專利名稱：β－內(nèi)酰胺的4－硫雜－1－氮雜雙環(huán)[3.3.0]庚烷－3－亞氨基－2－異亞丙基－7－氧代 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-亞氨基-2-異亞丙基-7-氧代化合物、它們的制備方法以及它們的應(yīng)用。這些化合物是包括β-內(nèi)酰胺和在位置2有異亞丙基取代基和在位置3有亞氨基取代基的噻唑烷環(huán)的雙環(huán)結(jié)構(gòu)的新的β-內(nèi)酰胺類似物，因此代表了進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)換的穩(wěn)定的中間體。
根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)和可得到的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)資料，無論β-內(nèi)酰胺的-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-亞氨基-2-異亞丙基-7-氧代類似物，還是它們的制備方法都不是已知的。
最相似的已知化合物是由氮雜環(huán)丁烷酮結(jié)構(gòu)進(jìn)行復(fù)雜化學(xué)轉(zhuǎn)換制備的β-內(nèi)酰胺的4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-氨基-7-氧代類似物。在這種化合物的制備中，生成不太穩(wěn)定的亞氨基青霉烷，即互變付產(chǎn)物4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-亞氨基-7-氧代衍生物，產(chǎn)率高達(dá)15％[四面體通訊(Tetrahedron Lett.)，28(1987)2283-2286]。
稱為脫水青霉素的眾多4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-異亞丙基-3，7-二氧代衍生物也是已知的[四面體52(1996)331-375]，它們經(jīng)與三氟乙酸的混合酐、其后用吡啶處理從青霉素的三乙胺鹽制備。
本發(fā)明的目的是提供由通式I表示的新的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-亞氨基-2-異亞丙基-7-氧代類似物。
其中各基團(tuán)意義如下R1是氫或鹵素，R2是氫、鹵素、苯鄰二甲酰亞胺(phtalimide)，R3是氫、烷基、芐基、雜環(huán)例如異噁唑、吡唑等。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備由通式I表示的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-亞氨基-2-異亞丙基-7-氧代類似物的方法，其中各基團(tuán)定義如上。這些化合物能由通式II的青霉烷酸酰胺的亞砜重排制備。
其中各基團(tuán)定義如下R1是氫或鹵素；R2是氫、鹵素、苯鄰二甲酰亞胺；R3是氫、烷基、芐基、雜環(huán)例如異噁唑、吡唑等。
通式II的酰氨基青霉素的重排過程是在無水惰性有機(jī)溶劑中、在磷化合物存在下、溫度50-150℃情況下進(jìn)行。
適用的惰性溶劑是諸如苯、甲苯或二甲苯的無水烴、諸如二乙醚、二噁烷或四氫呋喃的醚、諸如二氯甲烷或氯仿的氯代烴或羧酸的腈。
適用的磷化合物是亞磷酸三甲基酯、亞磷酸三乙基酯、三苯基膦和其它的低氧化水平的磷化合物。
適用的通式II的起始化合物的制備是在1994年10月6日的克羅地亞專利申請?zhí)朠940345A中描述的我們的在先發(fā)明的目的，題目為“新的2-氧代-氮雜環(huán)丁烷的衍生物、制備方法、中間體、鹽和應(yīng)用”，或敘述在文獻(xiàn)資料中[化學(xué)研究期刊(J.Chem.Research(S))，176(M)1501(1988)]。
在研究在位置6不具有酰胺側(cè)鏈的青霉烷酸的亞砜的Cooper重排中發(fā)現(xiàn)它們傾向重排成新的通式I的雙環(huán)β-內(nèi)酰胺類似物。最初的Cooper重排[美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)92，2575(1972)；頭孢菌素和青霉素的重排，頭孢菌素和青霉素(Cephalosporins andPennicillins)；編輯E.H.Flynn，Academic Press，New York，1972，p.201]是從青霉素G亞砜開始由還原重排制備噻唑啉-氮雜環(huán)丁烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)的已知方法。這種重排需要使用被保護(hù)的羧酸如在位置6的酯和游離羧酰胺鏈，正如青霉素G和V中所發(fā)現(xiàn)的。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)從通式II的青霉烷酸亞砜開始即從在位置2有酰胺基但在位置6不具有酰胺側(cè)鏈的青霉烷結(jié)構(gòu)的化合物開始，在類似Cooper重排的條件下可形成在位置2有異亞丙基取代基和在位置3有亞胺基取代基的青霉烷結(jié)構(gòu)化合物。
