專利名稱：作為γ-分泌酶抑制劑的稠合的三環(huán)磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合的三環(huán)磺酰胺化合物(fused, tricyclic sulfonamidecompound),該化合物抑制Y -分泌酶即β -淀粉樣肽的釋放和/或其合成。因此，稠合的三環(huán)磺酰胺化合物可用于預(yù)防易感染認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知障礙如阿爾茨海默氏病，和/或用于治療患有認(rèn)知障礙的患者以抑制其癥狀的進(jìn)一步惡化。本發(fā)明的化合物還可用于啟動(dòng)或增加血管發(fā)生。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是一種退行性的腦功能障礙，其臨床特征為記憶、認(rèn)知、推理、判斷和情緒穩(wěn)定性的進(jìn)行性缺失，這逐漸地導(dǎo)致深度的精神頹廢，并且最終導(dǎo)致死亡。AD是老年人進(jìn)行性精神障礙(癡呆)的很常見病因，并且被認(rèn)為是美國第四大致死的醫(yī)學(xué)原因。AD在全世界的種族和人種中都有發(fā)現(xiàn)并呈現(xiàn)為當(dāng)今和將來主要的公眾健康問題。目前僅在美國估計(jì)就有二至三百萬個(gè)體感染該病。目前AD是無法治愈的。目前所知沒有療法能有效預(yù)防AD或逆轉(zhuǎn)其癥狀和病程?；加蠥D的個(gè)體的大腦表現(xiàn)出特征性損傷(characteristic lesions),稱為老年斑(或淀粉樣蛋白斑)、淀粉樣血管病(血管中的淀粉樣沉積物)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。在患有AD的患者中，大量的這些損傷，特別是淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，通常出現(xiàn)在人腦中對(duì)記憶和認(rèn)知功能重要的幾個(gè)區(qū)域中。在沒有患臨床AD的大多數(shù)老年人的大腦中也發(fā)現(xiàn)了更限制性的解剖學(xué)分布中的較少量的這些損傷。淀粉樣蛋白斑和淀粉樣血管病也是患有21三體綜合征(唐氏綜合征)和伴Dutch型淀粉樣變的遺傳性腦出血(HereditaryCerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch Type, HCHWA-D)的個(gè)體的大腦中表現(xiàn)出的特征。目前，AD的確診通常需要觀察死于該疾病的患者腦組織中的上述損傷或者，較不常見的是，觀察在侵入性的神經(jīng)外科手術(shù)過程期間提取的腦組織的少量活組織檢查樣品中的上述損吾。以AD和上面所提及的其它病癥為特征的淀粉樣蛋白斑和血管淀粉樣沉積物(淀粉樣血管病)的主要化學(xué)組分是具有約39-43個(gè)氨基酸的約4. 2千道爾頓(kD)的蛋白質(zhì)，稱作β-淀粉樣蛋白肽(βΑΡ)或有時(shí)也叫Αβ、ΑβΡ或β/Α4。Glenner等(Glenner等，Biochem. Biophys. Res. Commun.，120:885-890 (1984))首次純化了 β-淀粉樣蛋白妝并提供了部分氨基酸序列。前28個(gè)氨基酸的分離操作和序列數(shù)據(jù)描述于美國專利4666829中。分子生物和蛋白質(zhì)化學(xué)分析已經(jīng)顯示β -淀粉樣蛋白肽是較大前體蛋白(稱為淀粉樣前體蛋白(APP))的小片段，該小片段由各種動(dòng)物(包括人)的許多組織中的細(xì)胞正常產(chǎn)生。對(duì)編碼APP的基因結(jié)構(gòu)的知曉，已經(jīng)證明了 β_淀粉樣蛋白肽是作為通過一種或多種蛋白酶從APP上分裂的肽片段而出現(xiàn)的。通過通常稱作β-和Y-分泌酶的酶，對(duì)前體蛋白進(jìn)行順序處理(sequential processing),產(chǎn)生了 β -淀粉樣蛋白肽片段。現(xiàn)在不但已經(jīng)分子克隆出來了酶，而且還對(duì)其進(jìn)行了不同程度的表征。數(shù)條證據(jù)表明β -淀粉樣蛋白肽的進(jìn)行性腦沉積在AD的發(fā)病機(jī)理中起種子的作用并且能夠先于認(rèn)知癥狀數(shù)年或數(shù)十年。例如，參見Selkoe，Neuron, 6:487-498 (1991)。最重要的一條證據(jù)是以下的發(fā)現(xiàn)在帶有遺傳性(家族)形式的AD的幾個(gè)家族中的受感染的成員中而不是未感染的成員中發(fā)現(xiàn)了錯(cuò)義DNA突變?cè)贏PP的770-氨基酸異構(gòu)形式的氨基酸 717 上(Goate 等，Nature, 349:704-706 (1991) ;M_C ChartierHarlan, Nature, 353:844-846 (1991);和 Murrell 等，Science, 254:97-99 (1991))。1992年報(bào)道了另一種突變，稱為Swedish變體，由將賴氨酸595-甲硫氨酸596變成天冬酰胺595-亮氨酸596的雙重突變組成(參考Swedish家族中發(fā)現(xiàn)的695異構(gòu)形式)(Mullan等，Naturegenet, 1:345-347 (1992))。遺傳連鎖(Genetic Linkage)分析已經(jīng)證明了這些突變，以及APP基因中的某些其它突變，都是在所述家族中受感染成員的AD的特異性分子原因(specific molecular cause)。