專(zhuān)利名稱：一種可降解的復(fù)合支架材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，具體涉及骨組織替代材料及其制備。
背景技術(shù)：
利用組織工程技術(shù)修復(fù)骨缺損是骨科和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的一個(gè)重大進(jìn)步，可降解多孔支架材料是實(shí)現(xiàn)組織工程技術(shù)的三大核心要素之一，它在體內(nèi)除起結(jié)構(gòu)支撐作用外，還起著為細(xì)胞粘附、生長(zhǎng)、繁殖以及組織再生和塑形提供場(chǎng)所和邊界的作用，作為骨組織工程支架材料，它應(yīng)具備以下條件(1)良好的生物相容性和骨結(jié)合能力；(2)合適的孔徑和孔隙率；(3)適宜細(xì)胞粘附生長(zhǎng)和繁殖的表面；(4)可降解吸收、且降解吸收速率可控；易于加工成型并具有一定的機(jī)械強(qiáng)度。目前，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較多的骨組織工程支架材料主要包括以下幾大類(lèi)(1)可降解羥基羧酸及其衍生物的聚合物；(2)無(wú)機(jī)鈣磷材料如磷酸鈣及其組合物；(3)磷酸鹽/可降解高分子；(4)磷酸鹽/膠原/可降解高分子；(5)羥基磷灰石(HA)陶瓷/可降解聚合物等。上述幾類(lèi)材料在實(shí)際應(yīng)用中存在各自的局限，其中第(1)類(lèi)材料親水性不是，細(xì)胞粘附能力較弱，缺乏骨結(jié)合能力；第(2)類(lèi)材料由于僅含無(wú)機(jī)成份，很難獲得包括降解性能、力學(xué)性能和加工性能等在內(nèi)的優(yōu)良綜合性能；第(3)類(lèi)和第(4)類(lèi)材料中膠原和無(wú)機(jī)鹽部分降解速度過(guò)快，新骨尚未成長(zhǎng)就形成新的空穴，其中膠原組分有可能存在免疫原性問(wèn)題；第(5)類(lèi)材料中所用羥基磷灰石為燒結(jié)HA陶瓷，在體內(nèi)基本不降解。
納米羥基磷灰石與普通燒結(jié)羥基磷灰石陶瓷在性質(zhì)上有較大差別，其組成和結(jié)構(gòu)尺寸與人類(lèi)自身骨的無(wú)機(jī)相相類(lèi)似，因而表現(xiàn)出良好的生物相容性和細(xì)胞粘附特性。非燒結(jié)納米羥基磷灰石是一種低結(jié)晶度羥基磷灰石，其在溶液中的離子濃度積比普通燒結(jié)羥基磷灰石陶瓷高出約14～16個(gè)數(shù)量級(jí)，故非燒結(jié)納米羥基磷灰石植入體內(nèi)后可逐漸溶解，其在體內(nèi)的降解機(jī)理主要以溶解為主，但其降解速率較磷酸三鈣慢。利用納米羥基磷灰石的這一特性可調(diào)節(jié)磷酸三鈣過(guò)快的降解速度。非燒結(jié)納米羥基磷灰石的常用制備工藝是，先通過(guò)濕法合成納米羥基磷灰石溶膠(nano-HA-sol)，再經(jīng)冷凍干燥制得納米羥基磷灰石粉體，粒徑40～100nm。(AoKi H.Science andMedical Application of Hydroxyapatite.TokyoJpn.Asso.ApatiteSci.，1991，P179；Kano S.Bio-Med.Mater.Eng.，1994，4(4)283；Linyun F.Biomed.Mater.Res.in the Far East(III)，JpnKobunshiKankokai Press，1997，P158)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提出一種可降解的復(fù)合支架材料及其制備方法，目的在于克服已有骨組織工程支架材料的不足，通過(guò)添加與人類(lèi)自然骨無(wú)機(jī)成份相類(lèi)似的納米羥基磷灰石來(lái)調(diào)控磷酸鈣過(guò)快的降解速度，使上述復(fù)合體系中無(wú)機(jī)成份和有機(jī)聚合物成份的降解吸收速度均具有可控性，以滿足不同的臨床個(gè)案要求。
