專利名稱：藥用組合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及固態(tài)口服劑型及其制備方法，尤其涉及包括硫氮
酮和雙氫氯噻嗪組合物的固態(tài)口服劑型，它用于治療高血壓。
噻嗪利尿藥，尤其是雙氫氯噻嗪已被廣泛地用于抗高血壓治療。硫氮)酮是鈣拮抗劑，已被證明可有效地用于治療慢性心臟病，例如心絞痛和高血壓。業(yè)已報(bào)導(dǎo)，每天兩次給藥，硫氮
酮和雙氫氯噻嗪一起給藥可產(chǎn)生足夠的相加藥效，減輕高血壓(見Burris等，JAMA，263卷(11)，1507-1512頁，1990年)。
本發(fā)明的目的是提供一種包括硫氮
酮和雙氫氯噻嗪的組合劑型，適用于治療高血壓，每天一次給藥。
本發(fā)明提供一種固態(tài)口服劑型，它包括受控釋放型的硫氮 酮或其在藥學(xué)上可接受的鹽以及直接釋放型的雙氫氯噻嗪。
用于本發(fā)明在藥學(xué)上可接受的適宜的硫氮
酮鹽類可包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，尤以鹽酸鹽為佳。
本發(fā)明劑型應(yīng)用受控釋放型的硫氮
酮或其在藥學(xué)上可接受的鹽。可用于本發(fā)明的已知受控釋放系統(tǒng)包括擴(kuò)散、侵蝕或滲透受控傳送系統(tǒng)。溶解可以通過控制屏障速率或形成基質(zhì)系統(tǒng)。還介紹過能改良活性成分穿越屏障擴(kuò)散的含可溶脹聚合物的受控釋放基質(zhì)。
侵蝕受控釋放系統(tǒng)通過緩慢溶解或分解基質(zhì)傳送活性成分。可以加入適宜的輔藥，例如親水凝膠型輔藥或疏水輔藥。在親水基質(zhì)中，活性成分的釋放由與水或消化液接觸形成的凝膠層所控制。此外，可使用疏水輔藥即經(jīng)其侵蝕控制釋放速率。
在滲透系統(tǒng)中，活性成分的傳送由膜的滲透性以及核心基質(zhì)產(chǎn)生的滲透壓所控制。
此外，活性成分的釋放還可受PH值或時(shí)間控制。
含于復(fù)控釋放基質(zhì)中的適宜材料包括例如(a)親水或疏水聚合物，例如樹膠、纖維素酯、纖維素醚、蛋白質(zhì)衍生的材料、尼龍、丙烯酸樹脂、多元乳酸、聚氯乙烯、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸酞酸酯纖維素。這些聚合物中，纖維素醚最好是取代的纖維素醚，例如烷基纖維素和丙烯酸樹脂(例如甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸共聚物)是優(yōu)選的。該受控釋基質(zhì)一般可含有1%至80%(重量)的親水或疏水聚合物。
(b)可消化的長鏈(C8-C50，尤其是C8-C40)被取代的和未被取代的烴，例如脂肪酸、氫化植物油(如商標(biāo)為Cutina)、脂肪醇、脂肪酸甘油酯如單硬脂酸甘油脂礦物油和蠟(例如蜂蠟、甘蠟、蓖麻蠟或巴西棕櫚蠟)。以熔點(diǎn)為25℃至90℃的烴為優(yōu)選。這些長鏈材料中，以脂肪(脂族的)醇為佳。該基質(zhì)可含達(dá)60%(重量)至少一種可消化長鏈烴。
(c)聚二醇。該基質(zhì)可含達(dá)60%(重量)至少一種聚二醇。
適宜的基質(zhì)包括一種或多種纖維素醚或丙烯酸樹脂，一種或多種C12-C36(優(yōu)選C14-C22)脂族醇和/或一種或多種氫化植物油。
特別適宜的基質(zhì)包括一種或多種烷基纖維素，一種或多種C12-C36(優(yōu)選C14-C22)脂族醇和任意的一種或多種聚二醇。
纖維素醚最好是一種取代的纖維素醚，例如烷基纖維素，并且最好是一種取代的烷基纖維素，如乙基纖維素或羥基(C1至C6)烷基纖維素，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯和特別是羥乙基纖維素。該基質(zhì)含有纖維素醚的量，優(yōu)選2%至60%(重量)，尤以3%至50%(重量)為佳。
丙烯酸樹脂最好是一種甲基丙烯酸樹脂，例如甲基丙烯酸共聚物USNF A型(商標(biāo)為Eudragit L)、B型(商標(biāo)為Eudragit S)、C型(商標(biāo)為Eudragit L 100-55)、Eudragit NE 300、Eudragit E、Eudragit RL和Eudragit RS。該基質(zhì)含丙烯酸樹脂的量優(yōu)選2%至60%(重量)，以30%至50%(重量)為佳。