另外，已經(jīng)將APP的770-氨基酸異構(gòu)形式的氨基酸693上的突變鑒定為引起β -淀粉樣蛋白肽沉積疾病，HCHWA-D的原因，并且在氨基酸692由丙氨酸變?yōu)楦拾彼峥赡軙?huì)在一些患者中產(chǎn)生起類似AD的表型而在其他患者中是HCHWA-D。在有遺傳基礎(chǔ)的AD病例中APP中的這些和其它突變的發(fā)現(xiàn)證明了，APP代謝的變更和β -淀粉樣蛋白肽片段的后續(xù)沉積能夠引起AD。盡管對(duì)AD和其它β -淀粉樣蛋白肽相關(guān)疾病的內(nèi)在機(jī)理的了解有所進(jìn)展，但仍需要開發(fā)治療這些疾病的方法和組合物。理想地，治療方法會(huì)有利地基于能夠抑制β_淀粉樣蛋白肽在體內(nèi)的釋放和/或合成的藥物。在體內(nèi)抑制淀粉樣蛋白肽合成的一個(gè)方法是通過抑制Y-分泌酶，該酶是造成羧基末端斷裂的原因，從而導(dǎo)致生成40或42殘基長度的β_淀粉樣蛋白肽片段。Y-分泌酶的直接酶解物是APP的斷裂以及α-斷裂的羧基末端片段(carboxy-terminal fragments, CTF)。Y -分泌酶在 β -和 a -CTF 片段上的斷裂位點(diǎn)出現(xiàn)在APP的預(yù)期跨膜域zgibg。已經(jīng)證明了 Y-分泌酶的抑制劑在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中對(duì)淀粉樣病變起到作用(Dovey, H. F. , V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de SaintAndrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. goldbach, E. J. Holsztynska 等(2001),“Functionalgamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels inbrain. ” J Neurochem76(I):173-81.)。Y-分泌酶被認(rèn)為是由早老因子(PSl或PS2)、Nicastrin、Aph-I和Pen2組成的多亞單位復(fù)合體(De Strooper, B. (2003). “Aph-1, Pen-2, and Nicastrin withPresenilingenerate an activegamma-Secretase complex. ，^Neuron38(I):9-12;Edbauer,D. , E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003). “Reconstitutionof gamma-secretase activity. Nat Cell Biol5 (5) : 486-8 ; Kimberly, W. T.，M.J. LaVoiej Β· L Ostaszewskij W. Yej M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2003). “Gamma—secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin，nicastrin,Aph-Ij andPen-2. ” Proc Natl Acad Sci USA 100 (11) :6382-7) 大量證據(jù)表明，PS 包含該復(fù)合體的催化部 分，然而其余識(shí)別過的亞單元對(duì)該活性酶復(fù)合體的正常成熟和亞細(xì)胞定位是必需的(綜述于 De Strooperj B. (2003). “Aph_l，Pen_2，and Nicastrin withPresenilingenerate an activegamma-Secretase complex.，’Neuron38 (I) :9-12)。 與這個(gè)假設(shè)一致的是PS基因敲擊小鼠呈現(xiàn)出了，顯著降低了 β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生(DeStrooper, B.，P. Saftigj K. Craessaertsj H. Vanderstichelej g. guhde，W. Annaertj K.Von Figura and F.Van Leuven(1998). “Deficiency of presenilin-1 inhibitsthe normal cleavage of amyloid precursor protein.，，Nature391 (6665):387-90;Haass，C. and D. J. Selkoe (1998). “Alzheimer，s disease.A technical KO ofamyloid-beta peptide. ” Nature 391 (6665):339-40;Herremanj A.，L. SerneeIs，W.Annaertj D.Collenj L. Schoonjans and B. De strooper (2000). “Total inactivationofgamma-secretase activity in preseniI in-deficient embryonic stem cells.，’NatCell Biol 2(7) :461-2) ;PS跨膜域中的推定活性點(diǎn)門冬氨酸鹽殘基的點(diǎn)突變以顯性失活的方式抑制了細(xì)胞中β_淀粉樣蛋白的產(chǎn)生(Wolfe，M. S.，W.Xia，B. L. Ostaszewski，T·S· Diehl， W. Τ. Kimberly and D.J.Selkoe(1999). “Two transmembrane aspartatesin presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis andgamma—secretaseactivity. ” Nature 398 (6727) :513-7; Kimberly, W. T.，W. Xiaj T. Rahmatij M. S. Wolfe and
D.J.Selkoe(2000). “The transmembrane aspartates in presenilin I and 2 areobligatory forgamma-secretase activity and amyloid beta-proteingeneration.，’JBiol Chem275 (5) :3173-8);基于活性位點(diǎn)導(dǎo)向的底物過度狀態(tài)電子等排體設(shè)計(jì)用來抑制與 PS 直接結(jié)合的 Y -分泌酶(Esler, W. P.，W. T. Kimberly，B. L Ostaszewski，T. S. Diehl, C.L Moore, J. Y. Tsai, T. Rahmatij W. Xiaj D. J. Selkoe and M. S. Wolfe (2000). “Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1. nNatCell Biol2 (7) : 428-34; Li, Y. Μ.，M. Xuj M. T. Laij Q. Huang, J. L Castro, J. DiMuzio-Mower,T. Harrison, C. Lellisj A. Nadinj J. g. Neduvelil 等(2000). iiPhotoactivatedgamma-Secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilinl."Nature405(6787) :689-94);最后，變構(gòu)Y _分泌酶抑制劑同樣也被證明直接與PS結(jié)合(Seiffert, D.，J. D. Bradley, C. M. Romingerj D. H. Romingerj F. Yang, J. E. Meredith, Jr.，Q.Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson,S. M.Spitz 等(2000). “Presenilin-1 and_2 aremolecular targets forgamma-secretase inhibitors.，，J Biol Chem275 (44) : 34086-91)。當(dāng)前證據(jù)表明，除了導(dǎo)致β_淀粉樣蛋白合成的APP病變之外，Y-分泌酶也調(diào)節(jié)其它I型跨膜蛋白的內(nèi)膜斷裂(綜述于Fortini，Μ. Ε. (2002). “Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling. ”Nat Rev Mol CellBiol3 (9) :673-84,還可參見 Struhl，g. and A. Adachi (2000) · “Requirements forpreseni I in-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins.，’MolCell6(3) :625-36) o在已知的Y _分泌酶底物中，哺乳動(dòng)物的Notchl是應(yīng)當(dāng)值得注意的。Notchl蛋白對(duì)細(xì)胞發(fā)育期間細(xì)胞命運(yùn)測(cè)定和成熟期內(nèi)組織環(huán)境穩(wěn)定是重要的。在經(jīng)Notch的胞外域連接的配體上，Notch經(jīng)歷與APP相似的順序細(xì)胞外處理和膜內(nèi)處理。通過對(duì)由Y-分泌酶調(diào)節(jié)的Notch進(jìn)行膜內(nèi)處理，導(dǎo)致了 Notch細(xì)胞內(nèi)區(qū)域(NI⑶)的釋放。該NI⑶片段調(diào)節(jié)Notch從易位到核的信號(hào)，其中它調(diào)節(jié)在許多組織的發(fā)育和成熟期間調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的基因的表達(dá)。通過基因敲擊(knock-out，KO))中斷Notch信號(hào)，在小鼠中導(dǎo)致了胚胎致死表型(Swiatek，P. J.，C. E. Lindsell，F(xiàn). F. del Amoj g. Weinmaster andT.gridley (1994). “Notch I is essential for postimplantation development in mice，，genes Dev8 (6) : 707-19; Conlonj R. A.，A. g. Reaume and J. Rossant (1995). “NotchI is required for the coordinate segmentation of somites. Developmental (5):1533-45)。該Notch KO表型與所觀察的PSlKO小鼠的表型和由PS1/PS2雙重KO小鼠精確繁殖的表型非常相似(De Strooper 等(1998) · “Deficiency of presenilin-1inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein. ”Nature391 (6665) : 387-90; Donovielj D. B.，A. K. Hadjantonakis，M. Ikedaj H. Zheng, P. S. Hyslop andA.Bernstein (1999). “Mice lacking both presenilingenes exhibit early embryonicpatterning defects. ” genes Dev 13 (21):2801-10;Herremanj A.，L. Serneels，W.Annaertj D. Collenj L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). “Total inactivation ofgamma-secretase activity in preseniI in-deficient embryonic stem cells. ” NatCell Biol2(7) :461-2.) o在底物(Notch)或者酶(PS)中所觀察到的基因敲擊小鼠的表型的收斂行為表明，由于Notch功能在成熟組織中的重要性，同時(shí)能夠抑制Notch功能的Y-分泌酶抑制劑可作為治療劑(Fortini，Μ. E. (2002). “Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling. ，’Nat Rev Mol CellBiol3 (9) :673-84)。由于APP的原因，基因敲擊小鼠正常發(fā)育并且不具有明顯的表型，Zhengj H.，M. Jiang, M. E. Trumbauerj R. Hopkins，D. J. Sirinathsinghjij K. A. Stevens, Μ.W. Conner, Η. H. Sluntj S. S. Sisodiaj H. Y. Chen 等(1996). “Mice deficient for theamyloid precursor proteingene.，，Ann N Y Acad Sci777:421-6; Zheng, H. , M. Jiang, M.
E.Trumbauer，D. J. Sirinathsinghji，R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, g. R. Dawson, S.Boyce, M. W. Conner ^ (1995). “beta-Amyloid precursor protein-deficient mice showreactivegliosis and decreased locomotor activity.，，Cell81 (4) :525-31，因此，這些累積的證據(jù)表明，優(yōu)選的Y-分泌酶抑制劑對(duì)于抑制Y-分泌酶的APP處理，而不是抑制Y -分泌酶的Notch處理是具有選擇性的。已經(jīng)證實(shí)，通過DAPT體內(nèi)急性抑制Y-分泌酶，導(dǎo)致PDAPP小鼠大腦中Αβ的減少。Dovey，H. F.，John，V.，et al. (2001)，"Functional Y-secretase inhibitors reducebeta-amyloid peptide levels in brain〃，J Neurochem76(I):173-81。還表明，Y-分泌酶抑制劑增加血管發(fā)生。參見US2006/0264380。這樣，本發(fā)明的Y-分泌酶抑制劑可用于促進(jìn)血管發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
在主要方面，本發(fā)明提供式I化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、立體異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體的混合物或者其可藥用鹽

其中，C-環(huán)基團(tuán)為環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或者雜芳基，這些基團(tuán)各自任選被1、2、3或4個(gè)基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳氧基，芳基-(C1-C6烷氧基)，C1-C6鹵代烷基(如CF3)，C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，-NR’ R’ ’，- (C1-C6 烷基)-NR’ R’ ’，-NR’ C (O) OR’，-COR’，-C (O) OR’，-C (O) NR ;
R，，，-OC (O) NR，R，，，-NR，C (0) NR，R，’ (C1-C6 烷基)-C (0) OR，，- (C1-C6 烷基)-C (O)NR’ R "，-NR’ C (0) R’' ,NO2, CN,氧代，芳基-(C1-C6 烷基)，芳基，雜芳基，C2-C6 烯基，C2-C6 炔基，-NR' SO2R "，-SO2-NR' R "，-S(O)z芳基(其中該芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)或者烷基)，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個(gè)基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、羥基、-NR’R "或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被1、2、3或4個(gè)基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(如CF3)、C1-C6鹵代烷氧基(如OCF3)、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或-NR’R ";或者其中兩個(gè)相鄰的取代基形成-O-(CH2)H-O-；A-環(huán)基團(tuán)為芳基，環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)烷基，其中各環(huán)在可取代位置任選被下列基團(tuán)所取代齒素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6齒代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C6烷基)，CN, NO2,芳氧基，芳基-(C1-C6烷氧基)-，-SO2- (C1-C6烷基)，-NR’ R "，C1-C6 烷酰基，-C (O) 0R’，- (C1-C6 烷基)-C (0) 0R’，雜芳基，芳基，芳基-(C1-C6烷基)-，-SO2-NR' R "，-C (0) NR’ R "，-OC (0) NR’ R "，-NR’ C (0) R "，-NR’ C (0) NR ; R "或者-NR，C(0)0R，；B-環(huán)基團(tuán)為雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)，各環(huán)在可取代位置任選被獨(dú)立為下列的基團(tuán)所取代 A-C6 烷基，C1-C6 烷氧基，-NR’ R "，-SO2-NR' R " ,-C (0) NR’ R "，-NR’ S02R’ ’，-NR’ SO2NR，R，’，-NR，SO2- (C1-C6 烷基)，-NR，SO2-苯基，-NR，C (0) R "，-NR，C (0) NR，R "，-NR，C (0)0R’，- (C1-C6 烷基)-NR’ R "，- (C1-C6 烷基)-C (0) 0R，，- (C1-C6 烷基)-C (0) NR’ R "，NO2,CN, -C (0) 0R’，羥基，羥基-(C1-C6 烷基)，-S (0) z (C1-C6 烷基)，-S (0) z 芳基，鹵素，C1-C6 鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，苯基,C1-C6烷酰基，芳基-(C1-C6烷?；?(其中所述芳基優(yōu)選為萘基或苯基，更優(yōu)選為苯基)，芳基-(C1-C6烷基)(優(yōu)選苯乙基或芐基，更優(yōu)選芐基)，芳基羰基，雜芳基羰基或者雜芳基-(C1-C6烷酰基)，其中所述雜芳基優(yōu)選為吡啶基，嘧啶基，噻吩基或呋喃基；其中所述芳基或雜芳基任選被I至5個(gè)基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素，羥基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷?；珻1-C6鹵代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，CN或NO2 ；及其中每個(gè)z獨(dú)立地為O、I或2 ;
R1為氫或者C1-C6烷基；R2為氧，C1-C6燒基，C1-C4齒代燒基，輕基，輕基_ (C1-C4燒基)，-NO2, -CN, C2-C6稀基，C2-C6 炔基，C1-C6 烷?；?，-C (O) OR’，-NR’R "，-X(CO)Y, _ (C (R3tl) 2) ^4X (CO) Y，未取代的C3-C6環(huán)烷基，被一或多個(gè)(如I至4個(gè))R5tl基團(tuán)取代的C3-C6環(huán)烷基，未取代的芳基，被一或多個(gè)(如I至4個(gè))R5tl基團(tuán)取代的芳基，未取代的雜芳基；或者被一或多個(gè)(如I至4個(gè))R5tl基團(tuán)取代的雜芳基，未取代的雜環(huán)烷基；或者被一或多個(gè)(如I至4個(gè))R5tl基團(tuán)取代的雜環(huán)燒基；其中每個(gè)R3tl獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；每個(gè)R5tl獨(dú)立地選自素，C1-C6燒基，C1-C6 1 代燒基，-0H, -O- (C1-C6燒基)，-OCF3, -CN, -NR60R70, -C(O) O-(C1-C6 烷基)，-CONR6qR7q, -(C1-C6)烷基-NR6tlR7tl, -NR60CO烷基，-NR6tlCO 芳基，-NR6tlCO 雜芳基，-NR6qCONR6qR7ci，X 為-0-，-NH-或者-N (烷基)-；Y 選自-0- (C1-C6 烷基)，-O-苯基，-NR60R70 或者-N (R30) (CH2) 2_6NR60R70 ；R60和R7tl獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，環(huán)烷基，芳基烷基；雜芳基烷基；
權(quán)利要求
1.下式的化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體的混合物或者其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽，其中所述B-環(huán)基團(tuán)為吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基或者異噁唑基，這些基團(tuán)各自在可取代位置任選被獨(dú)立為下列的基團(tuán)所取代=C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR’ R "、-SO2-NR, R "、-C(O)NR, R "、-NR’ C(0)R’ "、-NR’ C(O)NR, R "、-NR’ C(O)O- (C1-C6 烷基)、-NR’ C (O) O-苯基、NO2、CN、-C (O) OR’、羥基、羥基-(C1-C6 烷基)、鹵素、-S (O)Z (C1-C6烷基)、-S (O)z芳基、鹵素、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、芐基或者苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽，其中所述C-環(huán)基團(tuán)為環(huán)己基、環(huán)戊基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻唑基或者吡啶基，這些基團(tuán)各自在每個(gè)可取代的位置任選被獨(dú)立為下列的基團(tuán)所取代齒素、C1-C6燒基、C1-C6燒氧基、芳氧基、芳基-(C1-C4烷氧基)-、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-(C1-C6烷基)、-NR，R "、-(C1-C4烷基)-NR ' R "、-NR’ C (O) O- (C1-C6 烷基)、-NR’ C (O) O-苯基、-COR’、-C (O) OR’、-C (O)NR’ R "、-OC (O) NR’ R "、-NR’ C (0) NR’ R "、- (C1-C6 烷基)-C (0) OR’、- (C1-C6 烷基)-C (0)NR’R "、-NR’C(O)R"、N02、CN、氧代、芐基、苯基、噁唑基、卩比唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、-NR’SO2R" , -SO2-NR' R "、-S (O) z (C1-C6 烷基)或者-S (O)z芳基，其中上述的烷基、烯基和炔基部分是未取代的或者被1、2或3個(gè)基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、羥基、-NR’R "或C1-C6烷氧基，且其中上述的芳基或雜芳基部分任選被I、2、3或4個(gè)基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、齒素、C1-C6齒代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-(C1-C6烷基)或-NR’R ";或者 其中C-環(huán)基團(tuán)的兩個(gè)相鄰的取代基形成-O-(CH2) P3-O-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中所述B-環(huán)基團(tuán)具有下式
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其具有下式
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中所述B-環(huán)基團(tuán)具有下式
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中所述A-環(huán)基團(tuán)為雜芳基，該雜芳基為吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、批唑基、異噁唑基或者噁唑基，這些基團(tuán)各自任選在可取代位置被下列基團(tuán)所取代 素、C1-C6燒基、C2-C6烯基、C2-C6塊基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-(C1-C4烷基)、CN、NO2、芳氧基、芳基-(C1-C4 烷氧基)、-SO2-(C1-C6 烷基)、-NR’ R"、C1-C6 烷?；?、-C (O) 0R’、-(C1-C4烷基)-C(0)0R’、雜芳基、芳基、芳基-(C1-C4 烷基)-、-SO2-NR'R "、-C(0)NR，R " , -OC(O)NR’ R "、-NR’ C (0) R"、-NR’ C (0) NR’ R "、-NR’ C (0) O- (C1-C6 烷基)或者-NR’ C (0) O-苯基，其中每個(gè)R’和R"獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中所述B-環(huán)基團(tuán)具有下式
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其中所述A-環(huán)基團(tuán)為雜芳基，該雜芳基為吡啶基或者噻吩基，這些基團(tuán)各自任選被I或2個(gè)基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、甲基、甲氧基、CF3或OCF3。
10.根據(jù)權(quán)利要求5或7所述的化合物，其中C-環(huán)基團(tuán)為
11.根據(jù)權(quán)利要求5或7所述的化合物，其中C-環(huán)基團(tuán)為
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的化合物，其中C-環(huán)基團(tuán)被I或2個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為 C1-C4 烷基，C1-C4 烷氧基，鹵素，-C(O)NRi R "，-NR’ C(O)R"，-OC (O) N-(C1-C6烷基)2，-NR'C(O) O-(C1-C6烷基)，-NR’C(0)0-苯基，其中所述苯基任選被1、2、3或4個(gè)基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，齒素，C1-C6齒代烷基，C1-C6鹵代烷氧基，羥基，羥基-(C1-C6烷基)或者-NR’ R "。
13.根據(jù)權(quán)利要求5或7所述的化合物，其中C-環(huán)基團(tuán)為
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中C-環(huán)基團(tuán)為
15.根據(jù)權(quán)利要求5或7所述的化合物，其中C-環(huán)基團(tuán)為
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中C-環(huán)基團(tuán)為
17.根據(jù)權(quán)利要求10、11或13-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中C-環(huán)基團(tuán)為未取代的。
18.根據(jù)權(quán)利要求5或7所述的化合物，其中C-環(huán)基團(tuán)為
19.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體的混合物或者其可藥用鹽，這些化合物為 5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-甲基-4，5-二氫-IH-吡唑并[4，3_c]-1，5-二氮雜萘； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5- 二氫-2H-吡唑并[4，3-c] [I, 8] 二氮雜萘； 7-氯-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?_4，5-二氫-IH-吡唑并[3，4_d]噻吩并[2，3-b]吡啶； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5- 二氫-2H-吡唑并[4，3-c] [I, 7] 二氮雜萘； 5-(4-氯苯磺?；?-4-甲基-4，5- 二氫-IH-咪唑并[1，2_a]吡唑并[4，3_e]嘧啶；4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?_4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c] [1,8] 二氮雜萘； 4-環(huán)丙基-5-(4-氟苯磺?；?_4，5- 二氫-2H-吡唑并[4，3-c] [I, 8] 二氮雜萘； 4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4,5-二氫-IH-咪唑并[l，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶； 5-(4-氟苯磺?；?-4-(三氟甲基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c][1,8] 二氮雜萘； 4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺?；?-4,5-二氫-2H-吡唑并[4，3_c] [1，7] 二氮雜萘7-氧化物； 4-環(huán)丙基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰基)_4，5-二氫-2H-吡唑并[4，3-c] [1,5] 二氮雜萘；或 4-環(huán)丙基-7-甲基-5- (4-(三氟甲基)苯磺?；?_4，5- 二氫-IH-吡唑并[3，4_d]噻唑并[5，4-b]吡啶。
20.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物和至少一種溶劑、賦形劑、助劑或者它們的混合物。
21.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物治療Αβ-相關(guān)疾病的用途。
22.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物治療阿爾茨海默氏病、輕度認(rèn)知缺損、癡呆或者唐氏綜合征的用途。
全文摘要
一種作為γ-分泌酶抑制劑的稠合的三環(huán)磺酰胺。本發(fā)明涉及式I化合物或者其可藥用鹽，其中R1、R2以及A、B和C-環(huán)基團(tuán)如本文中所定義的。式I化合物可用于治療或預(yù)防認(rèn)知障礙，如阿爾茨海默氏病。本發(fā)明還涉及含有式I化合物或其鹽的藥物組合物，制備所需化合物的方法，以及利用式I化合物或其鹽治療認(rèn)知障礙如阿爾茨海默氏病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4375GK102850349SQ20121030164
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2007年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者安德烈.W.康拉迪, 加里.普羅布斯特, 丹尼爾.L.奧比勒, 埃爾伯特.W.加洛法羅, 羅伊.霍姆, 馬丁.L.內(nèi)特澤爾, 克里斯托弗.M.塞姆科, 安.P.特朗 申請(qǐng)人:艾倫藥物公司