(4-甲基哌嗪基)根據(jù)實施例18所述方法，但是用1-氨基-4-甲基哌嗪代替甲氧基胺鹽酸鹽得到為反式異構體的目標化合物。H.Res.MS 873.5765(M+H)+。
實施例209式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2-CH=N-O-苯基根據(jù)實施例18所述方法，但是用O-苯基羥胺鹽酸鹽代替甲氧基胺鹽酸鹽得到為1∶1反式/順式異構體混合物的目標化合物。H.Res.MS 867.5198(M+H)+。
實施例210式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-苯基向?qū)嵤├?化合物(200mg)的DMF(1ml)溶液中加入芐胺(0.160ml)，于65℃加熱該反應物20小時。用乙酸乙酯(30ml)稀釋該混合物，順序用水、5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌。然后用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(96∶3∶1)洗脫得到為非對映體混合物的目標化合物(109mg)。H.Res.MS 911.5853(M+H)+。
實施例211式(Ⅹ)化合物X=O,R為-CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-吡啶基根據(jù)實施例210所述方法，但是用4-(氨基乙基)吡啶代替芐胺得到目標化合物(50mg,34％)。H.Res.MS 898.5635(M+H)+。
實施例212
式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-C=N-O-H(反式異構體)根據(jù)實施例181所述方法，但是用羥胺鹽酸鹽代替O-芐基羥胺鹽酸鹽制備目標化合物，得到為反式/順式異構體混合物的粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(96∶3∶1)溶液洗脫，得到為單一反式異構體的目標化合物。H.Res.MS 816.4835(M+H)+。
實施例213式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-C=N-OH(順式異構體)實施例212的順式和反式異構體混合物經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(96∶3∶1)溶液洗脫，得到為單一順式異構體的目標化合物。H.Res.MS 816.4835(M+H)+。
實施例214式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-C=N-O-苯基根據(jù)實施例181所述方法，但是用O-苯基羥胺鹽酸鹽代替O-芐基羥胺鹽酸鹽制備目標化合物。得到為順式/反式異構體混合物的目標化合物。H.Res.MS 892.5151(M+H)+。
實施例215式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-C=N-O-CH2-(4-硝基苯基)根據(jù)實施例181所述方法，但是用O-(4-硝基芐基)羥胺鹽酸鹽代替O-芐基羥胺鹽酸鹽制備目標化合物。得到為順式/反式異構體混合物的目標化合物。H.Res.MS 951.5197(M+H)+。
實施例216式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-C=N-O-CH2-(4-喹啉基)向?qū)嵤├?80目標化合物130mgs的2ml甲醇溶液中加入100mgO-(4-喹啉基)羥胺和催化量的對甲苯磺酸。于60℃，將該反應物攪拌16小時。真空濃縮該反應物。獲得的殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(98∶1∶1)溶液洗脫，得到85mg(62％)目標化合物，為順式/反式異構體的混合物。H.Res.MS 957.5433(M+H)+。
實施例217式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-C=N-O-C(苯基)3根據(jù)實施例216所述方法，但是用O-三苯甲基羥胺代替O-(4-喹啉基)羥胺制備目標化合物。得到為順式/反式異構體混合物的目標化合物。MS 1058(M+H)+。
實施例218式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-CH2-NH2將150mg實施例180得到的目標化合物溶于2ml二氯甲烷和24μl芐胺中，加入50mg硫酸鎂。于室溫下，將該反應物攪拌16小時，過濾并真空濃縮。獲得的殘留物溶于乙醇中，于氮氣環(huán)境下加入120mg10％Pd/C。然后置于latm氫氣環(huán)境下，攪拌16小時。過濾該反應物，真空濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(97∶2∶1)溶液洗脫得到40mg目標化合物。MS 802(M+H)+。
實施例219式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-CH2-NH-CH2-苯基于氮氣環(huán)境、用5分鐘、分三份，向?qū)嵤├?80的目標化合物150mg、24μl芐胺和34μl乙酸的2ml甲醇溶液中加入82mg氰基硼氫化鈉。于室溫下，將該反應物攪拌4.5小時，然后用5％碳酸氫鈉水溶液驟冷。用乙酸乙酯萃取并用鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥有機層。過濾乙酸乙酯萃取物并真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(97∶2∶1)洗脫得到目標化合物35mg(21％)。H.Res.MS892.5526(M+H)+。
實施例220式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-苯基將200mg實施例180得到的目標化合物溶于2ml二氯甲烷中，加入36μl苯乙胺和50mgs硫酸鎂。于室溫下，將該反應物攪拌16小時，真空濃縮。將獲得的殘留物溶于乙醇中，于氮氣環(huán)境下加入150mg 10％Pd/C。然后將該反應物置于latm氫氣環(huán)境下并攪拌20小時。過濾該反應混合物，真空濃縮，獲得的殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(97∶2∶1)洗脫得到目標化合物104mg(46％)。H.Res.MS906.7533(M+H)+。
實施例221式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-苯基根據(jù)實施例220所述方法，但是用苯基丙胺代替苯基乙胺制備目標化合物。H.Res.MS 920.5863(M+H)+。
實施例222式(Ⅹ)化合物X為=O,R為(3-碘代苯基)甲基步驟222a式(Ⅻ)化合物X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為(3-碘代苯基)甲基，RP為三甲基硅烷基用10分鐘，向通入氮氣的33.5g(0.032mmol)其中X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)和Rp為三甲基硅烷基的式Ⅻ化合物的120ml DMSO和120ml THF的0℃溶液中加入24g(0.081mmol)3-碘代芐基溴。于0℃，用6小時加入叔丁醇鉀(1M THF,65ml,0.065mmol)溶液。將該反應物再攪拌1小時，然后萃取于乙酸乙酯中。分離有機層，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到40g目標化合物。MS 1249(M+H)+。
步驟222b式(Ⅻ)化合物X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為(3-碘代苯基)甲基，Rp為H將步驟222a獲得的化合物懸浮于乙腈(130ml)和水(65ml)中，并加入乙酸(65ml)得到澄清溶液。于室溫下，將該反應混合物攪拌20小時，減壓去除溶劑，得到目標化合物(32g)。MS 965(M+H)+。
步驟222c式(Ⅹ)化合物X為=O,R為(3-碘代苯基)甲基用亞硫酸氫鈉(67.39g,0.65mol)和甲酸(6.11ml)處理步驟22b化合物(32g,0.032mol)的500ml 1∶1乙醇-水溶液，并于80℃、氮氣下，加熱1小時。真空去除乙醇，用碳酸鈉(27.5g,0.259mol)將產(chǎn)生的溶液的pH調(diào)至10，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水(2x)洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗品物質(zhì)(9.1g)經(jīng)柱層析純化，用含有1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到純品目標化合物。MS 950(M+H)+。
實施例223式(Ⅹ)化合物X為=O,R為(4-氟代苯基)甲基根據(jù)實施例222的方法，但是用4-氟代芐基溴代替3-碘代芐基溴制備目標化合物。
MS 842(M+H)+。
實施例224式(Ⅹ)化合物X為=O,R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)向?qū)嵤├?化合物(3.09g,4mol)的乙腈(70ml)溶液中加入3-溴代喹啉(1.08ml,8.0mmol)、乙酸鈀(180mg,0.8mmol)、三(o-甲苯基)膦(365mg,1.2mmol)和三乙胺(1.40ml,10mmol)。通過通入氮氣30分鐘使該混合物脫氣，于氮氣下密封于試管中，于60℃加熱1小時，于100℃加熱14小時。將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。去除溶劑，得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析純化，用40-60％丙酮/己烷洗脫得到目標化合物(2.73g)。MS 901(M+H)+。
實施例225
式(Ⅱ)化合物X為=O；Rb為HRc為H；Rd為乙酰基；Re為甲氧基；Rf為乙?；籖為-CH2-CH=CH2向?qū)嵤├?化合物(80g,103mmol和DMAP(4.0g,32.7mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入乙酸酐(40ml,400mmol)。于室溫下，將該溶液攪拌5小時。用二氯甲烷(800ml)稀釋該混合物。用5％碳酸鈉、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空去除溶劑，干燥殘留物。使殘留物從乙腈中結(jié)晶得到目標化合物(60.0g)。
實施例226式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為乙酰基；Re為甲氧基；Rf為乙?；籖g為H；R為-CH2-CH=CH2步驟226a流程Ⅴ的化合物(28):2’-RP為乙?；?；4”-Rp為乙?；?；R為烯丙基用30分鐘，向?qū)嵤├?25化合物(19.5g,22.75mmol)的THF(125ml)于干冰-乙腈浴上冷卻至-48℃的溶液中加入雙(三甲基硅烷基)氨化鋰(30.0ml,1M THF,30.0mmol)。45分鐘后，加入15.0g(91.0mmol)羰基二咪唑的75ml THF和50ml DMF溶液。于-48℃將該混合物攪拌2.5小時，于室溫下攪拌18小時。加入0.5M磷酸二氫鈉溶液(200ml)驟冷該反應物。通過用乙酸乙酯萃取該反應混合物分離產(chǎn)物。用硫酸鎂干燥萃取物，濃縮得到粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)快速層析純化，用40-60％丙酮/己烷洗脫，得到19.66g(92％)目標化合物。
