專利名稱：一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
非洛地平是血管選擇性二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，用于治療高血壓，它通過降低外周血管阻力而降低動脈血壓。對小動脈平滑肌有高度的選擇性，在治療劑量范圍內(nèi)對心肌收縮力和心臟傳導無直接作用；對靜脈平滑肌和腎上腺素能血管張力調(diào)節(jié)無影響，故不引起體位性低血壓。非洛地平對各期高血壓都有效，可單獨使用，也可與其它抗高血壓藥合用，如β_受體阻滯劑、利尿劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用。即使在有心絞痛和充血性心力衰竭的病人，非洛地平也易被接受。非洛地平還能降低腎血管阻力，增加腎血流量和腎小球濾過率,并有利鈉利尿作用。目前非洛地平有普通片劑和緩釋劑型。對于非洛地平普通制劑來說，I日數(shù)次才能達到較好的降壓效果。非洛地平緩釋片由阿斯利康制藥有限公司開發(fā)，于1996年在中國上市，商品名為波依定。臨床研究表明，非洛地平緩釋片治療原發(fā)性高血壓等療效顯著，具有長效、不良反應發(fā)生率及程度明顯低于普通制劑等優(yōu)點，其對各期高血壓均有效，可單獨使用也可與其它抗高血壓藥合用。非洛地平水溶性很差，易導致其口服固體制劑生物利用度低，因此制備其片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑應解決其口服制劑溶出低的問題。故中國專利CN87102758A中公開了一種采用至少與藥物量相當?shù)脑鋈軇﹣斫鉀Q溶出低的問題的方法。中國專利CN101103964A公開一種非洛地平緩釋制劑制造方法，將主藥成分和粘合劑聚維酮Κ30溶于乙醇溶液，然后與骨架材料和填充劑混合制粒后壓片；中國專利CN1189774A提供一種可用于非洛地平緩釋劑的方法，將難溶性藥物與親水性成份泊洛沙姆形成固體分散相的方法；中國專利CN1640400A和CN1931167A分別提供了滲透泵型非洛地平控釋片的技術(shù)。目前非洛地平緩釋片的制備方法，一般是采用乙醇溶液(60%以上含量)進行濕法制粒的方式。因為非洛地平對水不穩(wěn)定，故不能采用水來濕法制粒，否則會使降解雜質(zhì)在有效期內(nèi)超標。而乙醇作為成本較低，在藥物中的殘留對人危害較小等原因而成為非洛地平濕法制粒工藝的首選溶劑。通過濕法制粒工藝，可以增加顆粒的可壓性及流動性，制出的顆粒易于壓片。但此種工藝需要用到有機溶劑，工業(yè)上不僅需要防爆，而且生產(chǎn)過程需要制粒-濕整粒-干燥-干整粒-混合-終混-壓片等多個步驟。濕法制粒工藝復雜，控制參數(shù)多，難度大，生產(chǎn)耗能大。不利于大規(guī)模生產(chǎn)，及降低生產(chǎn)成本。而干法制粒方便快捷，不但生產(chǎn)步驟簡單，過程僅為混合-制粒-終混-壓片，而且避免了有機溶劑的加入以及干燥過程對穩(wěn)定性的影響。但干法制粒工藝由于以下原因一直難以運用到非洛地平緩釋片的工業(yè)生產(chǎn)中來。作為主要緩釋材料的羥丙基甲基纖維素(HPMC)的不僅用量大而且可壓性、流動·性均很差，通過干法制粒工藝則較難達到適合壓片的流動性及可壓性。主要表現(xiàn)為流動性不足無法順利壓片，片重差異大，可壓性差導致了硬度很小，片子難以成型。故干法制粒方式在非洛地平緩釋片生產(chǎn)過程中的應用受到限制，至今未見使用干法制粒工藝制備非洛地平緩釋片的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種非洛地平緩釋片及其制備方法，該制備工藝采用省時省工的干法制粒制備非洛地平緩釋片，所制備的非洛地平緩釋片可以有效的控制藥物釋放，維持平穩(wěn)的血藥濃度，達到理想的治療效果?！の⒎酃枘z用于片劑時一般作為助流劑、潤滑劑，用量一般為O. 1_2%。本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)在非洛地平緩釋片的生產(chǎn)過程中，干法制粒工藝中使用大劑量的微粉硅膠不但可以提高片劑的硬度(增加可壓性)，而且還可同時達到緩釋劑的作用，減慢非洛地平的釋放，因此可以減小HPMC這種可壓性差的緩釋材料的用量。HPMC用量一般在20-50%，本發(fā)明中HPMC用量可降至10-30%，特別地可減少用量至12-18%，就可達到滿意的緩釋效果。并且制劑處方中可加入更多的可壓性好的輔料，從而增加該制劑的可壓性。故本發(fā)明中使用了大劑量的微粉硅膠在提高片劑的硬度的同時，減小了可壓性差的HPMC的用量。最終達到適宜的硬度及讓脆碎度符合要求，并且釋放度也到達標準規(guī)定要求。本發(fā)明提供一種藥用組合物，其含有以下成份(以重量計):主藥非洛地平I. 25-3. 0% ；其中填充劑選自無水乳糖、一水乳糖、微晶纖維素，其總用量為總組合物的50. 0-65. 0%，優(yōu)選 55. 0-60. 0% ；抗氧劑為培丙酯，其用量為總組合物的O. 01% -I. 0%，優(yōu)選為O. 1-0. 5% ；緩釋劑包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)和微粉硅膠，其中HPMC的用量為總組合物的12. 0-25. 0%，優(yōu)選為12. 0-18.0% ;微粉硅膠的用量為總組合物的10. 0-25. 0%，優(yōu)選16. 0-20. 0% ；增溶劑為聚乙二醇，其用量為總組合物的2. 0-8. 0% ；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯，其用量為總組合物的
I.5% -3. 5%。本發(fā)明還提供一種所述組合物的制備方法，其包括以下步驟a.將非洛地平與增溶劑、抗氧劑、緩釋劑和內(nèi)加填充劑一起混勻，再加入內(nèi)加用潤滑劑混勻；b.用適宜設備(如滾壓制粒機)干法制粒；c.加入外加的填充劑及外加的潤滑劑混勻；d.壓片制得所需廣品。其中，壓制得到的片劑還可進一步包衣。本發(fā)明解決了采用干法制粒工業(yè)化生產(chǎn)非洛地平緩釋制劑中硬度低、可壓性差的問題。本發(fā)明所制得的產(chǎn)品，其脆碎度、硬度、釋放度等指標均符合質(zhì)量要求，因此本發(fā)明的非洛地平緩釋制劑及干法制粒制備工藝可用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的優(yōu)點在于使用常規(guī)干法制粒，避免了有機溶劑的加入，從而減少了濕熱過程，生產(chǎn)能耗減少，不需要使用防爆設備安全性高，減少了危險的生產(chǎn)步驟。濕法制粒工
藝生產(chǎn)時費工費事，生產(chǎn)過程復雜難于控制。而干法制粒比濕法制粒工藝簡單，中間環(huán)節(jié)
少，操作人員少，投入設備少、空間與廠房需求小，設備維護成本低，故其生產(chǎn)成本低。并且
干法制粒無廢氣排放、減少了環(huán)境污染。因此，本發(fā)明采用干法制粒制備非洛地平緩釋制
齊U，有利于生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制，同時節(jié)約成本，環(huán)境更加友好，增強了工人順應性，適于
工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式下列實施例目的在于舉例說明本發(fā)明，但對本發(fā)明的范圍或精神并無限制?！嵤├齀按下表處方I
~^·處方量(mg/ 片)~γιε^rim
非洛地平2 51.25% Μ
微粉硅膠20010. 00%緩釋劑，助流劑~
培丙酯0Γ2O. 10%抗氧齊U
聚乙二醇Ι Γο5.00%增溶齊IJ
無水乳糖88 344. 15%填充齊U
HPMC Κ100Μ CR30015.00%緩釋齊Ij
HPMC Κ4Μ CRθΓ 3.00%緩釋齊Ij
山崳酸甘油酯(內(nèi)加)2.01.00%潤滑劑
微晶纖維素(外加)40 020.00%填充劑
山崳酸甘油酯(外加)LO0.50%潤滑齊U
總計200100%制備工藝I.將非洛地平與除內(nèi)加潤滑劑和外加輔料外的其他輔料混合lOmin，再加入內(nèi)加
用潤滑劑混合3min。2.用滾壓制粒機干法制粒。3.加入外加的山崳酸甘油酯及外加的微晶纖維素混合3min。4.壓片制得所需廣品。實施例2 (對比實施例)處方權(quán)利要求
1.一種非洛地平緩釋制劑，其包含以下成分以重量計，含I. 25-3. O %的非洛地平，12. 0-25. O %的羥丙基甲基纖維素，10. 0-25. O %的微粉硅膠，50. 0-65. O %的填充劑，O. 01-1. O %的抗氧劑，2. 0-8. O %的增溶劑，I. 5-3. 5%的潤滑劑。
2.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑，以重量計，所述羥丙基甲基纖維素的用量為12. 0-18.0%，微粉硅膠的用量為16. 0-20. 0% ο
3.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑，所述填充劑選自無水乳糖、一水乳糖、微晶纖維素。
4.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑，所述抗氧劑為培丙酯。
5.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑，所述增溶劑為聚乙二醇。
6.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑，所述潤滑劑選自山崳酸甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂。
7.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (a)將非洛地平與增溶劑、抗氧劑、緩釋劑和內(nèi)加填充劑混勻，再加入內(nèi)加潤滑劑混勻； (b)將步驟(a)獲得的混合物干法制粒； (C)將步驟(b)制得的顆粒與外加的填充劑及潤滑劑混勻； (d)將步驟(C)制得的混合物，壓片，制得所需產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法。所述非洛地平緩釋片包含以下成分活性成分非洛地平、羥丙基甲基纖維素、微粉硅膠、填充劑、抗氧劑、增溶劑和潤滑劑。本發(fā)明采用干法制粒后壓片制得所述非洛地平緩釋片，避免了水及有機溶劑的使用，減少了濕熱過程及生產(chǎn)能耗，便于生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制，制得的產(chǎn)品質(zhì)量好，釋放度符合要求，適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/04GK102920677SQ20111023100
公開日2013年2月13日 申請日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月12日
發(fā)明者曹呈勇 申請人:重慶藥友制藥有限責任公司