專利名稱：一種高分子微包囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高分子微包囊及其制備方法。
微包囊技術(shù)是從五十年代開始發(fā)展起來的。自1954年微包囊技術(shù)在制造壓敏式無炭復(fù)寫紙得到應(yīng)用后，便逐漸發(fā)展到各個領(lǐng)域，其中首先在食品、農(nóng)業(yè)、化妝品、文化用品和家用產(chǎn)品上得到了應(yīng)用。近年來，微包囊技術(shù)又在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。用高分子作為包囊材料的高分子微包囊和納米級包囊藥物制劑不僅具有靶向功能以及控制藥物釋放的功能，而且可以起到防止蛋白質(zhì)及多肽類藥物在體內(nèi)被酶解和保持生物活性的作用，從而有望使這些藥物實現(xiàn)口服化，因而引起廣泛的重視。
功能高分子學(xué)報1997，V10(3)429-435報導(dǎo)了制備微包囊的方法，其中溶劑提取及溶劑蒸發(fā)法由于操作簡便，工藝過程簡單，設(shè)備要求低等優(yōu)點，因而得到廣泛的應(yīng)用。用溶劑提取及溶劑蒸發(fā)的方法制備微包囊的報道最早始于六十年代。制備方法主要由兩個步驟完成，首先是乳液液滴的形成，然后再除去液滴中的溶劑即先在乳化劑的乳化作用和穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用下根據(jù)包裹材料的性質(zhì)制成油包水(W/O)或水包油(O/W)的乳液體系，然后通過溶劑的提取及蒸發(fā)除去溶劑得到微包囊。運用這種方法，選擇合適的制備參數(shù)，可以達(dá)到制備不同粒徑范圍微包囊的目的。通常使用的乳化劑是一類表面活性劑，主要是一些具有表面活性功能的小分子化合物，其作用為使乳液液滴粒徑變小，粒徑分布變窄。乳化劑的選擇需根據(jù)它的HLB(親水親油平衡)值而定。由于乳液液滴的大小直接決定了最終微包囊的尺寸，所以乳化劑及其用量的選擇相當(dāng)重要，有時還采用兩種以上的乳化劑的協(xié)同作用以達(dá)到更好的乳化效果。穩(wěn)定劑主要是合成或天然的高分子物質(zhì)，例如聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、明膠等，它們通過在乳液液滴的表面形成保護(hù)膜，以減少液滴間的相互凝聚而達(dá)到乳液的穩(wěn)定作用，因此穩(wěn)定劑對液滴的形成也很重要。由此，要得到粒徑可控、粒度分布均勻的包囊微粒體，關(guān)鍵在于如何達(dá)到穩(wěn)定劑和乳化劑的配伍得當(dāng)，使通過它們間的協(xié)同作用達(dá)到滿意的乳化效果。然而在實際操作中，由于不同的穩(wěn)定劑和乳化劑的性質(zhì)差異，要實現(xiàn)穩(wěn)定劑和乳化劑的合適配伍以制備具有理想的粒徑，且粒度分布均勻的穩(wěn)定乳液是十分困難的。特別是在進(jìn)行親水性物質(zhì)的微包囊或進(jìn)行固體粉末的微包囊時，包裹率低、含藥量低、包裹效果更差。
本發(fā)明克服了已有技術(shù)中分別采用乳化劑和穩(wěn)定劑來制備高分子微包囊的方法，而提供一種采用兼具乳化—穩(wěn)定性能的乳化—穩(wěn)定劑來制備高分子微包囊的方法。
為解決乳化劑與穩(wěn)定劑的配伍問題，本發(fā)明提出了一類用于制備微包囊的兼具乳化作用又具穩(wěn)定作用的新型乳化—穩(wěn)定劑，此乳化—穩(wěn)定劑為一高分子化合物，其主鏈為親水性高分子長鏈，支鏈為疏水性碳?xì)溟L鏈。具體結(jié)構(gòu)是一類含鹽基碳?xì)溟L支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
鹽基碳?xì)溟L支鏈的摩爾含量(
)為0.1-30％，碳?xì)溟L支鏈R(CnH2n+1)為5-18個碳原子的碳?xì)滏?，鹽基的酸根離子-A-可以為磺酸根-SO3-、羧酸根-COO-，陽離子M+可以為鈉(Na+)，鉀(K+)、鋰(Li+)，氨(NH4+)或氫(H+)離子。
鹽基碳?xì)溟L支鏈的聚丙烯酰胺衍生物的分子量為10000-200000。
本發(fā)明采用兼具乳化-穩(wěn)定作用的含鹽基碳?xì)溟L支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物作為乳化一穩(wěn)定劑，由于它們彼此間是以化學(xué)鍵的形式相固定，因而更加穩(wěn)定，可靠和有效且用量減少，此外，這種含有支鏈結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定劑與常規(guī)使用的完全直鏈型結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定劑相比，更有助于加大內(nèi)部摩擦力、增加穩(wěn)定劑與乳液液滴間的作用，從而減少凝聚的發(fā)生。因此用量也可大大地減小。
此類新的高分子乳化—穩(wěn)定劑適用于進(jìn)行藥物溶液的微包囊，也適用于固體藥物粉末的微包囊，其微包囊制備方法按下列步驟進(jìn)行(一)對藥物溶液的微包囊(1)將包囊用生物降解性高分子材料，如聚乙交酯、聚丙交酯、聚已內(nèi)酯、丙交酯—乙交酯共聚物、已內(nèi)酯—丙交酯共聚物、聚已內(nèi)酯—聚醚共聚物、聚丙交酯—聚醚共聚物、聚丙交酯—聚已內(nèi)酯—聚醚三元共聚物等(分子量為2000-200000，以5000-80000為更佳)用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等油性有機(jī)溶劑溶解，制成濃度為5-300毫克/毫升的溶液；(2)將胰島素、牛血清白蛋白或鏈霉素等藥物用蒸餾水溶解，制成1-50毫克/毫升的溶液；(3)將上述兩種溶液按體積比為40∶1-2∶1，在乳化劑司班80、司班60、吐溫60、吐溫80等小分子表面活性物質(zhì)的存在下超聲乳化30-120秒，制得油包水乳液；(4)將上述油包水乳液按體積比為1∶5-1∶50，加入濃度為0.5-10％的本發(fā)明的含鹽基碳?xì)溟L支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物作為乳化—穩(wěn)定劑的水溶液中攪拌，攪拌速度為5000-20000轉(zhuǎn)/分，攪拌時間為0.5-5分鐘，制得水包油包水乳液；(5)將水包油包水乳液持續(xù)攪拌1-5小時，攪拌速度為500-2000轉(zhuǎn)/分，然后采用離心分離方法分離出包囊微粒體，再用蒸餾水進(jìn)行洗滌，洗滌次數(shù)為1-5次，將得到的微粒體進(jìn)行冷凍干燥，得到高分子包囊藥物微粒體。
(二)對于固體藥物粉末的微包囊化(1)將包囊用生物降解性高分子材料，如聚乙交酯、聚丙交酯、聚已內(nèi)酯、丙交酯-乙交酯共聚物、已內(nèi)酯-丙交酯共聚物、聚已內(nèi)酯-聚醚共聚物、聚丙交酯-聚醚共聚物、聚丙交酯-聚已內(nèi)酯-聚醚三元共聚物等(分子量為2000-200000，以5000-80000為更佳)用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等油性有機(jī)溶劑溶解，制成濃度為5-300毫克/毫升的溶液；(2)將5-50毫克胰島素、5-氟脲嘧啶或鏈霉素等藥物固體粉末分散在包囊用高分子的溶液中；
(3)將該分散液按體積比為1∶5-1∶100，加入濃度為0.5-10％的本發(fā)明含鹽基碳?xì)溟L支鏈的聚丙烯酰胺衍生物作為乳化-穩(wěn)定劑的水溶液中攪拌，攪拌速度為3000-10000轉(zhuǎn)/分，攪拌時間為15-120分鐘，再采用離心分離方法分離出包囊微粒體，再用蒸餾水進(jìn)行洗滌，洗滌次數(shù)為1-5次，將得到的微粒體進(jìn)行冷凍干燥，最終得到目的的產(chǎn)物-高分子包囊藥物微粒體。
由本發(fā)明所制備的微粒體，對于藥物溶液的微包囊化，粒徑可在1-50微米之間調(diào)節(jié)，對于藥物固體粉末的微包囊化，粒徑隨藥物固體粉末藥物的變化而變化。
實施例1、5mg胰島素水溶液和200mg聚丙交酯(分子量為200000)的二氯甲烷溶液在司班80存在下超聲乳化1分鐘，形成油包水乳液。在10000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢杷俣认录尤?00ml 10％的本發(fā)明的摩爾含量為30％，含5個碳原子的碳?xì)溟L支鏈磺酸鈉的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，乳化1分鐘。所得水包油包水乳液在2000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?小時，得到的微包囊用離心分離。用蒸餾水清洗四次，最后分散在水中，冷凍干燥，得到聚丙交酯包囊胰島素微粒體。實施例2、10mg 5-氟脲嘧啶粉末在300mg聚丙交酯-乙交酯(分子量為30000)的二氯甲烷溶液中均勻分散，該分散液在3000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢杷俣认?，注?00ml0.25％的本發(fā)明的摩爾含量為0.1％，含18個碳原子的碳?xì)溟L支鏈羧酸鈉的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，攪拌30分鐘。得到的微包囊用離心分離。用蒸餾水清洗三次，最后分散在水中，冷凍干燥，得到聚丙交酯-乙交酯包囊5-氟脲嘧啶微粒體。實施例3、30mg鏈霉素固體粉末分散在300mg聚已內(nèi)酯(分子量為120000)的三氯甲烷溶液中，10000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下注入100ml 12％的本發(fā)明的摩爾含量為30％，含5個碳原子的碳?xì)溟L支鏈磺酸銨的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，攪拌60分鐘，得到的微包囊用離心分離。用蒸餾水清洗三次，最后分散在水中，冷凍干燥，得到聚已內(nèi)酯包囊鏈霉素微粒體。實施例4、20mg牛血清白蛋白水溶液和200mg聚丙交酯(分子量為5000)的二氯乙烷溶液在司班80存在下超聲乳化1分鐘，形成油包水乳液，在15000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢杷俣认?，注?00ml 10％的本發(fā)明的摩爾含量為10％，含18個碳原子的碳?xì)溟L支鏈羧酸銨的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，乳化1分鐘。所得水包油包水乳液在2000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?小時，得到的微包囊用離心分離。用蒸餾水清洗四次，最后分散在水中，冷凍干燥，得到聚丙交酯包囊牛血清白蛋白微粒體。實施例5、10mg胰島素水溶液和200mg聚已內(nèi)酯-聚醚共聚物(分子量為80000)的二氯甲烷溶液在司班80存在下超聲乳化45秒，注入l00ml 10％的本發(fā)明的摩爾含量為30％，含18個碳原子的碳?xì)溟L支鏈羧酸鉀的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，乳化5分鐘。所得水包油包水乳液在l000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?小時，得到的微包囊用離心分離。用蒸餾水清洗四次，最后分散在水中，冷凍干燥，得到聚已內(nèi)酯-聚醚共聚物包囊胰島素微粒體。實施例6、按實施例3方法制備的鏈霉素微包囊的SEM觀察表明，得到的微包囊表面光滑，粒徑分布均勻。微包囊的偏光顯微鏡照片顯示了鏈霉素球晶特有的黑十字消光圖案。
權(quán)利要求
1.一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于對于藥物溶液的微包囊，按下列順序步驟進(jìn)行(1)將生物降解性聚內(nèi)酯高分子用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷溶解，制成濃度為5-300毫克/毫升的溶液。(2)將胰島素、牛血清白蛋白或鏈霉素等水溶性藥物用蒸餾水溶解，制成濃度為1-50毫克/毫升的溶液；(3)將上述兩種溶液按體積比為40∶1-2∶1在乳化劑的存在下超聲乳化30-120秒，制得油包水乳液；(4)將該油包水乳液按體積比為1∶5-1∶50加入濃度為0.5-10％的含鹽基碳?xì)溟L支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液中攪拌；(5)采用離心分離方法分離出包囊微粒體，再用蒸餾水進(jìn)行洗滌，冷凍干燥。
2.一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于對于藥物固體粉末的微包囊，按下列順序步驟進(jìn)行(1)將生物降解聚內(nèi)酯高分子用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷溶解，制成濃度為5-300毫克/毫升的溶液；(2)將5-50毫克胰島素、5-氟脲嘧啶或鏈霉素等藥物固體粉末分散在高分子的溶液中；(3)將該分散液按體積比為1∶5-1∶100.加入濃度為0.5-10％含鹽基碳?xì)溟L支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液中攪拌，攪拌時間為15-120分鐘，采用離心分離方法分離出包囊微粒體，再用蒸餾水進(jìn)行洗滌，冷凍干燥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于所述的乳化-穩(wěn)定劑是主鏈為親水性高分子長鏈，支鏈為疏水性碳?xì)溟L鏈的高分子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于所述的含鹽基碳?xì)溟L支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)
式中yx+y=0.1-30%]]>M+陽離子為鈉、鉀、鋰、氨或氫離子。A-為磺酸根或羧酸根R為5-18個碳原子的碳?xì)滏湥?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于所述的含鹽基碳?xì)溟L支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的分子量為10000-200000；
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于所述的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物水溶液的濃度為0.25-10％。
全文摘要
本發(fā)明的微粒體制備用的高分子乳化—穩(wěn)定劑其主鏈為親水性高分子長鏈結(jié)構(gòu)、其支鏈為疏水性碳?xì)溟L鏈。具體結(jié)構(gòu)是一類含鹽基碳?xì)溟L支鏈的聚丙烯酰胺衍生物,由于其特定的結(jié)構(gòu),因此具有穩(wěn)定乳液及成球的作用,用該物質(zhì)作為微包囊的穩(wěn)定劑,尤其適于在水體系對藥物固體粉末的微包囊化。
文檔編號A61K9/50GK1229646SQ9810111
公開日1999年9月29日 申請日期1998年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月19日
發(fā)明者王身國, 呂澤, 貝建中 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所