步驟226b流程Ⅴ的化合物(29)，也為式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Rd為乙?；?；Re為甲氧基；Rf為乙?；?；Rg為H；R為-CH2-CH=CH2向步驟226a化合物(40.0g,42.9mmol)的乙腈(1000ml)和THF(100ml)溶液中加入濃氫氧化銨(28-30％,120ml)。于室溫下，將該混合物攪拌7天。真空去除溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(10∶1∶0.05)洗脫，得到目標化合物(23.07g)。HRMS:C45H74N2O15的(M+H)+m/z計算值883.5164；實測值883.5162。
實施例227式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為乙?；?；Re為甲氧基；Rf為乙?；?；Rg為H；R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)向?qū)嵤├?26的目標化合物(20.5g,23.2mmol)的乙腈(200ml)溶液中加入3-溴代喹啉(6.47ml,31.1mmol)、乙酸鈀(1.07g,4.76mmol)、三(o-甲苯基)膦(2.43g,7.97mmol)和三乙胺(9.13ml,65.5mmol)。通入氮氣30分鐘使該混合物脫氣，于氮氣下密封于試管中，于60℃加熱1小時，于100℃加熱14小時。冷卻該混合物，用乙酸乙酯稀釋，分離并用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。去除溶劑，粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用40-60％丙酮/己烷洗脫得到目標化合物(21.0g)。MS:(M+H)+m/z883。
實施例228式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為乙?；籖e為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)于回流下，將實施例227化合物(109mg,0.108mmol)的甲醇(3ml)溶液加熱4小時。蒸發(fā)去除溶劑，粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(10∶1∶0.05)洗脫，得到目標化合物(70mg)。HRMS:C52H78N3O14的(M+H)+m/z計算值968.5484；實測值968.5485。
實施例229式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)向上述實施例228化合物(2.53g,2.51mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入7.5ml 2N NaOH。于室溫下將該混合物攪拌24小時，然后用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(10∶1∶0.05)洗脫得到目標化合物(1.42g,61％)。H.Res.MS 926.5396。
實施例230式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為H；Re為甲氧基；Rf為乙?；?；Rg為H；R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)于室溫下，用三乙胺(0.25ml,1.79mmol)和乙酸酐(0.29ml,2.12mmol)將實施例227化合物(1.42g,1.53mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液處理12小時。用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)從熱乙腈中重結(jié)晶進一步純化，得到1.40g目標化合物。
實施例231式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為甲氧基；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)于8℃，向?qū)嵤├?30化合物(0.1g,0.103mmol)的THF(2ml)溶液中加入NaN(TMS)2(1M THF,0.19ml)。30分鐘后，加入碘甲烷(0.027g,0.189mmol)。于室溫下攪拌12小時后，用乙酸乙酯稀釋該混合物。用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到粗品產(chǎn)物。然后將該物質(zhì)溶于甲醇(3ml)中，于回流下加熱4小時。真空蒸發(fā)去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用95∶5∶1的二氯甲烷甲醇氫氧化銨洗脫得到目標化合物。
實施例232式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為甲氧基；Re為乙磺酰氧基；Rf為乙?；籖g為H；R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)將實施例231化合物(0.49g,0.51mmol)溶于吡啶(15ml)中，并冷卻至0℃。滴加2-氯代乙磺酰氯(0.262g,1.61mmol)，于8℃將該混合物攪拌15分鐘，于室溫下攪拌48小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用5％碳酸氫鈉洗滌。用乙酸乙酯萃取水相，用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用95∶5∶1的二氯甲烷甲醇氫氧化銨洗脫得到0.28g為黃色泡沫狀物的目標化合物。
實施例233式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為H:Rc為H；Re為甲氧基；Rd為2-(二甲氨基)乙磺酰氧基；Rf為乙?；籖g為H；R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)向?qū)嵤├?32化合物(70mg,0.066mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入二甲胺(2M THF,0.4ml,0.079mmol)，于室溫下，將該混合物攪拌12小時。將該混合物蒸發(fā)至干，將殘留物溶于5ml甲醇中，于回流下加熱4小時。蒸發(fā)去除溶劑，粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷甲醇氫氧化銨(20∶1∶0.05)洗脫得到目標化合物(32mg)。MS m/z 1061[M+H]+。
實施例234式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為甲氧基；Re為2-(苯硫基)乙氧基；Rf為乙?；?；Rg為H；R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)根據(jù)實施例233的方法，但是用苯硫酚代替二甲胺制備目標化合物(25mg)。
實施例235式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc和Re一起為=O；Re為甲氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)于-18℃，向N-氯代琥珀酰亞胺(110.5mg,0.827mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入二甲硫(64.3mg,1.03mmol)。10分鐘后，加入實施例231化合物(400mg,0.414mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。于-10℃-0℃將該混合物攪拌45分鐘，加入三乙胺(144ml,1.03mmol)。用二氯甲烷(10ml)稀釋該混合物，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮得到400mg的2’乙酰基化合物。取40mg該物質(zhì)樣品于回流的甲醇(3ml)中加熱3小時。蒸發(fā)甲醇，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(20∶1∶0.05)洗脫得到目標化合物(32mg)。MS:[M+H]+m/z 924。
實施例236式(Ⅶ)化合物W不存在；Rb為HRc為H；Rd為甲氧基；Re為(2-硝基苯基)氨基羰基氧基；Rf為H；Rg為H；R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)于108℃，將實施例231化合物(50mg,0.054mmol)、2-硝基苯基異氰酸酯(13mg,0.081mmol)和DAMP(7.0mg,0.057mmol)的甲苯(2ml)溶液加熱3小時。加入5ml甲醇后，于回流下將該混合物加熱4小時。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(20∶1∶0.05)洗脫得到目標化合物(38mg)。MS:[M+]+m/z 1090。
實施例237-283用上述實施例和流程以及合成有機化學領域已知的方法，可以制備其中R如下述的式(Ⅹ)化合物。






實施例284-315用上述實施例和流程以及合成有機化學領域已知的方法，可以制備下列化合物。其中大環(huán)內(nèi)酯環(huán)系選自


其中A、B、D、E、W、X、Y、Z、R、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh與上述定義相同。




實施例316抗菌活性的體外測定根據(jù)下述測定本發(fā)明代表性化合物的體外抗菌活性制備12個含有與10ml無菌腦心輸注液(Brain Heart Infusion)(BHI)瓊脂混合的受試化合物的連續(xù)稀釋液的陪替氏培養(yǎng)皿(Difco 0418-01-5)。用多至32種不同的微生物的1∶100(或?qū)ιL緩慢的菌株，例如微球菌和鏈球菌用1∶10)稀釋度進行接種，用Steers復制基因阻斷。將接種的培養(yǎng)皿于35-37℃孵育20-24小時。另外，用不含受試化合物的BHI瓊脂制備對照培養(yǎng)皿，并于每個實驗開始和結(jié)束時接種。
也制備含有化合物(已知對受試的微生物是敏感的且與受試的化合物屬于同一類的抗生素)的另外的培養(yǎng)皿并接種作對照，同時提供實驗與實驗的可比性。將紅霉素A用于此目的。
接種后，對每個培養(yǎng)皿進行目測。最小抑制濃度(MIC)定義為與生長對照相比，使細菌在接種點不生長微乳或稀少菌落的最低的藥物濃度。示于表4的該測定的結(jié)果表明本發(fā)明的化合物的抗菌活性。