特殊的情況是通式II的青霉烷酸酰胺的亞砜的重排，其中各基團(tuán)具有下述意義R1是鹵素，R2是鹵素，R3是氫、烷基、芐基、雜環(huán)例如異噁唑、吡唑等，此時(shí)在重排前和重排期間可以發(fā)生氫化脫鹵作用和形成通式II的青霉烷酸酰胺，其中各基團(tuán)定義如下 R1是氫、鹵素，R2是氫、鹵素，R3是氫、烷基、芐基、雜環(huán)例如異噁唑、吡唑等。
此時(shí)這些化合物既可以分離，又可以不分離地再重排成由通式I表示的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，其中各基團(tuán)定義如下R1是氫、鹵素，R2是氫、鹵素，
R3是氫、烷基、芐基、雜環(huán)例如異噁唑、吡唑等。
所有反應(yīng)都是在一般反應(yīng)條件下進(jìn)行，形成的產(chǎn)物通過結(jié)晶或在硅膠柱上的色譜法處理反應(yīng)混合物進(jìn)行分離。
本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及使用這些化合物在制備新的單環(huán)β-內(nèi)酰胺的方法中作為有用的反應(yīng)劑，后者在從青霉烯(penem)、氧青霉烯(oxipenem)和碳青霉烯(carbapenem)制備β-內(nèi)酰胺抗菌素或β-內(nèi)酰胺抗菌素增效劑的方法中作為可能的中間體，以及涉及由這些基質(zhì)提供的其它可能性。
本發(fā)明的再一目的涉及這些化合物作為活性組份在備用藥物中與其它β-內(nèi)酰胺抗菌素諸如氨芐青霉素結(jié)合起增效作用。
本發(fā)明由下述非限制性實(shí)施例說明。(2S，4R，5R，6S)-2-芐基-氨基甲?；?6-溴代-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物實(shí)施例1于無水苯(30ml)中的(2S，4R，5R)-2-芐基-氨基甲?；?6，6-二溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物(1160mg，2.5mmol)和亞磷酸三乙酯(837mg，5mmol)的懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)，因此形成透明溶液。用水處理反應(yīng)混合物，分離各層。用水洗滌有機(jī)層，然后用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗滌。在減壓下蒸發(fā)干燥(Na2SO4)的有機(jī)層，得到油狀殘留物，用硅膠色譜法得到(2S，4R，5R，6S)-2-芐基-氨基甲酰基-6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物(810mg，84.2％)。從乙醚中結(jié)晶，得到白色粗固體產(chǎn)物。M.p.134-135℃。Rf0.40[二氯甲烷∶醋酸乙酯(2∶1，v/v)]。[α]D20＝+179°(c1，CH2Cl2)。IR(KBr)ν最大/cm-13295s，2980m，1790vs，1655S，1530m，1280m，1240m，1050s。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39和1.67(每個(gè)3H，s，CMe2)，4.34(1H，s，3-H)，4.40和4.50(每個(gè)1H，dd，J 5.5，6.4和14.6，CH2)，4.64(1H，d，J1.5，6-H)，5.14(1H，d，J 1.5，5-H)，6.90(1H，br，NH)，7.27-7.40(5H，m，C6H5)。C15H17BrN2O3S分析實(shí)驗(yàn)值C46.45；H4.50；N7.15；S8.10％。計(jì)算值C46.76；H4.45；N7.27；S8.32％。實(shí)施例2通過由攪拌在冷(0℃)二氯甲烷中的(2S，4R，5R)-2-芐基-氨基甲?；?6，6-二溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧代物和亞磷酸三乙酯30分鐘得到(2S，4R，5R，6S)-2-芐基-氨基甲?；?6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物。在完成反應(yīng)后，用如實(shí)施例1中的方法處理反應(yīng)混合物并用乙醚重結(jié)晶。
(2S，4S，5R，6S)-2-芐基-氨基甲?；?6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙[3.2.0]庚烷-4-氧化物實(shí)施例3
將三苯基膦(837mg，5mmol)加到于無水二氯甲烷(30ml)中的(2S，4R，5R)-2-芐基-氨基甲?；?6，6-二溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物(1160mg，2.5mmol)的冷(0℃)溶液中并攪拌15分鐘。用水處理反應(yīng)混合物，分離各層。用水洗有機(jī)層，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗滌。在減壓條件下蒸發(fā)干燥(Na2SO4)的有機(jī)層，得到泡沫狀殘留物，其經(jīng)硅膠色譜分析得到(2S，4S，5R，6S)-2-芐基-氨基甲酰基-6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物(780mg，81.0％)。用乙醚結(jié)晶得到白色晶體粉末產(chǎn)物。M.p.141-143℃。Rf0.45[二氯甲烷∶醋酸乙酯(2∶1，v/v)]。[α]D20＝+213°(c1，CH2Cl2)。