本發(fā)明的一種可降解的復(fù)合支架材料，包含可降解聚合物和磷酸鈣，其特征在于它添加有非燒結(jié)、低結(jié)晶度納米羥基磷灰石、粒度為40-100nm；所述磷酸鈣為β-磷酸三鈣、粒度為1-10μm；所述各組分占總質(zhì)量的百分比含量為可降解聚合物40-90％，β-磷酸三鈣9.5-45％，納米羥基磷灰石0.5-15％。
所述的可降解的復(fù)合支架材料，其進(jìn)一步的特征在于所述可降解聚合物為可降解脂肪族聚酯材料聚D、L-乳酸PDLLA、聚L-乳酸PLLA、聚乙醇酸PGA、聚ε-己內(nèi)酯PCL中的任意一種或二種及二種以上成份的共混物或共聚物，其分子量為7萬(wàn)-35萬(wàn)。
本發(fā)明制造可降解的復(fù)合支架材料的方法，步驟是(1)按質(zhì)量比5～25∶95～75將納米羥基磷灰石和β-磷酸三鈣原料碾磨、混合均勻、制得納米羥基磷灰石/磷酸三鈣組合物，其中納米羥基磷灰石為非燒結(jié)、低結(jié)晶度納米羥基磷灰石、粒度為40-100nm，所述β-磷酸三鈣粒度為1-10μm；(2)將可降解聚合物可降解脂肪族聚酯材料聚D、L-乳酸PDLLA、聚L-乳酸PLLA、聚乙醇酸PGA、聚ε-己內(nèi)酯PCL中的任意一種或二種及二種以上成份的共混物或共聚物，其分子量為7萬(wàn)-35萬(wàn)，溶解在乙酸乙酯或三氯甲烷或丙酮或四氫呋喃中，攪拌，制成10～25％的可降解聚合物溶液；(3)在上述可降解聚合物溶液中，加入由(1)制得的納米羥基磷灰石/磷酸三鈣組合物，加入量按重量比為該組合物可降解聚合物溶液＝10-60∶90-40，攪拌均勻后超聲處理得混合液；(4)向混合液中加入粒徑50～150μm的氯化鈉NaCl顆粒，加入量按重量比氯化鈉∶混合物＝8～92∶20～8控制，攪拌均勻，然后澆鑄成型；(5)將成型物通風(fēng)揮發(fā)后，脫模，再抽真空干燥；(6)將干燥后的成型物固定于蒸餾水中浸泡，更換蒸餾水直至在浸泡過(guò)的蒸餾水中檢測(cè)不出氯離子Cl-；(7)取出成型物，干燥后，再抽真空干燥，即得復(fù)合多孔支架材料。
所述的可降解的復(fù)合支架材料的制造方法，其進(jìn)一步特征在于所述成型物通風(fēng)揮發(fā)在通風(fēng)柜中進(jìn)行，35～38℃下?lián)]發(fā)24～48小時(shí)后，脫模，再在真空干燥器中抽真空干燥12-24小時(shí)；所述的可降解的復(fù)合支架材料的制造方法，干燥后的成型物固定于蒸餾水中浸泡時(shí)，可以每5～6小時(shí)更換一次蒸餾水，直至在浸泡過(guò)的蒸餾水中檢測(cè)不出氯離子Cl-；所述的可降解的復(fù)合支架材料的制造方法，其更進(jìn)一步特征在于浸泡過(guò)的成型物置于干燥器中干燥12-24小時(shí)后，再在真空干燥器中抽真空干燥24～48小時(shí)，即得復(fù)合多孔支架材料。
本發(fā)明中非燒結(jié)納米羥基磷灰石的加入，不僅可改善復(fù)合體系的細(xì)胞粘附特性(由于納米粒子的表面缺限、高比表面、高表面能等對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的特殊親合力)和調(diào)節(jié)復(fù)合體系中磷酸三鈣過(guò)快的降解速度，而且還可中和聚合物降解過(guò)程中產(chǎn)生的酸性物質(zhì)，從而減少植入后無(wú)菌性炎癥的發(fā)生，材料孔徑孔隙率89～92.5％，因此是一種應(yīng)用廣泛的復(fù)合多孔支架材料。該復(fù)合支架材料中無(wú)機(jī)成份的降解速率可通過(guò)調(diào)節(jié)納米羥基磷灰石和磷酸三鈣的比例來(lái)實(shí)現(xiàn)，而材料中有機(jī)聚合物的降解速度則通過(guò)聚合物的分子量、種類(lèi)及其比例來(lái)調(diào)控。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡釋。