表4選擇的化合物的抗菌活性(MIC’s)微生物 紅霉素A 實施例1B 實施例1C金黃色釀膿葡萄球菌ATCC6538P 0.2 0.780.78金黃色釀膿葡萄球菌A5177 3.1 12.512.5金黃色釀膿葡萄球菌A-5278＞100＞100 ＞100金黃色釀膿葡萄球菌CMX642A0.39 1.561.56金黃色釀膿葡萄球菌NCTC10649M 0.39 3.10.78金黃色釀膿葡萄球菌CMX55 30.39 1.560.78金黃色釀膿葡萄球菌1775 ＞100＞100 ＞100表皮葡萄球菌3519 0.39 0.390.39糞腸球菌ATCC 80430.05 0.2 0.2牛鏈球菌A-5169 0.02 0.020.01無乳鏈球菌CMX508 0.05 0.10.01釀膿鏈球菌EES61 -釀膿鏈球菌930 ＞100＞100 ＞100釀膿鏈球菌PIU2548 3.1 6.2 3.1微球菌ATCC9341 0.05 0.2 0.1微球菌ATCC46980.2 3.11.56大腸桿菌JUHL＞100＞100 100大腸桿菌SS 0.78 3.10.78大腸桿菌DC-2＞100＞100 ＞100大腸桿菌H560 50 100 100大腸桿菌KNK437100＞100 ＞100產(chǎn)氣腸桿菌ATCC13048 ＞100＞100 ＞100肺炎桿菌 ATCC8045 ＞100＞100 ＞100斯氏普羅威登斯菌CMX640 ＞100＞100 ＞100綠膿桿菌BMH10 ＞100＞100 ＞100綠膿桿菌5007＞100＞100 ＞100綠膿桿菌K799/WT 100＞100 ＞100綠膿桿菌K799/61 1.56 6.2 6.2洋蔥假單胞菌2961＞100＞100 ＞100Actinetobacter calcoaceticus CMX669 12.5 50 50綠膿桿菌DPHD-5263 ＞100＞100 ＞100綠膿桿菌DPHD-2862 ＞100＞100 ＞100白色念珠菌CCH442＞100＞100 ＞100包皮垢分枝桿菌ATCC114 3.1 - 0.2表2選擇的化合物的抗菌活性(MIC’s)微生物 紅霉素A 實施例2 實施例3金黃色釀膿葡萄球菌ATCC6538P 0.2 3.1 1.56金黃色釀膿葡萄球菌A5177 3.1 2550金黃色釀膿葡萄球菌A-5278＞100 ＞100 ＞100金黃色釀膿葡萄球菌CMX642A0.3912.5 1.56金黃色釀膿葡萄球菌NCTC10649M 0.39 6.2 1.56金黃色釀膿葡萄球菌CMX553 0.39 3.1 3.1金黃色釀膿葡萄球菌1775 ＞100 ＞100 ＞100表皮葡萄球菌3519 0.391.56 0.78糞腸球菌ATCC8043 0.05 3.1 0.39牛鏈球菌A-5169 0.020.05 0.2無乳鏈球菌CMX508 0.05 0.2 0.39釀膿鏈球菌EES61 - 0.05 0.2釀膿鏈球菌930 ＞100 ＞100 ＞100釀膿鏈球菌PIU2548 3.1 6.2 12.5微球菌ATCC9341 0.05 0.2 0.1微球菌ATCC46980.2 3.1 1.56大腸桿菌JUHL＞100 ＞10050大腸桿菌SS 0.781.56 1.56大腸桿菌DC-2＞100 ＞10050大腸桿菌H560 50 ＞10025大腸桿菌KNK437100 ＞100 100產(chǎn)氣腸桿菌ATCC13048 ＞100 ＞100 ＞100肺炎桿菌 ATCC8045 ＞100 ＞100 ＞100斯氏普羅威登斯菌CMX640 ＞100 ＞100 ＞100綠膿桿菌BMH10 ＞100 ＞100 ＞100綠膿桿菌5007＞100 ＞100 ＞100綠膿桿菌K799/WT 100 6.2 ＞100綠膿桿菌K799/61 1.56 ＞100 1.56洋蔥假單胞菌2961＞100 50 ＞100Actinetobacter calcoaceticus CMX669 12.5 ＞100 12.5綠膿桿菌DPHD-5263 ＞100＞100＞100綠膿桿菌DPHD-2862 ＞100＞100＞100白色念珠菌CCH442＞100 0.1 ＞100包皮垢分枝桿菌ATCC114 3.1 0.78表2選擇的化合物的抗菌活性(MIC’s)續(xù)微生物 紅霉素A 實施例5實施例6金黃色釀膿葡萄球菌ATCC6538P 0.2 0.78 0.78金黃色釀膿葡萄球菌A5177 3.1 12.5 25金黃色釀膿葡萄球菌A-5278＞100＞100 ＞100金黃色釀膿葡萄球菌CMX642A0.39 0.78 1.56金黃色釀膿葡萄球菌NCTC10649M 0.39 0.78 0.78金黃色釀膿葡萄球菌CMX553 0.39 0.78 0.78金黃色釀膿葡萄球菌1775 ＞100＞100 ＞100表皮葡萄球菌3519 0.39 1.56 0.78糞腸球菌ATCC8043 0.05 0.39 0.39牛鏈球菌A-5169 0.02 0.05-無乳鏈球菌CMX508 0.05 0.10.1釀膿鏈球菌EES61- 0.05 0.05釀膿鏈球菌930 ＞100＞100 ＞100釀膿鏈球菌PIU2548 3.1 - 6.2微球菌ATCC9341 0.05 0.10.1微球菌ATCC46980.2 3.1 1.56大腸桿菌JUHL＞100 25 ＞100大腸桿菌SS 0.78 0.78 0.78大腸桿菌DC-2＞100 50 ＞100大腸桿菌H560 50 50100大腸桿菌KNK437100 50 ＞100產(chǎn)氣腸桿菌ATCC13048 ＞100 100 ＞100肺炎桿菌ATCC8045＞100 100 ＞100斯氏普羅威登斯菌CMX640 ＞100＞100 ＞100綠膿桿菌BMH10 ＞100 100 ＞100綠膿桿菌5007＞100＞100 ＞100綠膿桿菌K799/WT 100＞100 ＞100綠膿桿菌K799/611.561.56 12.5洋蔥假單胞菌2961 ＞100 ＞100＞100Actinetobacter calcoaceticus CMX 669 12.512.5 25綠膿桿菌DPHD-5263 ＞100 ＞100＞100綠膿桿菌DPHD-2862 ＞100 ＞100＞100白色念珠菌CCH442 ＞100 ＞100＞100包皮垢分枝桿菌ATCC114 3.11.56 0.2表2選擇的化合物的抗菌活性(MIC’s)續(xù)微生物 紅霉素A 實施例7 實施例8金黃色釀膿葡萄球菌ATCC6538P 0.20.39 0.78金黃色釀膿葡萄球菌A5177 3.1 3.1 12.5金黃色釀膿葡萄球菌A-5278 ＞100 ＞100＞100金黃色釀膿葡萄球菌CMX642A 0.390.39 0.78金黃色釀膿葡萄球菌NCTC10649M 0.390.39 0.78金黃色釀膿葡萄球菌CMX 553 0.390.39 0.78金黃色釀膿葡萄球菌1775＞100 ＞100＞100表皮葡萄球菌3519 0.390.39 0.78糞腸球菌ATCC8043 0.050.39 0.39牛鏈球菌A-5169 0.020.01 0.2無乳鏈球菌CMX508 0.050.01 0.39釀膿鏈球菌EES61 - 0.01 0.1釀膿鏈球菌930 ＞100 ＞100＞100釀膿鏈球菌PIU2548 3.1 -25微球菌ATCC9341 0.050.02 0.1微球菌ATCC4698 0.20.78 1.56大腸桿菌FUHL ＞10012.5 100大腸桿菌SS 0.78 0.2 1.56大腸桿菌DC-2 ＞100 6.2＞100大腸桿菌H560 501.56 50大腸桿菌KNK437 10012.5＞100產(chǎn)氣腸桿菌ATCC13048 ＞100 50＞100肺炎桿菌ATCC8045 ＞100 25＞100斯氏普羅威登斯菌CMX640 ＞100 ＞100＞100綠膿桿菌BMH10 ＞100 25＞100綠膿桿菌5007＞100 ＞100＞100綠膿桿菌K799/WT 100 100＞100綠膿桿菌K799/61 1.560.39 3.1洋蔥假單胞菌2961＞100 ＞100＞100Actinetobacter calcoaceticus CMX669 12.512.5 50綠膿桿菌DPHD-5263 ＞100 ＞100＞100綠膿桿菌DPHD-2862 ＞100 ＞100＞100白色念珠菌CCH 442 ＞100 ＞100＞100包皮垢分枝桿菌ATCC114 3.1 0.2 6.20.39表2選擇的化合物的抗菌活性(MIC‘s)續(xù)微生物 紅霉素A 實施例9 實施例10金黃色釀膿葡萄球菌ATCC6538P 0.2 3.1 0.2金黃色釀膿葡萄球菌A5177 3.1 - 6.2金黃色釀膿葡萄球菌A-5278＞100 ＞100＞100金黃色釀膿葡萄球菌CMX642A0.39 3.1 0.39金黃色釀膿葡萄球菌NCTC10649M 0.39 3.1 0.39金黃色釀膿葡萄球菌CMX 553 0.39 - 0.39馘色釀膿葡萄球菌1775＞1600 ＞100＞100表皮葡萄球菌3519 0.39 3.1 0.2糞腸球菌ATCC8043 0.05 3.1 0.1牛鏈球菌A-5169 0.02 3.1 0.01無乳鏈球菌CMX508 0.05 3.1 0.05釀膿鏈球菌EES61- - 0.01釀膿鏈球菌930 ＞100＞100 ＞100釀膿鏈球菌PIU2548 3.1 12.5微球菌ATCC9341 0.05 3.10.05微球菌ATCC46980.2 - 0.78大腸桿菌JUHL＞100＞100 50大腸桿菌SS 0.78 - 0.78大腸桿菌DC-2＞100 - 100大腸桿菌H560 50＞100 25大腸桿菌KNK437100＞100＞100產(chǎn)氣腸桿菌ATCC13048 ＞100＞100＞100肺炎桿菌ATCC8045＞100＞100＞100斯氏普羅威登斯菌CMX640 ＞100＞100＞100綠膿桿菌BMH10 ＞100＞100 100綠膿桿菌5007＞100＞100＞100綠膿桿菌K799/WT 100＞100＞100綠膿桿菌K799/61 1.56 12.5 3.1洋蔥假單胞菌2961＞100＞100＞100Actinetobacter calcoaceticus CMX669 12.5 50 12.5綠膿桿菌DPHD-5263 ＞100＞100＞100綠膿桿菌DPHD-2862 ＞100＞100＞100白色念珠菌CCH442＞100＞100＞100包皮垢分枝桿菌ATCC114 3.1 3.1 0.39Nocarrdia asteroides ATCC9970表2選擇的化合物的抗菌活性(MIC’s)續(xù)微生物 紅霉素A 實施例11 實施例12金黃色釀膿葡萄球菌ATCC6538P 0.2 0.78 0.39金黃色釀膿葡萄球菌A5177 3.1 6.2 -金黃色釀膿葡萄球菌A-5278＞100＞100＞100金黃色釀膿葡萄球菌CMX642A0.39 1.56 0.39金黃色釀膿葡萄球菌NCTC10649M 0.39 0.78 0.39金黃色釀膿葡萄球菌CMX553 0.39 0.78 0.39金黃色釀膿葡萄球菌1775 ＞100＞100＞100表皮葡萄球菌3519 0.39 0.78 0.39糞腸球菌ATCC8043 0.05 0.39 0.1牛鏈球菌A-5169 0.02 0.2 0.05無乳鏈球菌CMX508 0.05 0.05 0.05釀膿鏈球菌EES61- 0.05 0.05釀膿鏈球菌930 ＞100＞100＞100釀膿鏈球菌PIU2548 3.1 25 12.5微球菌ATCC 93410.05 0.05 0.05微球菌ATCC 46980.2 - 0.78大腸桿菌JUHL ＞100 100 50大腸桿菌SS 0.78 1.56 0.78大腸桿菌DC-2 ＞100＞100 ＞100大腸桿菌H560 50 50 25大腸桿菌KNK437 100 ＞100 100產(chǎn)氣腸桿茵ATCC13048＞100＞100 ＞100肺炎桿菌ATCC 8045 ＞100＞100 -斯氏普羅威登斯茵CMX 640＞100＞100 ＞100綠膿桿茵B(yǎng)MH10 ＞100＞100 ＞100綠膿桿菌5007 ＞100＞100 ＞100綠膿桿茵K799/WT100 ＞100 ＞100綠膿桿茵K799/611.56 - 1.56洋蔥假單胞茵296I ＞100＞100 ＞100Actinetobacter calcoaceticus CMX66912.5 25 12.5綠膿桿茵DPHD-5263 ＞100＞100 ＞100綠膿桿茵DPHD-2862 ＞100＞100 ＞100白色念珠茵CCH 442 ＞100＞100 ＞100包皮垢分枝桿菌ATCC 114 3.1 0.39 0.78Nocarrdiaasteroides ATCC9970 0.1可以理解上述的詳細描述和所附的實施例僅僅用于說明，而不用于限制本發(fā)明的范圍，該范圍僅僅被所附的權利要求以及其相當物所定義。對于本領域的技術人員而言各種變化和修改是很明顯的，并可以進行這些改變而不偏離本發(fā)明的宗旨。
