專(zhuān)利名稱：(6s)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物晶型領(lǐng)域，具體涉及兩種^S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
(6S)-5-甲基四氫葉酸是組織和血葉酸的主要形式，參與體內(nèi)多種重要的生化反應(yīng)，比如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等。它在人體中不需要經(jīng)過(guò)煩瑣的酶促步驟，可以直接被利用。此外^S)-5-甲基四氫葉酸是葉酸類(lèi)藥物中惟-可以滲透過(guò)血腦屏障的藥物，具有防治阿爾茨海默病(老年癡呆癥)的作用，因此它具有其他葉酸類(lèi)藥物無(wú)法比擬的優(yōu)越性。主要用于藥物活性成分和食品添加劑，有預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷、動(dòng)脈硬化，治療巨幼紅細(xì)胞貧血等作用。(6S)-5-甲基四氫葉酸的化學(xué)名稱為(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，簡(jiǎn)稱(6S)-5-MTHF。結(jié)構(gòu)式如式I所示
權(quán)利要求
1.一種(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型，其特征在于該晶型為(a)B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，其X-射線衍射圖譜在2 Θ角為3. 2 ±0.2和18.9 ±0.2處有衍射峰；或者(b)C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，其X-射線衍射圖譜在2Θ角為6. 3 ±0.2和19.2 ±0.2處有衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的^S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型，其特征在于該晶型為(a)B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，其X-射線衍射圖譜在2Θ角為3. 2±0. 2、6.4±0· 2,16. 1±0· 2,16. 8±0· 2,18. 9±0· 2 和 20. 0±0· 2 處有衍射峰；或者(b)C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，其X-射線衍射圖譜在2Θ角為3. 2±0. 2、6.3±0· 2,13. 2±0· 2,14. 6±0· 2,19. 2±0· 2 和 32. 6±0· 2 處有衍射峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的^S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型，其特征在于(a)所述B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型的X-射線衍射圖譜基本上如圖I。(b)所述C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型的X-射線衍射圖譜基本上如圖2。
4.一種制備^S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型的方法，其特征在于a)將^S)-5-甲基四氫葉酸先在水性介質(zhì)中與堿中和至全溶；所述水性介質(zhì)為水、鹽的水溶液、或者水和能與水混勻的有機(jī)溶劑組成的溶液；所述堿為能與^S)-5-甲基四氫葉酸成鹽的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，選自堿金屬或堿土金屬的堿、碳酸鹽、 碳酸氫鹽、氨水、胺類(lèi)、吡啶類(lèi)或哌嗪類(lèi)；b)加熱至25。。 IOO0C；c)加入鈣鹽或鈣鹽溶液；d)超聲波結(jié)晶，分離出晶型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟a)中所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪；步驟b)中所述鈣鹽是氯化鈣或六水氯化鈣。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟d)中超聲波的頻率是20 ΙΟΟΚΗζ， 超聲波的功率是50 IOOOOw。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于步驟d)中超聲波的頻率是40 80KHz，超聲波功率是100 4500W。
8.一種藥物組合物，其特征在于該組合物包含B型或C型^S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型作為其主要活性成分以及藥學(xué)上可接受的輔料。
9.一種制劑，包含有有效劑量的B型或C型^S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型。
10.權(quán)利要求I所述的^S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型在制備作為藥物活性成分的藥物或食品添加劑方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種(6S)-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，該晶型為B型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，其X-射線衍射圖譜在2θ角為3.2±0.2和18.9±0.2處有衍射峰；或者C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型，其X-射線衍射圖譜在2θ角為6.3±0.2和19.2±0.2處有衍射峰。本發(fā)明的B型和C型(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣鹽晶型具有理化性質(zhì)優(yōu)異、穩(wěn)定性好、純度高、重現(xiàn)性好、更適于工業(yè)化規(guī)模制備等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102584826SQ201210019038
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月20日
發(fā)明者成永之, 王哲清, 黃恒 申請(qǐng)人:連云港金康醫(yī)藥科技有限公司