IR(KBr)ν最大/cm-13335m，2980m，1795vs，1660s，1525m，1275m，1040m。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24和1.78(每個(gè)3H，s，CMe2)，4.47(1H，s，3-H)，4.37和4.57(每個(gè)1H，dd，J 6.0，6.3和14.7，CH2)，4.97(1H，d，J1.5，6-H)，5.12(1H，d，J1.5，5-H)，6.90(1H，br，NH)，7.23-7.38(5H，m，C6H5)。C15H17BrN2O3S分析實(shí)驗(yàn)值C46.55；H4.32；N7.50；S8.15％。計(jì)算值C46.76；H4.45；N7.27；S8.32％。實(shí)施例4在50℃加熱于甲苯中的(2S，4R，5R)-2-芐基-氨基甲酰基-6，6-二溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物和三苯基磷15分鐘得到(2S，4S，5R，6S)-2-芐基-氨基甲?；?6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物。在反應(yīng)完成后，用如實(shí)施例3的方法處理反應(yīng)混合物并用乙醚重結(jié)晶。
(5R，6S)-3-芐基亞氨基-6-溴-2-異亞丙基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚烷。實(shí)施例5于無水苯(30ml)中的(2S，4R，5R，6S)-2-芐基-氨基甲?；?6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物(200mg，0.52mmol)和亞磷酸三乙酯(863mg，5.2mmol)懸浮液在回流條件下攪拌13小時(shí)。用水(20ml)、1N鹽酸再用水沖洗冷卻的反應(yīng)混合物。在硫酸鈉上干燥有機(jī)萃取物，過濾并在真空下蒸發(fā)至干燥，留下油狀物。硅膠色譜法分析，得到(5R，6S)-3-芐基亞氨基-6-溴-2-異亞丙基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(129mg，70.7％)。用乙醚和正已烷的混合物重結(jié)晶，得到白色粗產(chǎn)物。M.p.64-66℃。Rf0.55(甲苯)。[α]D20＝+84.6°(c1，CH2Cl2)。MSm/zM+351IR(膜)ν最大/cm-12990w，2910w，1790vs，1630vs，1450w，1350m，1300s，1160m，1090m，1030m。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.12和2.30(每個(gè)3H，s，CMe2)，4.50和4.57(每個(gè)1H，d，J16.4＝NCH2)，4.92(1H，d，J0.9，6-H)，5.29(1H，d，J0.9，5-H)，7.25-7.36(5H，m，C6H5)。C15H15BrN2O3S分析實(shí)驗(yàn)值C51.29；H4.35；N7.58％。計(jì)算值C49.67；H4.22；N7.25％。實(shí)施例6加熱于熱甲苯中的(2S，4S，5R，6S)-2-芐基-氨基甲?；?6-溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物和三苯膦10小時(shí)得到(5R，6S)-3-芐基亞氨基-6-溴-2-異亞丙基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷。在反應(yīng)完成后，用如實(shí)施例5的方法處理反應(yīng)混合物并用乙醚和正己烷的混合物重結(jié)晶。實(shí)施例7加熱于熱甲苯中的(2S，4R，5R)-2-芐基-氨基甲?；?6，6-二溴-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物和亞磷酸三乙酯10小時(shí)得到(5R，6S)-3-芐基亞氨基-6-溴-2-異亞丙基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷。在反應(yīng)完成后，用如實(shí)施例5的方法處理反應(yīng)混合物并用乙醚和正己烷的混合物重結(jié)晶。
(5R)-3-芐基亞氨基-2-異亞丙基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷實(shí)施例8于無水苯(30ml)中的(2S，4R，5R)-2-芐基-氨基甲酰基-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-4-氧化物(306mg，1.0mmol)、亞磷酸三乙酯(863mg，5.2mmol)懸浮液在回流條件下攪拌30小時(shí)。用水(20ml)、1N鹽酸、然后再用水沖洗冷卻的反應(yīng)混合物。在硫酸鈉上干燥有機(jī)萃取物。在水抽氣泵的真空條件下過濾和蒸發(fā)，得到干殘留物。用硅膠柱色譜分離后，得到(5R)-3-芐基亞氨基-2-異亞丙基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，是白色結(jié)晶粉末。M.p.73-74℃(乙醚)。Rf0.28(甲苯)。[α]D20＝+233.2°(c1，CH2Cl2)。MSm/zM+272。IR(膜)ν最大/cm-12960w，2910w，1780vs，1630vs，1450w，1410m，1350s，1300vs，1250m，1220m，1200m，1150w，1100m，1010m。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.09和2.30(每個(gè)3H，s，CMe2)，3.27(1H，d，J1.7，6β-H)，3.73(1H，d，J4.1，6α-H)，4.51和4.57(每個(gè)1H，d，J16.8＝NCH2)，5.19(1H，dd，J1.7和4.1，5-H)，7.23-7.38(5H，m，C6H5)。C15H16N2OS分析實(shí)驗(yàn)值C66.07；H5.92；N10.26％。計(jì)算值C66.14；H6.05；N10.29％。實(shí)施例9在室溫和2大氣壓攪拌于醋酸乙酯(20ml)中的(5R，6S)-3-芐基亞氨基-6-溴-2-異亞丙基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(200mg，0.57mmol)、NaHCO3(5％水溶液，15ml)和10％Pd-C催化劑(200mg)的懸浮液2小時(shí)得到(5R)-3-芐基亞氨基-2-異亞丙基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷。通過硅藻土過濾懸浮液并分離各層。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)和在用水抽氣泵減壓下蒸發(fā)，殘留物如實(shí)施例8的方法處理。
權(quán)利要求
1.通式I的β-內(nèi)酰胺的4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-亞氨基-2-異亞丙基-7-氧代類似物
其中各基團(tuán)定義如下R1是氫或鹵素，R2是氫、鹵素、苯鄰二甲酰亞胺，R3是氫、烷基、芐基、雜環(huán)例如異噁唑、吡唑等。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是氫、R2是氫和R3是PhCH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是溴、R2是氫和R3是PhCH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是溴、R2是氫和R3是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是溴、R2是氫和R3是5-甲基-異噁唑-3-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是溴、R2是氫和R3是3，4-二甲基-異噁唑-5-基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是溴、R2是氫和R3是2-苯基-吡唑-3-基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是溴、R2是氫和R3是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是溴、R2是溴和R3是PhCH2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是氯、R2是氫和R3是PhCH2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是氯、R2是氯和R3是PhCH2。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是氫、R2是苯鄰二甲酰亞胺和R3是PhCH2。
13.一種制備通式I的β-內(nèi)酰胺的4-硫雜-1-氮雜[3.2.0]庚烷-3-亞氨基-2-異亞丙基-7-氧代類似物的方法，其中各基團(tuán)定義如權(quán)利要求1所述，其特征在于使通式II的青霉烷酸酰胺的亞砜
其中各基團(tuán)定義如下R1是氫或鹵素，R2是氫、鹵素、苯鄰二甲酰亞胺，R3是氫、烷基、芐基、雜環(huán)例如異噁唑，吡唑等，和諸如亞磷酸三甲酯，亞磷酸三乙酯、三苯基膦等的磷化合物反應(yīng)，從而打開化合物II的噻唑烷環(huán)，然后在一般反應(yīng)條件下，在無水有機(jī)非質(zhì)子傳遞溶劑中重復(fù)進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化，處理反應(yīng)混合物，用已知方法分離產(chǎn)物，在位置6的一個(gè)或兩個(gè)鹵原子可不被替代或由氫替代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在具有可能的抗菌或增效作用的新的β-內(nèi)酰胺類似物的制備中作為中間體的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供通式Ⅰ的4－硫雜－1－氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷－3－亞氨基－2－異亞丙基－7－氧代β－內(nèi)酰胺類似物,其中各基團(tuán)定義如下:R
文檔編號A61K31/00GK1171403SQ9710964
公開日1998年1月28日 申請日期1997年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月21日
發(fā)明者J·J·海拉克 申請人:普利瓦藥物，化學(xué)，食品，化妝品工業(yè)公司