權利要求
1．具有下式的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和前體藥物
在上述式(Ⅱ)-(Ⅸ)中X選自(1)=O,(2)=N-OH,(3)=N-O-R1，其中R1選自(a)未取代的C1-C12-烷基，(b)芳基取代的C1-C12-烷基，(c)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(d)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(e)由取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，(f)C3-C12-環(huán)烷基，(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4各自獨立選自C1-C12-烷基，和(h)-Si-(芳基)3；(4)=N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1與上述定義相同，R5和R6各自獨立選自(a)氫，(b)未取代的C1-C12-烷基，(c)芳基取代的C1-C12-烷基，(d)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(e)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(f)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R5和R6與它們所連接的原子一起形成C3-C12-環(huán)烷基環(huán)；Ra為氫或羥基；Rb為氫或羥基；Rc和Rd之一為氫，Rc和Rd的另一個選自(1)羥基，(2)保護的羥基，(3)鹵素，(4)NR7R8，其中R7和R8獨立選自(a)氫，(b)C1-C12-烷基，(c)取代的C1-C12-烷基，(d)C1-C8-環(huán)烷基，(e)取代的C1-C8-環(huán)烷基，(f)芳基取代的C1-C12-烷基，(g)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(h)雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(i)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(j)C1-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(k)取代的C1-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(l)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(m)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R7和R8與它們所連接的原子一起形成3-10元的雜環(huán)烷基環(huán)；(5)O-CO-NH-芳基，(6)O-CO-NH-雜芳基，(7)O-CO-NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同，(8)O-SO2-C1-C6-烷基，(9)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，和(10)O-SO2-CH2-CH2-NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同，或Rc和Rd一起形成選自下列的基團(1)=O,(2)=N-OH,和(3)=NOR1，其中R1與上述定義相同；Re為甲氧基、氟或羥基；Rf為氫或羥基保護基團；W不存在或選自-O-、-NH-CO-、-N=CH-和-NH-；Rg選自(1)氫，(2)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)雜芳基，(d)取代的雜芳基，(e)羥基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR9R10，其中R9和R10獨立選自氫和C1-C6-烷基，或R9和R10與它們所連接的氮原子形成3-7元環(huán)，當所述環(huán)為5-7元環(huán)時可任選含有選自下列的雜原子官能團-O-、-NH-、-N(-C1-C6-烷基-)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(雜芳基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或-S(O)n-，其中n為1或2，和(h)-CH2-M-R11其中M選自(ⅰ)-C(O)-NH-,(ⅱ)-NH-C(O)-,(ⅲ)-NH-,(ⅳ)-N=,(ⅴ)-N(CH3)-,(ⅵ)-NH-C(O)-O-(ⅶ)-NH-C(O)-NH-(ⅷ)-O-C(O)-NH-(ⅸ)-O-C(O)-O-(ⅹ)-O-,(ⅹⅰ)-S(O)n-，其中n為0、1或2，(ⅱ)-C(O)-O-,(ⅹⅲ)-O-C(O)-,和(ⅹⅳ)-C(O)-,和R11選自(ⅰ)任選被選自下列的基團取代的C1-C6-烷基(aa)芳基，(bb)取代的芳基，(cc)雜芳基，和(dd)取代的雜芳基(ⅱ)芳基，(ⅲ)取代的芳基，(ⅳ)雜芳基，和(ⅴ)取代的雜芳基，和(ⅵ)雜環(huán)烷基，(3)C3-C7-環(huán)烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)雜芳基，和(7)取代的雜芳基；Rh選自(1)氫，(2)羥基，(3)-O-C(O)-咪唑基，(4)-O-C(O)-O-C1-C6-烷基，(5)-O-C(O)-O-芳基，(6)-O-C(O)-O-(取代的芳基)，(7)-O-C(O)-Cl，和(8)-O-C(O)-NH2；R選自(1)被選自下列的部分取代的甲基(a)CN,(b)F,(c)-CO2R12，其中R12為C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基或雜芳基取代的C1-C3-烷基，(d)S(O)nR12，其中n為0,1或2和R12如上定義，(e)NHC(O)R12，其中R12與上述定義相同，(f)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14獨立選自氫和C1-C3-烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(I)雜芳基，和(j)取代的雜芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)由一個或多個選自下列的取代基取代的C2-C10-烷基，(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧代，(f)-N3,(g)-CHO,(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR15R16，其中R15和R16選自(ⅰ)氫，(ⅱ)C1-C12-烷基，(ⅲ)取代的C1-C12-烷基，(ⅳ)C1-C12-鏈烯基，(ⅴ)取代的C1-C12-鏈烯基，(ⅵ)C1-C12-炔基，(ⅶ)取代的C1-C12-炔基，(ⅷ)芳基，(ⅸ)C3-C8-環(huán)烷基，(ⅹ)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(ⅹⅰ)取代的芳基，(ⅹⅱ)雜環(huán)烷基，(ⅹⅲ)取代的雜環(huán)烷基，(ⅹⅳ)芳基取代的C1-C12-烷基，(ⅹv)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅵ)雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅶ)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅷ)C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅸ)取代的C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅹ)雜芳基，(ⅰ)取代的雜芳基，(ⅹⅹⅱ)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(ⅹⅹⅲ)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R15和R16與它們所連接的原子一起形成3-10元的雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)可以被一個或多個獨立選自下列的取代基取代(ⅰ)鹵素，(ⅱ)羥基，(ⅲ)C1-C3-烷氧基，(ⅳ)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(ⅴ)氧代，(ⅵ)C1-C3-烷基，(ⅶ)鹵代-C1-C3-烷基，和(ⅶ)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(j)CO2R12，其中R12與上述定義相同，(k)-C(O)NR13R14，其中R13和R14上述定義相同，(l)=N-O-R12，其中R13與前述定義相同，(m)-C≡N，(n)O-S(O)nR12，其中n為0、1或2,R12與前述定義相同，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)雜芳基，(r)取代的雜芳基，(s)C3-C8-環(huán)烷基，(t)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(u)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代的雜環(huán)烷基，(x)NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，(y)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(z)=N-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(aa)=N-R11，其中R11與前述定義相同，(bb)=N-NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，和(cc)=N-NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