實(shí)施例1將1份(以質(zhì)量計(jì)，下同)納米羥基磷灰石(平均粒徑40～100nm，，下同)和9份β-磷酸三鈣(粒徑1～10μm)一起碾磨、混合均勻，得納米羥基磷灰石/β-磷酸三鈣的無(wú)機(jī)復(fù)合物。將制得的無(wú)機(jī)復(fù)合物加入到450份預(yù)先配制好的含20％PDLLA(分子量7萬(wàn))的三氯甲烷溶液中，攪拌至均勻后，再超聲分散2分鐘，隨即加入500份粒徑為130～150μm的NaCl顆粒，攪拌后繼續(xù)超聲1分鐘，然后澆注成型。
將成型物置入通風(fēng)柜中，在35℃下?lián)]發(fā)30小時(shí)后脫模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小時(shí)。將干燥后的成型物固定于二次蒸餾水中浸泡，每5～6小時(shí)更換一次蒸餾水，直至在成型物浸泡過(guò)的蒸餾水中檢測(cè)不出氯離子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小時(shí)，再抽真空(100mmHg)干燥28小時(shí)，即得復(fù)合多孔支架材料，其孔隙率89％。
該材料中所述各組分占總質(zhì)量的百分比含量為可降解聚合物90％，β-磷酸三鈣9％，納米羥基磷灰石1％。
實(shí)施例2將1份納米羥基磷灰石(40～100nm)和3份β-磷酸三鈣(1～10μm)一起碾磨、混合均勻，得納米羥基磷灰石/β-磷酸三鈣的無(wú)機(jī)復(fù)合物。將其加入到160份預(yù)先配好的含10％L-乳酸/乙醇酸共聚物(分子量35萬(wàn))的四氫呋喃溶液中，攪拌至均勻后，再超聲分散2分鐘，隨即加入180份粒徑90～120μm的NaCl顆粒，攪拌后繼續(xù)超聲1分鐘，然后澆注成型。
將成型物置于通風(fēng)柜中，在34℃下?lián)]發(fā)48小時(shí)后脫模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小時(shí)。將干燥后的成型物固定于二次蒸餾水中浸泡，每5～6小時(shí)更換一次蒸餾水，直至在成型物浸泡過(guò)的蒸餾水中檢測(cè)不出氯離子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小時(shí)，再抽真空(100mmHg)干燥40小時(shí)。即得復(fù)合多孔支架材料，其孔隙率90.2％。
該材料中所述各組分占總質(zhì)量的百分比含量為可降解聚合物80％，β-磷酸三鈣15％，納米羥基磷灰石5％。
實(shí)施例3將1份納米羥基磷灰石(40～100nm)和19份β-磷酸三鈣(1～10μm)一起碾磨、混合均勻，得納米羥基磷灰石/β-磷酸三鈣的無(wú)機(jī)復(fù)合物。將其加入到80份預(yù)先配好的含25％PCL(分子量11萬(wàn))的乙酸乙酯溶液中，攪拌至大體均勻后，再超聲分散2分鐘，隨即加入360份粒徑50～83μm的NaCl顆粒，攪拌后繼續(xù)超聲1分鐘，然后澆注成型。
將成型物置于通風(fēng)柜中，在38℃下?lián)]發(fā)24小時(shí)后脫模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小時(shí)。將干燥后的成型物固定于二次蒸餾水中浸泡，每5～6小時(shí)更換一次蒸餾水，直至在成型物浸泡過(guò)的蒸餾水中檢測(cè)不出氯離子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小時(shí)，再抽真空(100mmHg)干燥38小時(shí)，即所得復(fù)合多孔支架材料，孔隙率91.5％。
該材料中所述各組分占總質(zhì)量的百分比含量為可降解聚合物80％，β-磷酸三鈣19％，納米羥基磷灰石1％。