脂族醇可以是例如十二烷基醇、十四烷基醇、或十八烷基醇、但是最好為十六烷基醇或十八醇十六醇混合物。脂族醇或氫化植物油的量由硫氮)酮釋放所需的精確速率以及聚二醇是否存在來確定。當(dāng)聚二醇不存在時(shí)，該基質(zhì)含脂族醇優(yōu)選8%至40%，尤以12%至36%(重量)為佳。當(dāng)口服劑型中存在聚二醇時(shí)，那么脂族醇和聚二醇的組合重量占基質(zhì)的2%至40%(重量)為好，最好為8%至36%(重量)。
聚二醇可以是例如聚丙二醇，或最好是聚乙二醇。至少一種聚二醇的數(shù)均分子量優(yōu)選200至1500，尤以400至12000為佳。
除上述成分之外，受控釋放基質(zhì)還可含適量的其它材料，例如稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、成粒輔劑、著色劑、表面活化劑、抗粘劑、香味劑和助流劑，這些是藥學(xué)中的常規(guī)成分。
本發(fā)明所含受控釋放基質(zhì)的硫氮
酮通過下述方法很容易制備，即用傳統(tǒng)的制藥技術(shù)如濕法成粒、干法混合、干法成?；蚬渤恋矸ǎ瑢⒒钚猿煞址峙湓谑芸蒯尫盼锵抵?。
在本發(fā)明最佳實(shí)施例中，受控釋放組分包括許多小珠，該小珠包含硫氮)酮或其藥學(xué)上可接受的鹽還可包含小珠成形劑。
術(shù)語“小珠”在制藥技術(shù)中是常用的，意思是指直徑為0.1至2.5毫米、尤其是0.5至2毫米的球形顆粒，其內(nèi)所包含的是由涂覆活性成分的賦形劑組成的惰性核。適宜的惰性賦形劑包括蔗糖、淀粉和微晶纖維素，然而，優(yōu)選的小珠包括由活性成分和可選的成球劑組成的球體。
所述小珠含硫氮
酮及其在藥學(xué)上可接受鹽的量優(yōu)選為40%至98%，較好為60%至85%，最好為70%至85%。
在本發(fā)明另一最佳實(shí)施中，受控釋放組分包括許多由硫氨
酮或或在藥學(xué)上可接受的鹽和成球劑組成的球體。
成球劑可以是任意適宜的藥學(xué)上可接受的材料，它可與活性成分一起成球，形成球狀核。優(yōu)選的成球劑是微晶纖維素，所用的微晶纖維素可以是，例如阿維塞爾PH 101或阿維塞爾PH102(商品名，F(xiàn)MC公司)。一般來說，當(dāng)存在成球劑時(shí)，它占球狀核的1%至60%(重量)，最好為15%至40%(重量)。
此外，所述球體還可含有粘合劑。可以采用的適宜粘合劑是眾所周知的，它包括親水聚合物或水解膠體。例如纖維素聚合物，尤其是纖維素醚、丙烯酸樹脂和樹膠。水溶性羥基低級烷基纖維素(例如羥丙基纖維素)是最佳的。粘合劑存在的量最好占球狀核的1%至40%(重量)。
球狀核還可含有其它藥學(xué)上可接受賦形劑和稀釋劑。使之易于成球，例如用糖(如蔗糖、右旋糖、麥芽糖或乳糖)或糖醇(例如甘露醇、木糖醇或山梨糖醇)。在球狀核中還可含有著色劑。
球狀核最好是涂覆允許硫氮
酮在水性介質(zhì)中控制速率釋放的膜，適宜的涂膜材料可包括水不溶蠟和聚合物，例如聚甲基丙烯酸酯(例如商標(biāo)為Eudragit的聚合物)或優(yōu)選水不溶纖維素，特別是乙基纖維素。這膜涂層還可含水溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮或最好是水溶性纖維素，例如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。應(yīng)當(dāng)理解，水不溶材料與水溶性材料的比率取決于所要求的釋放速度和所選材料的溶解度，水溶性聚合物與水不溶聚合物的比率以1∶20至1∶2為佳。受控釋放涂層優(yōu)選包括一種或多種本領(lǐng)域的常規(guī)增塑劑，例如酞酸二乙酯，但最好是癸二酸二丁酯;表面活性劑，例如山梨聚糖三油酸酯山梨聚糖單月桂酸酯或優(yōu)選多乙氧基醚80(商標(biāo)為Tween80)和膠粘改性劑，例如滑石粉或優(yōu)選膠質(zhì)無水硅石。
當(dāng)存在增塑劑時(shí)，其含量將取決于所選的特定增塑劑，一般，增塑劑的量為受控釋放膜涂層的1%至25%(重量)。當(dāng)存在表面活性劑時(shí)，其適宜存在量為受控膜涂層的1%至25%(重量)當(dāng)存在膠粘改性劑時(shí)，其存在量也以受控釋放膜涂層的1%至25%(重量)為宜。
優(yōu)選的受控釋放膜涂層包括50%至95%乙基纖維素，5%至15%膠質(zhì)無水硅石，5%至15%癸二酸二丁酯和5%至15%多乙氧基醚80(商標(biāo)為Tween 80)。
采用傳統(tǒng)涂覆方法例如流化床或槽式涂覆，可在含硫氮
酮的球狀核的表面形成受控釋放涂膜層。該涂層材料可應(yīng)用溶液或懸浮液，適宜的溶劑系統(tǒng)包括水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇和丙酮及其混合物。涂覆溶液或懸浮液優(yōu)選含2%至60%(重量)、最好含2%至20%(重量)涂覆材料。
受控釋放涂覆材料的用量取決于所要求的釋放速率，但是一般為受控釋放涂覆球體的1%至25%(重量)，最好為2%至8%(重量)。
本發(fā)明含硫氮
酮球體的制備方法包括以下步驟(1)將包括硫氮
酮或其在藥學(xué)上可接受鹽、水和可選的成球劑的混合物成粒;
(b)擠壓成?；旌衔铮玫綌D出物;
(c)將擠出物成球，直至形成球狀核;
(d)干燥球狀核，并且可選地(e)膜涂敷球狀核。
本發(fā)明固態(tài)口服劑型可配制成雙層片劑，然而，就優(yōu)選形式而言，固態(tài)口服劑型包括核芯和外涂層，所述核芯包括受控釋放型的硫氮
酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述外涂層包括直接釋放型的雙氫氯噻嗪。
通常，雙氫氯噻嗪外涂層包括水溶性親水聚合物，例如纖維素醚(例如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮或合成生物聚合膠。聚合物與雙氫氯噻嗪的比率優(yōu)選10∶1至1∶10。還可選用其它涂覆賦形劑，例如增塑劑、表面活性劑、膠粘改性劑、遮光劑和著色劑。雙氫氯噻嗪與賦形劑的比例最好為10∶1至1∶10。
采用傳統(tǒng)的涂覆技術(shù)，例如流化床涂覆或槽式涂覆，可在含硫氮
酮的受控釋放球體上形成含雙氫氯噻嗪的外涂層。用于涂覆溶液的適宜溶劑包括水、乙醇、甲醇、異丙醇或二氯甲烷。應(yīng)當(dāng)理解，在涂覆溶液中涂覆材料的量取決于藥物與聚合物的比率以及該溶液的粘度，通常，所述涂覆溶液含涂覆材料為1%至60%(重量)。
本發(fā)明的劑型中，硫氮
酮與雙氫氯噻嗪的重量比一般約為30∶1至4∶1，最好為20∶1至6∶1。本發(fā)明的劑型適合于每天1次或2次給藥。一般每天一次給藥，所述劑型含120-480毫克硫氮
酮或其藥學(xué)上可接受的鹽(優(yōu)選硫氮酮鹽酸鹽)和6.25-25毫克雙氫氯噻嗪。本發(fā)明優(yōu)選的劑型為每天一次給藥，它含有150毫克硫氮酮鹽酸鹽和12.5毫克雙氫氯噻嗪。
就每天2次給藥而言，該劑型一般含60-240毫克硫氮
酮或其藥學(xué)上可接受的鹽(優(yōu)選硫氮
酮鹽酸鹽)和3.125-12.5毫克雙氫氯噻嗪。用于每天2次給藥的優(yōu)選劑型含有75毫克硫氮
酮鹽酸鹽和6.25毫克雙氫氯噻嗪。
采用傳統(tǒng)制藥技術(shù)可將本發(fā)明組合物填充制成膠囊或壓制成片劑。
當(dāng)本發(fā)明劑型口服給藥時(shí)，溶合在外涂層的雙氫氯噻嗪迅速釋放，該釋放和核中硫氮
酮的溶解率是受控的。給藥時(shí)，由于雙氫氯噻嗪的快速釋放，該劑型提供快速利尿，但是由于硫氮
酮從核中受控釋放，因此在長時(shí)期內(nèi)還維持抗高血壓療效。
為了更好地理解本發(fā)明，給出下述實(shí)施例，僅為說明而已。
實(shí)施例1制備具有下述配方的膠囊硫氮
酮球狀核材料 毫克硫氮
酮鹽酸鹽U.S.P 150微晶纖維素E.P(Avicel PH101) 37.5蒸餾水E.P 適量187.5受控釋放膜涂層材料 毫克硫氮
酮鹽酸鹽球狀核 187.5乙基纖維素N10 U.S.N.F 9.225膠質(zhì)無水硅石E.P.(Aerosil 130) 1.235癸二酸二丁酯U.S.N.F. 0.928多乙氧基醚80 E.P.(Tween80) 0.989二氯甲烷BS 1994 適量甲醇B.P.1973 適量200雙氫氯噻嗪膜涂層材料 毫克硫氮
酮鹽酸鹽受控釋放涂膜球體 200雙氫氯噻嗪E.P. 12.5羥丙基甲基纖維素5 CPS E.P.
(Methocel E5) 2.5蒸餾水 適量215采用高剪切混合器混合硫氮
酮和微晶纖維素，該混合是濕式成粒，擠壓后得到擠出物，成粒并置于流化床干燥器中干燥，所得球體過篩，得到粒經(jīng)為0.85-1.7毫米。
將受控釋放涂膜成分分散在二氯甲烷/甲醇溶劑體系中，應(yīng)用到流化床涂敷器內(nèi)的硫氮
酮球狀核上，得到的涂膜球體過篩，然后，在流化床涂覆器中，將含硫氮
酮受控釋放球體用雙氫氯噻嗪和羥丙基甲基纖維素的分散體涂膜。
通過EP籃式裝置(100轉(zhuǎn)/分)，用PH4.5EP磷酸鹽緩沖液測定所得產(chǎn)品的溶解度。所得結(jié)果如下雙氫氯噻嗪溶解度10分鐘 100%硫氮
酮溶解度硫氮
酮受控釋放/時(shí)間(小時(shí)) 雙氫氯噻嗪球體(%)1 82 203 324 415 506 578 6610 73
12 7715 83雙氫氯噻嗪層的應(yīng)用未改變硫氮
酮的釋放速度。
實(shí)施例2還制備了具有下述配方的受控釋放硫氮
酮核芯。
(ⅰ)材料 毫克硫氮
酮鹽酸鹽Jap.p. 120.0乳糖 E.P. -羥乙基纖維素 E.P. 45.0聚乙烯吡咯烷酮K25 B.P. 10.0蒸餾水 E.P. N.D十八醇十六醇混合物B.P. 30.0純滑石粉 E.P. 6.0硬脂酸鎂 E.P. 6.0總重量(mg) 217.0材料 毫克(ⅱ)硫氮
酮鹽酸鹽Jap.p. 120.0微晶纖維素 E.P. 44.5膠質(zhì)無水硅石 E.P. 20.0Eudragit NE400 80.0＊十八醇十六醇混合物B.P. 52.5
硬脂酸鎂 E.P. 3.0總重量(mg) 320.0＊毫克固體含硫氮
酮的受控釋放核可按照實(shí)施例1所述方法，用雙氫氯噻嗪涂膜。
權(quán)利要求
1.一種固態(tài)口服劑型，它包括受控釋放型的硫氮 酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；直接釋放型的雙氫氯噻嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中，所述受控釋放組分包括許多小珠，所述小珠包含硫氮 酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的劑型，其中所述硫氮 酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為小珠的40%至98%(重量)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的任一項(xiàng)劑型，其中，所述受控釋放組分包括許多球體，所述球體包括硫氮 酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和成球劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的劑型，其中，所述成球劑包括微晶纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的劑型，其中，所述成球劑的量為球狀核的15%至40%(重量)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6的任一項(xiàng)劑型，所述球體用受控釋放涂膜材料涂覆。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的劑型，其中，所述涂膜材料包括水不溶性聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的劑型，其中，所述涂膜材料包括乙基纖維素。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9的任一項(xiàng)劑型，所述涂膜材料還包括一種或多種增塑劑、表面活性劑和膠粘改性劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的劑型，其中，所述涂膜材料包括50%至95%乙基纖維素，5%至15%膠質(zhì)無水硅石，5%至15%癸二酸二丁酯和5%至15%多乙氧基醚80。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11的任一項(xiàng)劑型，它包括核芯和外涂層，所述核芯包括受控釋放型的硫氮 酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述外涂層包括直接釋放型的雙氫氯噻嗪。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的劑型，其特征在于所述硫氮 酮式其藥學(xué)上可接受的鹽與雙氫氯噻嗪的重量比為30∶1至4∶1。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的劑型，它包括150毫克硫氮
酮鹽酸酸鹽和12.5毫克雙氫氯噻嗪。
15.一種膠囊，它包含權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的劑型。
全文摘要
一種固態(tài)口服劑型，它包括受控釋放型的硫氮酮(或其藥學(xué)上可接受的鹽)和正常釋放型的雙氫氯噻嗪。優(yōu)選的受控釋放組分包括許多球體，該球體包括硫氮酮和成球劑。
文檔編號A61K9/52GK1069191SQ92109398
公開日1993年2月24日 申請日期1992年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1991年8月12日
發(fā)明者I·R·巴克斯頓 申請人:歐洲凱爾特公司