專利名稱：注射用茶多酚組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用茶多酚組合物或者稱為茶多酚與水溶性環(huán)糊精衍生物的分子微囊，以及這種茶多酚組合物(或分子微囊)注射液的制備方法。
實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案是注射用茶多酚組合物，其特征是包含有茶多酚或其組分或茶色素與水溶性環(huán)糊精的衍生物，，摩爾比為1∶0.5～10。推薦摩爾比為1∶1～5。在這種組合物中，新型水溶性環(huán)糊精的衍生物的空腔狀結(jié)構(gòu)與茶多酚形成分子微囊，將茶多酚分子隔離，起到穩(wěn)定、促進(jìn)溶解作用，從而增加其溶液的澄明度。制成組合物以后，還可減輕藥物對機(jī)體的刺激，并提高藥物的生物利用度。這里所說的茶多酚，包括從綠茶中提取、含量為50～99％的各類茶多酚提取物；茶多酚中的各組分，“茶多酚組分”是指兒茶素(+C)，表兒茶素(EC)，表沒食子兒茶素(EGC)，沒食子酰表兒茶素(ECG)，表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)等主要兒茶素類成分，茶多酚的氧化產(chǎn)物茶色素等；茶多酚和茶色素的混合物。這里的水溶性環(huán)糊精的衍生物可以是羥丙基環(huán)糊精(HP-β-CD)或磺丁醚環(huán)糊精(SBE-β-CD)。從微觀上看，也可以將這種組合物看成是一種茶多酚分子微囊，茶多酚的分子被水溶性環(huán)糊精衍生物的空腔狀分子包裹，形成分子微囊，對茶多酚分子起到保護(hù)作用。這種組合物的成分中可以包括有茶多酚或其組分或茶色素的分子、新型水溶性環(huán)糊精的衍生物的分子、兩者的分子形成的微囊，以及以上各成分的混合物。
制備該組合物的工藝包括以下步驟1、將茶多酚提取物溶解在適量乙醇或注射用水中，2、采用離子交換、吸附、超濾、濃縮等方法精制成針用原料液；或經(jīng)噴干或凍干精制成符合要求的針用原料，3、將茶多酚針用原料或茶多酚針用原料液與羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精并添加適當(dāng)藥用輔料，通過飽和溶液法，攪拌或超聲或震蕩或采用研磨法等處理，噴霧干燥或冷凍干燥制備注射用組合物，
4、按規(guī)定含量配制，通過過濾，備用，5、灌裝熔封后，滅菌，制成水針劑；或者，經(jīng)無菌過濾后，灌裝，凍干或噴干，制成粉針劑。
制備水針劑或粉針劑時(shí)，將上述液體加入的輔料可以是以下成分中的一種或幾種吐溫-80，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)，聚乙烯醇(PVA)，氯化鈉，羥丙甲基纖維素(HPMC)，甘露醇，乳糖。
上述方法的優(yōu)化方案有第一步驟中茶多酚溶解入50～70％乙醇時(shí)，可以微加熱并攪拌。
第二步驟中采用大孔吸附樹脂柱分離、超濾膜(5K)過濾、減壓濃縮至比重為1.02～1.04的針用原料液。
第三步驟中采用茶多酚羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精摩爾比為1∶1，或?qū)⒉瓒喾俞樣迷弦号c的重量比為1∶3.5；藥用輔料推薦用聚乙烯吡咯烷酮，氯化鈉，甘露醇；工藝推薦用飽和溶液法(兩種溶液混合后的攪拌或震蕩的時(shí)間，推薦0～70℃1～3個(gè)小時(shí)，0～70℃超聲60～90分鐘。)，研磨法(采用膠體磨或球磨機(jī)操作)，噴霧干燥或冷凍干燥推薦一次升華法預(yù)凍-34～-38°，在升溫干燥過程中-38°至-17℃升溫真空干燥14～20小時(shí)，在10至15℃再真空干燥8～10小時(shí)。升溫冷凍干燥，真空度＞0.1mmHg。
第四步驟中粗濾，精濾采用中號(hào)砂濾棒，4號(hào)或6號(hào)垂熔濾器，0.8um微孔濾膜。
第五步驟中滅菌為100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