實(shí)施例4將1份納米羥基磷灰石(40～100nm)和5份β-磷酸三鈣(1～10μm)一起碾磨、混合均勻，得納米羥基磷灰石/β-磷酸三鈣的無(wú)機(jī)復(fù)合物。將其加入到40份預(yù)先配好的含10％PLLA(分子量15萬(wàn))的三氯甲烷溶液中，攪拌至大體均勻后，再超聲分散2分鐘，隨即加入50份粒徑90～120μmNaCl顆粒，攪拌后繼續(xù)超聲1分鐘，然后澆注成型。
將成型物置于通風(fēng)柜中，在38℃下?lián)]發(fā)26小時(shí)后脫模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小時(shí)。將干燥后的成型物固定于二次蒸餾水中浸泡，每5～6小時(shí)更換一次蒸餾水，直至在成型物浸泡過(guò)的蒸餾水中檢測(cè)不出氯離子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小時(shí)，再抽真空(100mmHg)干燥28小時(shí)，即得復(fù)合多孔支架材料，孔隙率89.6％。
該材料中所述各組分占總質(zhì)量的百分比含量為可降解聚合物40％，β-磷酸三鈣45％，納米羥基磷灰石10％。
實(shí)施例5將1份納米羥基磷灰石(40～100nm)和11份β-磷酸三鈣(1～10μm)一起碾磨、混合均勻，得納米羥基磷灰石/α-磷酸三鈣的無(wú)機(jī)復(fù)合物。將其加入到360份預(yù)先配好的含20％D，L-乳酸/L-乳酸共聚物(分子量20萬(wàn))的三氯甲烷溶液中，攪拌至大體均勻后，再超聲分散2分鐘，隨即加入924份粒徑83～90μmNaCl顆粒，攪拌后繼續(xù)超聲1分鐘，然后澆注成型。
將成型物置于通風(fēng)柜中，在35～38℃下?lián)]發(fā)24～48小時(shí)后脫模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小時(shí)。將干燥后的成型物固定于二次蒸餾水中浸泡，每5～6小時(shí)更換一次蒸餾水，直至在成型物浸泡過(guò)的蒸餾水中檢測(cè)不出氯離子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小時(shí)，再抽真空(100mmHg)干燥24～48小時(shí)，即得復(fù)合多孔支架材料，孔隙率92.5％。
該材料中所述各組分占總質(zhì)量的百分比含量為可降解聚合物90％，β-磷酸三鈣9.5％，納米羥基磷灰石0.5％。
實(shí)施例6
將1份納米羥基磷灰石(40～100nm)和14份β-磷酸三鈣(1～10μm)一起碾磨、混合均勻，得納米羥基磷灰石/β-磷酸三鈣的無(wú)機(jī)復(fù)合物。將其加入到100份預(yù)先配好的含15％PDLLA(分子量35萬(wàn))的三氯甲烷溶液中，攪拌至大體均勻后，再超聲分散2分鐘，隨即加入300份粒徑90～120μmNaCl顆粒，攪拌后繼續(xù)超聲1分鐘，然后澆注成型。
將成型物置于通風(fēng)柜中，在35～38℃下?lián)]發(fā)24～48小時(shí)后脫模，再置入真空干燥器中抽真空(100mmHg)24小時(shí)。將干燥后的成型物固定于二次蒸餾水中浸泡，每5～6小時(shí)更換一次蒸餾水，直至在成型物浸泡過(guò)的蒸餾水中檢測(cè)不出氯離子[Cl-]。取出成型物，先置入干燥器中干燥24小時(shí)，再抽真空(100mmHg)干燥24～48小時(shí)，即得復(fù)合多孔支架材料，孔隙率92.1％。
該材料中所述各組分占總質(zhì)量的百分比含量為可降解聚合物40％，β-磷酸三鈣45％，納米羥基磷灰石15％。
權(quán)利要求
1.一種可降解的復(fù)合支架材料，包含可降解聚合物和磷酸鈣，其特征在于它添加有非燒結(jié)、低結(jié)晶度納米羥基磷灰石、粒度為40-100nm；所述磷酸鈣為β-磷酸三鈣、粒度為1-10μm；所述各組分占總質(zhì)量的百分比含量為可降解聚合物40-90％，β-磷酸三鈣9.5-45％，納米羥基磷灰石0.5-15％。