(4)被選自下列的部分取代的C3-鏈烯基，(a)鹵素，(b)-CHO,(c)-CO2R12，其中R12與前述定義相同，(d)-C(O)-R11，其中R11與前述定義相同，(e)C(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(f)-C≡N,(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，(k)C3-C7-環(huán)烷基，和(l)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(5)C4-C10-鏈烯基，(6)被一個或多個選自下列的取代基取代的C4-C10-鏈烯基(a)鹵素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO,(e)-CO2R12，其中R12與前述定義相同，(f)C(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(g)-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(h)=N-O-R12，其中R12與前述定義相同，(i)-C≡N,(j)O-S(O)nR12，其中n為0、1或2,R12與前述定義相同，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7-環(huán)烷基，(p)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(q)NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，(r)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(s)=N-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(t)=N-R11，其中R11與前述定義相同，(u)=N-NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，和(v)=N-NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(7)C3-C10-炔基，D和(8)由一個或多個選自下列的取代基取代的C3-C10-炔基(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基；Y和Z之一為氫，另一個選自(l)氫，(2)羥基，(3)保護的羥基，和(4)NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同；和前提為至少A、B、D和E中的兩個為氫，A、B、D和E獨立選自(a)氫；(b)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C6-烷基，(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)雜芳基；(ⅳ)取代的雜芳基；(ⅴ)雜環(huán)烷基；(ⅵ)羥基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)包括Br、Cl、F或I的鹵素；和(ⅸ)NR9R10，其中R9和R10與上述定義相同；(c)C3-C7-環(huán)烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)雜芳基；(g)取代的雜芳基；(h)雜環(huán)烷基；和(i)被-M-R11進一步取代的選自選擇(b)的基團，其中M和R11與上述定義相同；任何一對取代基，包括AB、AD、AE、BD、BE或DE與它們所連接的原子一起形成任選被選自下列的雜原子官能團取代的3-7元環(huán)-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基-)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-S-或-S(O)n-，其中n為1或2,-C(O)-NH-、-C(O)-NR12-，其中R12與上述定義相同，-NH-C(O)-、-NR12C(O)-，其中R12與上述定義相同以及-C(=NH)-NH-。
2．具有下式的權利要求1的化合物
其中X、R、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf與上述定義相同。
3．權利要求2的化合物，其中Ra為羥基，Rb為氫，Rc為氫，Rd為羥基，Re為甲氧基，Rf為氫。
4．具有下式的權利要求1的化合物
其中Y、Z、R、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf與上述定義相同。
5．權利要求3的化合物，其中Ra為羥基，Rb為氫，Rc為氫，Rd為羥基，Re為甲氧基，Rf為氫。
6．具有下式的權利要求1的化合物
其中R、Rb、Rc、Rd、Re和Rf與上述定義相同。
7．具有下式的權利要求1的化合物
其中R、Rb、Rc、Rd、Re和Rf與上述定義相同。
8．具有下式的權利要求1的化合物
其中R、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh與上述定義相同。
9．具有下式的權利要求1的化合物
其中W、R、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg與上述定義相同。
10．具有下式的權利要求1的化合物
其中A、B、D、E、R、Rb、Rc、Rd、Re和Rf與上述定義相同。
11．具有下式的權利要求1的化合物
其中A、B、D、E、R、Rb、Rc、Rd、Re和Rf與上述定義相同。
12．權利要求1的化合物選自下列化合物和其藥學上可接受的鹽、酯以及前體藥物(A)其中A、B、D、E、W、X、Y、Z、R、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh與上述定義相同，R選自下列基團的化合物(1)
(2)
-174 12’-14’(3)
(B)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H，且其中R選自下列的化合物
(C)其中X=O,Rb為H,Rc為H,Rd為乙?；?，Re為甲氧基，Rf為乙?；琑為-CH2-CH=CH2的式(Ⅱ)化合物；(D)其中基團選自下列的式(Ⅴ)化合物(1)Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為H,R為-CH2-CH=CH2；和(2)Rb為H,Rc為H,Rd為羥基，Re為甲氧基，Rf為H,R為-CH2-CH=CH2；(E)其中基團選自下列的式(Ⅵ)化合物(1)Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為乙?；?，R為-CH2-CH=CH2；和(2)Ra為羥基，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,R為-CH2-CH=CH2；(F)其中基團選自下列的式(Ⅶ)化合物(1)W為-NH-,Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-丙基；(2)W為-NH-,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-丙基；(3)W為-NH-,Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH=CH2；(4)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為乙?；?，Rg為4-苯基丁基，R為-CH2-CH=CH2；(5)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為H,Rg為4-苯基丁基，R為-CH2-CH=CH2；(6)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為4-苯基丁基，R為丙基；(7)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為乙?；?，Rg為4-苯基丁基，R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；(8)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為苯基甲氧基羰基，Re為甲氧基，Rf為H,Rg為4-苯基丁基，R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；(9)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為4-苯基丁基，R為-CH2-CH2-CH2-(3-喹啉基)；(10)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH=CH2；(11)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為丙基；(12)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C(O)-H；(13)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-CH2-苯基；(14)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH2-NH-CH2-苯基；(15)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-H(反式異構體)；(16)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-H(順式異構體)；(17)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-苯基；(18)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-CH2-(4-硝基苯基)；(19)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-CH2-(4-喹啉基)；(20)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-C=N-O-C(苯基)3；(21)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH2-NH2；(22)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH2-NH-CH2-苯基；(23)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-苯基；(24)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-苯基；(25)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為乙?；?，Re為甲氧基，Rf為乙?；?，Rg為H,R為-CH2-CH=CH2；(26)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為乙酰基，Re為甲氧基，Rf為乙?；?，Rg為H,R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；(27)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為乙?；琑e為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(28)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(29)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為乙?；?，Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(30)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為甲氧基，Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(31)W不存在，Rb為H,Rc為H,Re為甲氧基，Rd為乙烯磺酰氧基，Rf為乙酰基，Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(32)W不存在，Rb為H,Rc為H,Re為甲氧基，Rd為2-(二甲氨乙基磺酰氧基，Rf為乙酰基，Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(33)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為甲氧基，Re為2-(苯硫基)乙氧基，Rf為乙?；?，Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(34)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為甲氧基，Re為2-(2-硝基苯基)氨基羰基氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；和(35)W不存在，Rb為H,Rc為H,Rd為甲氧基，Re為(2-硝基苯基)氨基羰基氧基，Rf為H,Rg為H,R為-CH2CH=CH2-(3-喹啉基)；(G)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,Rg為H的化合物選自具有下列基團的化合物(1)X為=O,R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；(2)X為=O,R為烯丙基；(3)X為=N-OH,R為烯丙基；(4)X為=O,R為丙基；(5)X為=O,R為2,3-二羥基丙基；(6)X為=O,R為2,3-環(huán)氧丙基；(7)X為=O,R為2-羥基-3-(咪唑-1-基)丙基；(8)X為=O,R為2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基；(9)X為=O,R為2-羥基-3-(芐氨基)丙基；(10)X為=O,R為2-氧代乙基；(11)X為=O,R為2-氧代丙基；(12)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-C∫CH；(13)R為-CH2-C∫CH,X為=N-O-H；(14)X為=O,R為-CH2-C∫CH；(15)X為=O,R為-CH2-CHOH-CH2-N3；(16)X為=O,R為-CH2-CH=N-OH；(17)X為=O,R為-CH2-CH2OH；(18)X為=O,R為-CH2-CH2NH2；(19)X為=O,R為-CH2-CN；(20)X為=O,R為-CH2-苯基；(21)X為=O,R為-CH2-CH=CH-苯基-；(22)X為=O,R為-CH2-CH≡N-O-CH3；(23)X為=O,R為-CH2-CH=N-O-CH2-苯基；(24)X為=O,R為-CH2-CH=N-N(CH3)2；(25)X為=O,R為-CH2-CH=N-NH(CH3)；(26)X為=O,R為-CH2-CH=N-(4-嗎啉基)；(27)X為=O,R為-CH2-CH=N-NH(苯基)；和(28)X為=O,R為-CH2-CH=N-N(苯基)2；(29)X=O,R為苯基丙基；(30)X=O,R為-CH2CH=CH-(4-甲基苯基)；(31)X=O,R為-CH2-CH(OH)-苯基；(32)X=O,R為-CH2-CH(Br)-CH2Br；(33)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-苯基；(34)X=O,R為-CH2CH2NHCH(CH2苯基)CO2Me；(35)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH3；(36)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2；(37)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-苯基；(38)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-羥基苯基)；(39)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-羥基苯基)；(40)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-甲氧基苯基)；(41)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-甲氧基苯基)；(42)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-甲氧基苯基)；(43)X=O,R為-CH2CH2NHCH2-苯基；(44)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為氟代甲基；(45)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-氯代苯基)；(46)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-氯代苯基)；(47)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-氯代苯基)；(48)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-O-苯基；(49)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-喹啉基)；(50)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-喹啉基)；(51)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-苯，基；(52)X=O,R為-CH2-CH=N-NH-C(O)-NH2；(53)X=O,R為-CH2-CH=N-NH-(2-吡啶基)；(54)X=O,R為-CH2-CH=N-(4-甲基哌嗪基)；(55)X=O,R為-CH2-CH=N-O-苯基；(56)X=O,R為-CH2CH(OH)CH2NHCH2-苯基；(57)X=O,R為-CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-(4-吡啶基)；(58)X為=O,R為(3-碘代苯基)甲基；和(59)X為=O,R為(4-氟代苯基)甲基；(H)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,X為O,R為CH2-CH(OH)-CH2-RV,RV選自下列基團的化合物(1)
p181-186 19’-24’
(I)其中X為O,R為CH2-CH2-RW，且RW選自下列基團的化合物
(J)其中X為O,R為CH2-CH=N-RX，且RX選自下列基團的化合物
和(K)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為RP,Re為甲氧基，Rf為RP，且具有選自下列基團的化合物(1)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為烯丙基，RP為三甲基硅烷基(2)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-苯基，RP為三甲基硅烷基；(3)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-苯基，RP為H；和(4)X為=N-OH,R為-CH2-苯基，RP為H。
13．權利要求3的化合物選自下列化合物以及其藥學上可接受的鹽、酯和前體藥物(A)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H的化合物選自具有下列基團的化合物(1)X為=O,R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；(2)X為=O,R為烯丙基；(3)X為=N-OH,R為烯丙基；(4)X為=O,R為丙基；(5)X為=O,R為2,3-二羥基丙基；(6)X為=O,R為2,3-環(huán)氧丙基；(7)X為=O,R為2-羥基-3-(咪唑-1-基)丙基；(8)X為=O,R為2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基；(9)X為=O,R為2-羥基-3-(芐氨基)丙基；(10)X為=O,R為2-氧代乙基；(11)X為=O,R為2-氧代丙基；(12)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為-CH2-C∫CH；(13)R為-CH2-C∫CH,X為=N-O-H；(14)X為=O,R為-CH2-C∫CH；(15)X為=O,R為-CH2-CHOH-CH2-N3；(16)X為=O,R為-CH2-CH=N-OH；(17)X為=O,R為-CH2-CH2OH；(18)X為=O,R為-CH2-CH2NH2；(19)X為=O,R為-CH2-CN；(20)X為=O,R為-CH2-苯基；(21)X為=O,R為-CH2-CH=CH-苯基-；(22)X為=O,R為-CH2-CH=N-O-CH3；(23)X為=O,R為-CH2-CH=N-O-CH2-苯基；(24)X為=O,R為-CH2-CH=N-N(CH3)2；(25)X為=O,R為-CH2-CH=N-NH(CH3)；(26)X為=O,R為-CH2-CH=N-(4-嗎啉基)；(27)X為=O,R為-CH2-CH=N-NH(苯基)；和(28)X為=O,R為-CH2-CH=N-N(苯基)2；(29)X=O,R為苯基丙基；(30)X=O,R為-CH2CH=CH-(4-甲基苯基)；(31)X=O,R為-CH2-CH(OH)-苯基；(32)X=O,R為-CH2-CH(Br)-CH2Br；(33)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-苯基；(34)X=O,R為-CH2CH2NHCH(CH2苯基)CO2Me；(35)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH3；(36)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CO2CH2CH2；(37)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-苯基；(38)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-羥基苯基)；(39)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-羥基苯基)；(40)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-甲氧基苯基)；(41)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-甲氧基苯基)；(42)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-甲氧基苯基基)；(43)X=O,R為-CH2CH2NHCH2-苯基；(44)X為=N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R為氟代甲基；(45)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(3-氯代苯基)；(46)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(2-氯代苯基)；(47)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-(4-氯代苯基)；(48)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2-O-苯基；(49)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(4-喹啉基)；(50)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-喹啉基)；(51)X=O,R為-CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-苯基；(52)X=O,R為-CH2-CH=N-NH-C(O)-NH2；(53)X=O,R為-CH2-CH=N-NH-(2-吡啶基)；(54)X=O,R為-CH2-CH=N-(4-甲基哌嗪基)；(55)X=O,R為-CH2-CH=N-O-苯基；(56)X=O,R為-CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-苯基；(57)X=O,R為-CH2CH(OH)CH2NHCH2-(4-吡啶基)；(58)X為=O,R為(3-碘代苯基)甲基；和(59)X為=O,R為(4-氟代苯基)甲基；(B)其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H,X為O,R為CH2-CH(OH)-CH2-Rv,RV選自下列基團的化合物
(C)其中X為O,R為CH2-CH2-RW，且RW選自下列基團的化合物
(D)其中X為O,R為CH2-CH=N-RX，且RX選自下列基團的化合物
14．其中Ra為OH,Rb為H,Rc為H,Rd為H,Re為甲氧基，Rf為H的權利要求13的化合物選自具有下列基團的化合物X為=O,R為-CH2-CH=CH2-(3-喹啉基)；X為=O,R為烯丙基；X為=O,R為2-羥基-3-(芐氨基)丙基；X為=O,R為2-氧代丙基；X為=O,R為-CH2-C≡CH；X為=O,R為-CH2-CH=N-OH；X為=O,R為-CH2-CH2OH；X為=O,R為-CH2-CH2NH2；和X為=O,R為-CH2-CN。
15．含有治療有效量的權利要求1的化合物以及藥學上可接受的載體的藥用組合物。
16．控制哺乳動物細菌感染的方法，該方法包括給予動物治療有效量的含有權利要求1的化合物的藥用組合物。
17．含有治療有效量的權利要求12的化合物以及藥學上可接受的載體的藥用組合物。
18．控制哺乳動物細菌感染的方法，該方法包括給予動物治療有效量的含有權利要求12的化合物的藥用組合物。
19．含有治療有效量的權利要求13的化合物以及藥學上可接受的載體的藥用組合物。
20．控制哺乳動物細菌感染的方法，該方法包括給予動物治療有效量的含有權利要求13的化合物的藥用組合物。
21．含有治療有效量的權利要求14的化合物以及藥學上可接受的載體的藥用組合物。
22．控制哺乳動物細菌感染的方法，該方法包括給予動物治療有效量的含有權利要求14的化合物的藥用組合物。
23．制備具有下式的6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的方法
其中X選自(1)=O,(2)=N-OH,(3)=N-O-R1，其中R1選自(a)未取代的C1-C12-烷基，(b)芳基取代的C1-C12-烷基，(c)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(d)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(e)由取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，(f)C3-C12-環(huán)烷基，(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4各自獨立選自C1-C12-烷基，和(h)-Si-(芳基)3；(4)=N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1與上述定義相同，R5和R6各自獨立選自(a)氫，(b)未取代的C1-C12-烷基，(c)芳基取代的C1-C12-烷基，(d)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(e)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(f)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R5和R6與它們所連接的原子一起形成C3-C12-環(huán)烷基環(huán)；Ra為氫或羥基；Rb為氫或羥基；Rc和Rd之一為氫，Rc和Rd的另一個選自(1)羥基，(2)保護的羥基，(3)鹵素，(4)NR7R8，其中R7和R8獨立選自(a)氫，(b)C1-C12-烷基，(c)取代的C1-C12-烷基，(d)C1-C8-環(huán)烷基，(e)取代的C1-C8-環(huán)烷基，(f)芳基取代的C1-C12-烷基，(g)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(h)雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(i)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(j)C1-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(k)取代的C1-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(l)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(m)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R7和R8與它們所連接的原子一起形成3-10元的雜環(huán)烷基環(huán)；(5)O-CO-NH-芳基，(6)O-CO-NH-雜芳基，(7)O-CO-NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同，(8)O-SO2-C1-C6-烷基，(9)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，和(10)O-SO2-CH2-CH2-NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同，或Rc和Rd一起形成選自下列的基團(1)=O,(2)=N-OH,和(3)=NOR1，其中R1與上述定義相同；Re為甲氧基、氟或羥基；Rf為氫或羥基保護基團；W不存在或選自-O-、-NH-CO-、-N=CH-和-NH-；Rg選自(1)氫，(2)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)雜芳基，(d)取代的雜芳基，(e)羥基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR9R10，其中R9和R10獨立選自氫和C1-C6-烷基，或R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成3-7元環(huán)，當所述環(huán)為5-7元環(huán)時可任選含有選自下列的雜原子官能團-O-、-NH-、-N(-C1-C6-烷基-)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(雜芳基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或-S(O)n-，其中n為1或2，和(h)-CH2-M-R11其中M選自(ⅰ)-C(O)-NH-,(ⅱ)-NH-C(O)-,(ⅲ)-NH-,(ⅳ)-N=,(ⅴ)-N(CH3)-,(ⅵ)-NH-C(O)-O-(ⅶ)-NH-C(O)-NH-(ⅷ)-O-C(O)-NH-(ⅸ)-O-C(O)-O-(ⅹ)-O-,(ⅹⅰ)-S(O)n-，其中n為0、1或2,(ⅹⅱ)-C(O)-O-,(ⅹⅲ)-O-C(O)-,和(ⅹⅳ)-C(O)-,和R11選自(ⅰ)任選被選自下列的基團取代的C1-C6-烷基(aa)芳基，(bb)取代的芳基，(cc)雜芳基，和(dd)取代的雜芳基(ⅱ)芳基，(ⅲ)取代的芳基，(ⅳ)雜芳基，和(ⅴ)取代的雜芳基，和(ⅵ)雜環(huán)烷基，(3)C3-C7-環(huán)烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)雜芳基，和(7)取代的雜芳基；Rh選自(1)氫，(2)羥基，(3)-O-C(O)-咪唑基，(4)-O-C(O)-O-C1-C6-烷基，(5)-O-C(O)-O-芳基，(6)-O-C(O)-O-(取代的芳基)，(7)-O-C(O)-Cl，和(8)-O-C(O)-NH2；R選自(1)被選自下列的部分取代的甲基(a)CN,(b)F,(c)-CO2R12，其中R12為C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基或雜芳基取代的C1-C3-烷基，(d)S(O)nR12，其中n為0、1或2,R12與上述定義相同，(e)NHC(O)R12，其中R12與上述定義相同，(f)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14獨立選自氫和C1-C3-烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(I)雜芳基，和(j)取代的雜芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)由一個或多個選自下列的取代基取代的C2-C10-烷基，(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧代，(f)-N3,(g)-CHO,(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR15R16，其中R15和R16選自(ⅰ)氫，(ⅱ)C1-C12-烷基，(ⅲ)取代的C1-C12-烷基，(ⅳ)C1-C12-鏈烯基，(ⅴ)取代的C1-C12-鏈烯基，(ⅵ)C1-C12-炔基，(ⅶ)取代的C1-C12-炔基，(ⅷ)芳基，(ⅸ)C3-C8-環(huán)烷基，(ⅹ)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(ⅹⅰ)取代的芳基，(ⅹⅱ)雜環(huán)烷基，(ⅹⅲ)取代的雜環(huán)烷基，(ⅹⅳ)芳基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅴ)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅵ)雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅶ)取代的雜環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅷ)C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅸ)取代的C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅹ)雜芳基，(ⅩⅩⅰ)取代的雜芳基，(ⅩⅩⅱ)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(ⅩⅩⅲ)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，或R15和R16與它們所連接的原子一起形成3-10元的雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)可以被一個或多個獨立選自下列的取代基取代(ⅰ)鹵素，(ⅱ)羥基，(ⅲ)C1-C3-烷氧基，(ⅳ)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(ⅴ)氧代，(ⅵ)C1-C3-烷基，(ⅶ)鹵代-C1-C3-烷基，和(ⅶ)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(j)CO2R12，其中R12與上述定義相同，(k)-C(O)NR13R14，其中R13和R14上述定義相同，(l)=N-O-R12，其中R13與前述定義相同，(m)-C≡N,(n)O-S(O)nR12，其中n為0、1或2,R12與前述定義相同，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)雜芳基，(r)取代的雜芳基，(s)C3-C8-環(huán)烷基，(t)取代的C3-C8-環(huán)烷基，(u)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(v)雜環(huán)烷基，(w)取代的雜環(huán)烷基，(x)NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，(y)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(z)=N-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(aa)=N-R11，其中R11與前述定義相同，(bb)=N-NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，和(cc)=N-NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(4)被選自下列的部分取代的C3-鏈烯基，(a)鹵素，(b)-CHO,(c)-CO2R12，其中R12與前述定義相同，(d)-C(O)-R11，其中R11與前述定義相同，(e)C(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(f)-C≡N,(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)雜芳基，(j)取代的雜芳基，(k)C3-C7-環(huán)烷基，和(l)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(5)C4-C10-鏈烯基，(6)被一個或多個選自下列的取代基取代的C4-C10-鏈烯基(a)鹵素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO,(e)-CO2R12，其中R12與前述定義相同，(f)C(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(g)-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(h)=N-O-R12，其中R12與前述定義相同，(i)-C≡N,(j)O-S(O)nR12，其中n為0、1或2,R12與前述定義相同，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)雜芳基，(n)取代的雜芳基，(o)C3-C7-環(huán)烷基，(p)雜芳基取代的C1-C12-烷基，(q)NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，(r)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(s)=N-NR15R16，其中R15和R16與前述定義相同，(t)=N-R11，其中R11與前述定義相同，(u)=N-NHC(O)R12，其中R12與前述定義相同，和(v)=N-NHC(O)NR13R14，其中R13和R14與前述定義相同，(7)C3-C10-炔基，和(8)由一個或多個選自下列的取代基取代的C3-C10-炔基(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)雜芳基，和(e)取代的雜芳基；Y和Z之一為氫，另一個選自(1)氫，(2)羥基，(3)保護的羥基，和(4)NR7R8，其中R7和R8與上述定義相同；和前提為至少A、B、D和E中的兩個為氫，A、B、D和E獨立選自(a)氫；(b)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-C6-烷基，(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)雜芳基；(ⅳ)取代的雜芳基；(ⅴ)雜環(huán)烷基；(ⅵ)羥基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)包括Br、Cl、F或I的鹵素；和(ⅸ)NR9R10，其中R9和R10與上述定義相同；(c)C3-C7-環(huán)烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)雜芳基；(g)取代的雜芳基；(h)雜環(huán)烷基；和(i)被-M-R11進一步取代的選自選擇(b)的基團，其中M和R11與上述定義相同；或任何一對取代基，包括AB、AD、AE、BD、BE或DE與它們所連接的原子一起形成任選被選自下列的雜原子官能團取代的3-7元環(huán)-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基-)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-S-或-S(O)n-，其中n為1或2,-C(O)-NH-、-C(O)-NR12-，其中R12與上述定義相同，-NH-C(O)-,NR12C(O)-，其中R12與上述定義相同，以及-C(=NH)-NH-；所述方法包括(a)在非質(zhì)子傳遞溶劑中，用堿處理具有下式的化合物
其中Rp為羥基保護基團，V為=N-O-R1或=N-O-C(R9)(R10)-O-R1，其中R1、R9和R10與上述定義相同，然后用烷基化試劑處理得到具有下式的化合物
其中A、B、D、E、W、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh與上述定義相同，V為=N-O-R1或=N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1、R5和R6與上述定義相同，R為由相應的烷基化試劑衍生的“烷基”；(b)對2’-和4’-羥基去保護得到下式的化合物
其中A、B、D、E、W、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh與上述定義相同，R為由相應的烷基化試劑衍生的“烷基”；和(c)在酸存在下、在適當?shù)娜軇┲?，用無機氧化硫鹽或無機亞硝酸鹽去肟化得到所需化合物。
24．權利要求37的方法，其中在其中的步驟(a)中所述堿選自氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化四烴基銨、氫化鈉、氫化鉀、異丙醇鉀、叔丁醇鉀和異丁醇鉀，所述烷基化試劑選自烯丙基溴、炔丙基溴、芐基溴、2-氟代乙基溴、4-硝基芐基溴、4-氯代芐基溴、4-甲氧基芐基溴、α-溴代-p-芐基氰、肉桂酰溴、4-溴代丁烯酸甲酯、丁烯溴、1-溴代-2-戊烯、3-溴代-1-丙烯基苯基砜、3-溴代-1-三甲基硅烷基-1-丙炔、3-溴代-2-辛炔、1-溴代-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴代甲基喹啉、溴代乙腈、3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷、溴代氟代甲烷、溴代硝基甲烷、溴代乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴代乙酰胺、2-溴代苯乙酮、1-溴代-2-丁酮、溴代氯代甲烷、溴代甲基苯基砜、1,3-二溴代-1-丙烯、O-對甲苯磺酸烯丙酯、3-苯基丙基-O-三氟甲磺酸酯和正丁基-O-甲磺酸酯，所述反應在溫度約-15℃至約50℃進行0.5小時至10天；在步驟(b)中，在水和乙腈中，用乙酸進行去保護；在步驟(c)中在酸存在下，去肟化試劑為選自下列的無機氧化硫化合物亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、連二硫酸鈉、硫代硫酸鉀和偏亞硫酸鉀或選自亞硝酸鈉和亞硝酸鉀的無機亞硝酸鹽，所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三甲基硅烷醇或它們中的一種或多種的混合物。
25．權利要求38的制備具有式(Ⅱ)的6-O-取代的大環(huán)內(nèi)酯化合物的方法，其中在步驟(a)中原料為下式的化合物
其中Rp為三甲基硅烷基，V為酮保護基團，在THF和DMSO的混合液中，用氫氧化鉀處理該化合物，在步驟(b)中，在水和乙腈中，用乙酸進行2’-和4’-羥基的去保護得到具有下式的化合物
且在步驟(c)中，在乙醇-水中，用亞硫酸氫鈉和甲酸進行9-肟去肟化。
26．權利要求39的方法，其中在步驟(a)中，Rp為三甲基硅烷基，所述酮保護基團為O-(1-異丙氧基環(huán)己基)肟。
全文摘要
具有式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)和(Ⅸ)的抗菌化合物及其藥學上可接受的鹽、酯和前體藥物、含有此類化合物的藥用組合物、通過給予此類化合物治療細菌感染的方法以及這些化合物的制備方法。
文檔編號A61K31/70GK1224427SQ9719613
公開日1999年7月28日 申請日期1997年5月6日 優(yōu)先權日1997年5月6日
發(fā)明者Y·S·柯, R·F·克拉克, Z·馬, G·格里斯格拉伯, L·李, D·T·楚 申請人:艾博特公司