本發(fā)明的茶多酚的水溶性組合物，利用物理、化學(xué)方法促使兒茶素分子與環(huán)糊精衍生物形成超分子包合物，兒茶素的分子或其基團(tuán)進(jìn)入水溶性環(huán)糊精衍生物的環(huán)狀空腔內(nèi)，并通過各種化學(xué)鍵形成超分子體，使兒茶素穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)，由于環(huán)糊精衍生物內(nèi)疏水、外親水的結(jié)果特點(diǎn)，使超分子體的水溶性顯著提高，本方案同時(shí)解決了TP的不穩(wěn)定易氧化變色的問題、增強(qiáng)其水溶性的問題、減輕藥物對機(jī)體刺激的問題以及提高藥物的生物利用度的問題。在本發(fā)明的組合物中，茶多酚的有效成分十分穩(wěn)定，并易溶解，在此基礎(chǔ)上制備的水針或粉針形式的茶多酚注射液使用十分方便。本發(fā)明提供的組合物制備方法，完成了該新產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)，簡單實(shí)用，易于推廣。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1處方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括兒茶素，黃酮及黃酮醇類，花白素及花青素，酚類和縮酚酸類)，70％醇溶解，過濾，濃縮，加入10升純水中，攪拌均勻，過濾，通過大孔吸附樹脂柱，PH4.8醋酸液洗脫，微孔濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料，60℃攪拌1小時(shí)，10～20℃攪拌3小時(shí)后，按規(guī)定含量配液，G3號(hào)垂熔濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實(shí)施例2處方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，5.7g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，70％乙醇溶解，過濾，濃縮，加入10升純水中，攪拌均勻，過濾，通過大孔吸附樹脂柱，PH4.8醋酸液洗脫，微孔濾膜過濾，10K超濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，60℃攪拌1小時(shí)，10～20℃攪拌3小時(shí)后，按規(guī)定含量配液，G3號(hào)垂熔濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實(shí)施例3處方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g氯化鈉 4.3g甘露醇 3.9g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，70％乙醇溶解，過濾，濃縮，加入10升純水中，攪拌均勻，過濾，通過大孔吸附樹脂柱，PH4.8醋酸液洗脫，微孔濾膜過濾，10K超濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料，60℃攪拌1小時(shí)，10-20℃攪拌3小時(shí)后，按規(guī)定含量配液，G3號(hào)垂熔濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。灌裝，灌裝。冷凍干燥28小時(shí)，壓塞，封口即得。
實(shí)施例4處方茶多酚 14gSBE7-β-CD 100g甘露醇 3.6g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，30％醇溶解，過濾，濃縮，加入8升純水中，攪拌均勻，過濾，通過陽離子交換樹脂柱，0.8um微孔濾膜過濾，10K超濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.03，加入20％(w/v)SBE-b-CD溶液，60-80℃超聲處0.5小時(shí)，10-20℃超聲處理2小時(shí)后，加入甘露醇，按規(guī)定含量配液，G6號(hào)垂熔濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。灌裝。冷凍干燥，壓塞，封口即得。
實(shí)施例5處方茶多酚 20gHP2-β-CD 120g羥丙甲基纖維素HPMCk156g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，70％乙醇溶解，過濾，濃縮，加入10升純水中，攪拌均勻，過濾，通過大孔吸附樹脂柱，PH4.8醋酸液洗脫，0.8um微孔濾膜過濾，5K超濾膜過濾，噴霧干燥。
取HP2-β-CD，加入5倍量水，置膠體磨中，并加入茶多酚和其它輔料，充分碾磨混合，機(jī)器內(nèi)部殘留部分用水少量多次清洗，洗液并入糊狀物，減壓抽濾，得白色粉體。用注射用水按規(guī)定配液后，G6號(hào)垂熔玻璃濾球無菌過濾，0.8um微孔濾膜精濾。灌裝。冷凍干燥28小時(shí)，壓塞，封口即得。
實(shí)施例6處方茶多酚 20gSBE7-β-CD 150gPVPK305g氯化鈉 4.3g吐溫-80 1.5注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，70％醇溶解，過濾，濃縮，加入15升純水中，攪拌均勻，過濾，通過大孔吸附樹脂柱，PH5.4醋酸緩沖液洗脫，0.8um微孔濾膜過濾，10K超濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)SBE-b-CD溶液和PVPK30，60℃震搖25min，停止加熱，繼續(xù)震搖至室溫，10-20℃震搖4小時(shí)后，加入其它輔料，用注射用水按規(guī)定配液后，G3號(hào)垂熔玻璃濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。熱壓滅菌90-115℃，6.86×104P，30分鐘，即得。
實(shí)施例7處方茶多酚 20gHP2-β-CD 120g羥丙甲基纖維素HPMCk4m6.4g乳糖 9.2g氯化鈉 3.5g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，70％乙醇溶解，過濾，濃縮，通過硅膠層析柱，PH4.8醋酸液-30％乙醇洗脫，洗脫液0.8um微孔濾膜過濾，，50℃減壓濃縮至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料，60℃攪拌1小時(shí)后，熱處理15min(115℃，6.86×104P)，停止加熱，繼續(xù)攪拌至室溫，10-20℃攪拌4小時(shí)后，用注射用水按規(guī)定配液后，G6號(hào)垂熔玻璃濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。5K超濾膜過濾，灌裝。冷凍干燥28小時(shí)，壓塞，封口即得。
實(shí)施例8處方茶多酚茶色素混合物 20gHP2-β-CD 120g羥丙甲基纖維素HPMCk4m6.4g氯化鈉 3.5g注射用水 加至1000ml取原料，70％乙醇溶解，過濾，濃縮，通過離子交換柱，洗脫液0.8um微孔濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料，60℃攪拌1小時(shí)后，熱處理15min(115℃，6.86×104P)，停止加熱，繼續(xù)攪拌至室溫，10-20℃攪拌4小時(shí)后，用注射用水按規(guī)定配液后，G6號(hào)垂熔玻璃濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。5K超濾膜過濾，噴霧干燥，分裝，壓塞，封口即得。
實(shí)施例9處方茶色素混合物 33gHP2-β-CD 80gSBE7-β-CD 100g羥丙甲基纖維素HPMCk4m6.4g氯化鈉 3.5g注射用水 加至1000ml取原料，70％乙醇溶解，過濾，濃縮，通過離子交換柱，洗脫液0.8um微孔濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料，60℃攪拌1小時(shí)后，熱處理15min(115℃，6.86×104P)，停止加熱，繼續(xù)攪拌至室溫，10-20℃攪拌4小時(shí)后，用注射用水按規(guī)定配液后，G6號(hào)垂熔玻璃濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。5K超濾膜過濾，噴霧干燥，分裝，壓塞，封口即得。
實(shí)施例10處方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括兒茶素，黃酮及黃酮醇類，花白素及花青素，酚類和縮酚酸類)，70％乙醇溶解，過濾，濃縮，加入10升純水中，攪拌均勻，過濾，通過大孔吸附樹脂柱，PH4.8醋酸液洗脫，微孔濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料，60℃攪拌1小時(shí)，10-20℃攪拌3小時(shí)后，按規(guī)定含量配液，G3號(hào)垂熔濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實(shí)施例11處方茶多酚 20gSBE-β-CD100g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括兒茶素，黃酮及黃酮醇類，花白素及花青素，酚類和縮酚酸類)，70％醇溶解，過濾，濃縮，加入10升純水中，攪拌均勻，過濾，通過大孔吸附樹脂柱，PH4.8醋酸液洗脫，微孔濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料，60℃攪拌1小時(shí)，10-20℃攪拌3小時(shí)后，按規(guī)定含量配液，G3號(hào)垂熔濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實(shí)施例13處方茶多酚 20gSBE-β-CD100g聚乙二醇(PEG)3.9g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括兒茶素，黃酮及黃酮醇類，花白素及花青素，酚類和縮酚酸類)，70％乙醇溶解，過濾，濃縮，加入10升純水中，攪拌均勻，過濾，通過大孔吸附樹脂柱，PH4.8醋酸液洗脫，微孔濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料，60℃攪拌1小時(shí)，10-20℃攪拌3小時(shí)后，按規(guī)定含量配液，G3號(hào)垂熔濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實(shí)施例14處方茶多酚、茶色素混合物 14gSBE7-β-CD 100g甘露醇 3.6g注射用水 加至1000ml
取茶多酚原料，30％醇溶解，過濾，濃縮，加入8升純水中，攪拌均勻，過濾，通過陽離子交換樹脂柱，0.8um微孔濾膜過濾，10K超濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.03，加入20％(w/v)SBE-b-CD溶液，60-80℃超聲處理0.5小時(shí)，10-20℃超聲處理2小時(shí)后，加入甘露醇，按規(guī)定含量配液，G6號(hào)垂熔濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。灌裝。冷凍干燥，壓塞，封口即得。
實(shí)施例15處方表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG) 0.2gHP2-β-CD 80g氯化鈉 4.3g甘露醇 3.9g注射用水 加至1000ml取原料，乙醇溶解，加入純水中，攪拌均勻，過濾，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料，60℃攪拌1小時(shí)，10-20℃攪拌3小時(shí)后，按規(guī)定含量配液，G3號(hào)垂熔濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。10K超濾膜過濾，灌裝。冷凍干燥28小時(shí)，壓塞，封口即得。
實(shí)施例16處方表兒茶素(EC)，表沒食子兒茶素(EGC)，沒食子酰表兒茶素(ECG)，表沒食子兒荼素沒食子酸酯(EGCG)等5種主要的兒茶素混合物 0.2gHP2-β-CD 80g氯化鈉 4.3g甘露醇 3.9g注射用水 加至1000ml取原料，70％乙醇溶解，加入純水中，攪拌均勻，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料，60℃攪拌1小時(shí)，10-20℃攪拌3小時(shí)后，按規(guī)定含量配液，G3號(hào)垂熔濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。10K超濾膜過濾，灌裝。冷凍干燥28小時(shí)，壓塞，封口即得。
實(shí)施例17處方茶多酚 14gSBE7-β-CD 60gHP2-β-CD 50g甘露醇 3.6g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，30％醇溶解，過濾，濃縮，加入8升純水中，攪拌均勻，過濾，通過陽離子交換樹脂柱，0.8um微孔濾膜過濾，10K超濾膜過濾，50℃減壓濃縮至比重1.03，加入20％(w/v)SBE-b-CD溶液，60-80℃超聲處理0.5小時(shí)，10-20℃超聲處理2小時(shí)后，加入甘露醇，按規(guī)定含量配液，G6號(hào)垂熔濾球粗濾，0.8um微孔濾膜精濾。灌裝。冷凍干燥，壓塞，封口即得。
權(quán)利要求
1.一種注射用荼多酚組合物，其特征是包含有茶多酚或其組分或茶色素與水溶性環(huán)糊精的衍生物，摩爾比為1∶0.5～10。
2.按照權(quán)利要求1所述的注射用茶多酚組合物，其特征是所說的水溶性環(huán)糊精的衍生物為羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的注射用茶多酚組合物，其特征是兩組分的摩爾比為1∶1～5。
4.按照權(quán)利要求3所述的注射用茶多酚組合物，其特征是兩組分的摩爾比為1∶1。
5.一種權(quán)利要求1～3之一所述注射用茶多酚組合物的制備方法，包括以下步驟將茶多酚提取物溶解在適量乙醇或注射用水中，采用離子交換、吸附、超濾、濃縮等方法精制成針用原料液；或經(jīng)噴干或凍干精制成符合要求的針用原料，將茶多酚針用原料或茶多酚針用原料液與羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精并添加適當(dāng)藥用輔料，通過飽和溶液法，攪拌或超聲或震蕩或采用研磨法等處理，噴霧干燥或冷凍干燥制備注射用組合物，按規(guī)定含量配制，通過過濾，備用，灌裝熔封后，滅菌，制成水針劑；或者，經(jīng)無菌過濾后，灌裝，凍干或噴干，制成粉針劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的注射用茶多酚組合物的制備方法，其特征是第一步驟中茶多酚溶解入50～70％乙醇時(shí)，微加熱并攪拌。
7.按照權(quán)利要求5或6所述的注射用茶多酚組合物的制備方法，其特征是第二步驟中采用大孔吸附樹脂柱分離、超濾膜過濾、減壓濃縮至比重為1.02～1.04的針用原料液。
8.按照權(quán)利要求5或6所述的注射用茶多酚組合物的制備方法，其特征是第三步驟中采用茶多酚∶羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精摩爾比為1∶1，或?qū)⒉瓒喾俞樣迷弦号c的重量比為1∶3.5；藥用輔料為聚乙烯吡咯烷酮，氯化鈉，甘露醇；工藝采用飽和溶液法，兩種溶液混合后的攪拌或震蕩，在0～70℃，或0～70℃超聲60-90分鐘，或研磨法操作，噴霧干燥或冷凍干燥采用一次升華法預(yù)凍-34～-38°，在升溫干燥過程中-38°至-17℃升溫真空干燥，在10至15℃再真空干燥，冷凍干燥。
9.按照權(quán)利要求7所述的注射用茶多酚組合物的制備方法，其特征是第三步驟中采用茶多酚∶羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精摩爾比為1∶1，或?qū)⒉瓒喾俞樣迷弦号c的重量比為1∶3.5；藥用輔料為聚乙烯吡咯烷酮，氯化鈉，甘露醇；工藝采用飽和溶液法，兩種溶液混合后的攪拌或震蕩，在0～70℃，或0～70℃超聲60-90分鐘，或研磨法操作，噴霧干燥或冷凍干燥采用一次升華法預(yù)凍-34～-38°，在升溫干燥過程中-38°至-17℃升溫真空干燥，在10至15℃再真空干燥，冷凍干燥。
10.按照權(quán)利要求9所述的注射用茶多酚組合物的制備方法，其特征是在攪拌等處理前，加入高分子輔料羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮PVP，聚乙二醇PEG，聚乙烯醇PVA，氯化鈉，羥丙甲基纖維素HPMC，或同時(shí)采取加熱、加壓處理。
全文摘要
注射用茶多酚組合物，包含水溶性環(huán)糊精的衍生物與茶多酚或其組分或茶色素。環(huán)糊精衍生物為羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精。本發(fā)明適用于含量為50－99％的各類茶多酚提取物；茶多酚中的各類成分；茶多酚的氧化產(chǎn)物茶色素等；茶多酚和茶色素的混合物。從微觀上看，茶多酚的分子被水溶性環(huán)糊精衍生物的杯狀分子包裹，形成分子微囊，對茶多酚分子起到保護(hù)作用。其制備方法，包括將茶多酚提取物采用離子交換等方法精制成針用原料；將茶多酚針用原料與羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精并添加輔料，通過飽和溶液法，研磨法，噴霧干燥或冷凍干燥制備注射用組合物；通過過濾；灌裝熔封，滅菌，制備水針劑；或者經(jīng)無菌過濾后，噴干或凍干，制備粉針劑。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1395922SQ0213781
公開日2003年2月12日 申請日期2002年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月21日
發(fā)明者楊星昊, 任勇, 龔祝南 申請人:南京師范大學(xué)