2.如權(quán)利要求1所述的可降解的復(fù)合支架材料，其特征在于所述可降解聚合物為可降解脂肪族聚酯材料聚D、L-乳酸PDLLA、聚L-乳酸PLLA、聚乙醇酸PGA、聚ε-已內(nèi)酯PCL中的任意一種或二種及二種以上成份的共混物或共聚物，其分子量為7萬(wàn)-35萬(wàn)。
3.權(quán)利要求1或2所述的可降解的復(fù)合支架材料的制造方法，其步驟是(1)按質(zhì)量比5～25∶95～75將納米羥基磷灰石和β-磷酸三鈣原料碾磨、混合均勻、制得納米羥基磷灰石/磷酸三鈣組合物，其中納米羥基磷灰石為非燒結(jié)、低結(jié)晶度納米羥基磷灰石、粒度為40-100nm，所述β-磷酸三鈣粒度為1-10μm；(2)將可降解聚合物可降解脂肪族聚酯材料聚D、L-乳酸PDLLA、聚L-乳酸PLLA、聚乙醇酸PGA、聚ε-已內(nèi)酯PCL中的任意一種或二種及二種以上成份的共混物或共聚物，其分子量為7萬(wàn)-35萬(wàn)，溶解在乙酸乙酯或三氯甲烷或丙酮或四氫呋喃中，攪拌，制成10～25％的可降解聚合物溶液；(3)在可降解聚合物溶液中，加入由(1)制得的納米羥基磷灰石/磷酸三鈣組合物，加入量按重量比為該組合物∶可降解聚合物溶液＝10-60∶90-40，攪拌均勻后超聲處理得混合液；(4)向混合液中加入粒徑50～150μm的氯化鈉NaCl顆粒，加入量按重量比氯化鈉∶混合物＝8～92∶20～8控制，攪拌均勻，然后澆鑄成型；(5)將成型物通風(fēng)揮發(fā)后，脫模，再抽真空干燥；(6)將干燥后的成型物固定于蒸餾水中浸泡，更換蒸餾水直至在浸泡過(guò)的蒸餾水中檢測(cè)不出氯離子Cl-；(7)取出成型物，干燥后，再抽真空干燥，即得復(fù)合多孔支架材料。
4.如權(quán)利要求3所述的可降解的復(fù)合支架材料的制造方法，其特征在于所述成型物通風(fēng)揮發(fā)在通風(fēng)柜中進(jìn)行，35～38℃下?lián)]發(fā)24～48小時(shí)后，脫模，再在真空干燥器中抽真空干燥12-24小時(shí)；
5.如權(quán)利要求4所述的可降解的復(fù)合支架材料的制造方法，其特征在于干燥后的成型物固定于蒸餾水中浸泡，每5～6小時(shí)更換一次蒸餾水，直至在浸泡過(guò)的蒸餾水中檢測(cè)不出氯離子Cl-；
6.如權(quán)利要求5所述的可降解的復(fù)合支架材料的制造方法，其特征在于浸泡過(guò)的成型物置于干燥器中干燥12-24小時(shí)后，再在真空干燥器中抽真空干燥24～48小時(shí)，即得復(fù)合多孔支架材料。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，具體涉及一種無(wú)機(jī)/有機(jī)可降解復(fù)合多孔支架材料及制備方法，其特征在于它在降解聚合物和磷酸三鈣中添加有非燒結(jié)、低結(jié)晶度納米羥基磷灰石,使材料中無(wú)機(jī)和有機(jī)成份的降解吸收速度均具可控性。本發(fā)明材料各組分質(zhì)量百分比含量為可降解聚合物40－90％，β－磷酸三鈣9.5－45％，納米羥基磷灰石0.5－15％。其工藝步驟是先采用碾混方法制得納米羥基磷灰石和β－磷酸三鈣的組合物，將其加入到可降解聚合物溶液中超聲處理得混合液，再通過(guò)溶劑澆鑄—顆粒濾瀝工藝制得復(fù)合多孔支架材料，孔隙率89~92.5％。本發(fā)明不僅可調(diào)節(jié)材料降解速度和改善細(xì)胞粘附特性，還可中和降解產(chǎn)生的酸性物質(zhì)，有利于減少無(wú)菌炎癥發(fā)生。
文檔編號(hào)A61L31/04GK1546180SQ20031011153
公開(kāi)日2004年11月17日 申請(qǐng)日期2003年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月8日
發(fā)明者張勝民, 曹瑞銳, 駱清銘 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué)