專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物及其制備方法、應(yīng)用以及包含所述新化合物的藥用組合物。所述新化合物用于治療、尤其是用于治療疼痛。
背景和現(xiàn)有技術(shù)已發(fā)現(xiàn)δ受體在許多機(jī)體機(jī)能如循環(huán)系統(tǒng)和疼痛系統(tǒng)方面具有作用。因而δ受體配體具有用作止痛藥物和/或抗高血壓藥物的潛在用途。還證實(shí)δ受體配體具有免疫調(diào)節(jié)活性。
目前充分鑒定了至少三種不同阿片樣物質(zhì)受體(μ、δ和κ)，三種阿片樣物質(zhì)受體都主要存在于包括人類在內(nèi)的許多物種的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)在各種動(dòng)物模型中激活一種或多種這些受體時(shí)，可觀察到痛覺缺失。
目前可應(yīng)用的選擇性阿片樣物質(zhì)δ配體幾乎無一例外地為天然肽，不適于經(jīng)全身途徑給藥。一個(gè)非肽類δ-激動(dòng)劑實(shí)例為SNC80(Bilsky E.J.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，273(1)，第359-366頁(1995))。但是仍然需要選擇性提高而副作用減少的選擇性δ-激動(dòng)劑。
因此，本發(fā)明要解決的問題是尋找與目前的μ激動(dòng)劑相比，不僅止痛效果增強(qiáng)而且副作用減少以及提高全身性作用的新止痛藥物。
已經(jīng)鑒定和現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域已有的止痛藥物存在許多缺點(diǎn)，它們的藥代動(dòng)力學(xué)差，當(dāng)全身途徑給藥時(shí)沒有止痛作用。同時(shí)，有資料證明，現(xiàn)有技術(shù)中所述的優(yōu)選δ激動(dòng)劑化合物全身給藥時(shí)表現(xiàn)出明顯的驚厥作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，與WO 98/28270公開的化合物相比，未專門公開但包括在WO 98/28270范圍內(nèi)的某些化合物，當(dāng)全身給藥時(shí)，表現(xiàn)出驚人的δ-激動(dòng)劑性質(zhì)而且體內(nèi)效力增強(qiáng)。本發(fā)明化合物表現(xiàn)出明顯未曾預(yù)料到的δ受體興奮作用增強(qiáng)和代謝穩(wěn)定性水平提高。
本發(fā)明概述本發(fā)明的新化合物用以下結(jié)構(gòu)式I定義 其中R1選自(i)苯基；(ii)吡啶基 (iii)噻吩基 (iv)呋喃基 (v)咪唑基 (vi)三唑基 其中各個(gè)R1苯環(huán)和R1雜芳環(huán)可任選并獨(dú)立地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基進(jìn)一步取代直鏈和支鏈C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘。苯環(huán)和雜芳環(huán)上的取代可發(fā)生在所述環(huán)系的任何位置。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體也屬于本發(fā)明的范圍。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式I化合物以(+)-對(duì)映體或(-)-對(duì)映體存在。
“異構(gòu)體”是指其官能團(tuán)的位置和/或取向不同的式I化合物?！叭∠颉笔侵噶Ⅲw異構(gòu)體、非對(duì)映立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)體(regioisomers)和對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明的新化合物用于治療、尤其是用于治療各種痛癥，例如慢性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、急性疼痛、癌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛等。但所列未能盡述。
本發(fā)明化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，尤其可用于自身免疫疾病(如關(guān)節(jié)炎)；皮膚移植、器官移植及類似的外科需要；膠原性疾?。桓鞣N變態(tài)反應(yīng)；用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。
本發(fā)明化合物可用于所述范例中存在或涉及阿片樣物質(zhì)受體退變或功能障礙的疾病。包括在診斷技術(shù)和成象如正電子成象術(shù)(PET)中應(yīng)用同位素標(biāo)記形式的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可用于治療腹瀉、抑郁癥、焦慮癥、尿失禁、各種精神疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸道疾病、脊柱損傷和藥物成癮(包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)和其它藥物成癮)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病如高血壓。本發(fā)明化合物可用作在全身麻醉和監(jiān)控麻醉護(hù)理時(shí)使用的止痛藥物。常常聯(lián)合使用不同性質(zhì)的藥物，以達(dá)到維持麻醉狀態(tài)(例如記憶缺失、痛覺缺失、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜)所需的平衡作用。聯(lián)合用藥包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑和阿片樣物質(zhì)。
應(yīng)用任何上式I化合物生產(chǎn)治療上述任何疾病的藥物也屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明再一方面是治療患有任何上述疾病的患者的治療方法，其中對(duì)需要這種治療的患者給予有效量的根據(jù)上式I的化合物。下文用于合成上式I化合物的流程I中所述的任何新中間產(chǎn)品也包括在本制備方法可按照流程I、II、III和IV中所述的任何一種方法，制備根據(jù)本發(fā)明的化合物。這些已知方法描述于J.March，Advanced OrganicChemistry，第四版，John Wiley and sons(1992)；Katritsky，A.R.，Lan，X.Chem.Soc.Rev.，第363-373頁(1994)，它們通過引用結(jié)合到本文中。
流程I P＝保護(hù)基如Bn、Boc、CBzM＝Li、Mg、ZnX＝Br、IL＝Cl、Br、OMs、OTs、IR1＝同上式(I)定義流程II P＝保護(hù)基如Bn、Boc、CBzM＝Li、Mg、ZnX＝Br、IL＝Cl、Br、OMs、OTs、IR1＝同上式(I)定義流程III P＝保護(hù)基如Bn、Boc、CBzM＝Li、Mg、ZnX＝Br、IL＝Cl、Br、OMs、OTs、IR1＝同上式(I)定義流程IV P＝保護(hù)基如Bn、Boc、CBzM＝Li、Mg、ZnX＝Br、IL＝Cl、Br、OMs、OTs、IR1＝同上式(I)定義實(shí)施例現(xiàn)在通過下列實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，這不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例14-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物2)的制備按照下列流程1的合成方法制備標(biāo)題化合物2。
流程1 化合物2 化合物1(i)N，N-二乙基-4-甲酰苯甲酰胺(化合物I)的制備將4-甲酰苯甲酸(11.2g，74.6mmol)和三乙胺(10.4mL，75mmol)溶于THF(100mL)并冷卻至-10℃。加入異丁基氯甲酸酯(10.3mL，78mmol)并于-10℃繼續(xù)攪拌10分鐘，然后加入二乙胺(9.7mL，94mmol)，再使溶液溫度達(dá)到25℃。濃縮后，在硅膠上水性處理和層析(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到總量為7.4g(50％)的化合物I。(ii)N，N-二乙基-4-[羥基(8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物II)的制備在氮?dú)鈼l件下，將8-溴代喹啉(3.0g，14.4mmol)溶于干THF(150mL)中并冷卻至-78℃。用5分鐘逐滴加入仲丁基鋰(11.1mL，戊烷中1.3M溶液，14.4mmol)(preparation and reactions with 8-lithioquinolineSuggs，J.Org.Chem.1980，45，1514.)。再過5分鐘后，加入溶于THF(5ml)的N，N-二乙基-4-甲酰苯甲酰胺(3.5g，17.0mmol)。攪拌溶液1小時(shí)，再加入NH4Cl(水溶液)。濃縮，收集含水物，在硅膠上層析(0-100％EtOAc的庚烷溶液)后，得到總量為3.5g(70％)的化合物II。
MS334，262，234，215，204，178，156，129。用N，N-二乙基-4-碘苯甲酰胺(化合物IV)制備化合物II的替代途徑在氮?dú)鈼l件下，將化合物IV(0.67g，2.2mmol)溶于干THF(25mL)中并冷卻至-78℃。用5分鐘逐滴加入丁基鋰(1.3mL，戊烷中1.6M溶液，2.2mmol)。再過10分鐘后，加入溶于THF(1ml)的8-甲酰喹啉(0.17g，1.1mmol)(在150-155℃下用二氧化硒氧化8-甲基喹啉12個(gè)小時(shí)制得8-甲酰喹啉(Kingsburg，J.Med.Chem.1993，3308.))。攪拌該溶液1小時(shí)，再加入NH4Cl(水溶液)。濃縮，收集含水物，在硅膠上層析(0-100％EtOAc的庚烷溶液)后，得到總量為0.29g(78％)的化合物II。(iii)4-[氯(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物III)的制備將化合物II(2.0g，6.6mmol)溶于干CH2Cl2(25mL)并加入SOCl2(0.53mL，7.3mmol)。25℃下攪拌該溶液30分鐘，真空蒸發(fā)溶劑。得到油狀化合物III(約100％)，不需要進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。MS348，333，233，215，204，156。(iv)N，N-二乙基-4-[1-哌嗪基(8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物1)的制備將粗產(chǎn)物化合物III(約6.6mmol)和哌嗪(2.3g，26mmol)溶于干MeCN(50mL)并回流加熱12小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2并用水洗滌，干燥有機(jī)相(用K2CO3)并真空蒸發(fā)。在硅膠上層析(0-20％KH2Cl2的MeOH溶液，1％NM4OH)后，得到總量為1.8g(68％，兩步)的化合物1?？赏ㄟ^反相色譜法(LiChroprep RP-18，10-15％MeCN水溶液，0.1％TFA)進(jìn)一步提純得到1.2g無色產(chǎn)物。用2N鹽酸的乙醚溶液處理制得二鹽酸鹽。Mp180-90℃。IR(KBr，νmax)3297，2982，2716，2474，1611，1434，1380，1288，1098cm-1。MS(胺)402，318，246，217，109。1H NMR(胺，CDCl3)δ1.2，1.1(2s，6H)，2.94，2.51(2m，8H)，3.5-3.1(m，5H)，6.05(s，1H)，8.94-7.20(m，10H)。分析(C25H30N4O×3.2CF3CO2H)C，N；H計(jì)算值，4.36；實(shí)測值3.90。(v)4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(標(biāo)題化合物2)的制備將化合物1(1.3g，3.2mmol)和三乙胺(0.90mL，6.4mmol)溶于MeCN(10mL)。在25℃下邊攪拌邊加入芐基溴(0.77mL，6.4mmol)。4小時(shí)后濃縮該溶液，在硅膠上層析(0-5％MeOH的CH2Cl2溶液)或通過反相色譜法(LiChroprep RP-18，20-80％MeCN水溶液，0.1％TFA)提純。得到總量為2.2g(72％)標(biāo)題化合物2。用2當(dāng)量HCl(水溶液)處理并凍干得到二鹽酸鹽(3.6g)。IR(2X HCl，KBr)2388，1606，1434，1356，1287(cm-1)。1H NMR(游離胺，CDCl3)δ＝1.05(m，6H)，2.5(m，8H)，3.1-3.6(m，6H)，6.04(s，1H)，7.18-8.98(m，15H)。分析(C32H38Cl2N4O)C，H，N。用化合物III制備標(biāo)題化合物2的替代方法將粗產(chǎn)物化合物III(約13.2mmol)、三乙胺(2.0mL，14.5mmol)和N-芐基-哌嗪(2.6g，14.5mmol)溶解于干MeCN(50mL)并回流加熱12小時(shí)。再加入N-芐基-哌嗪(0.5g，2.8mmol)，繼續(xù)加熱12小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶解于CH2Cl2，用水洗滌，干燥有機(jī)相(用K2CO3)并真空蒸發(fā)。在硅膠上層析(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)后，得到總量為3.5g(53％)標(biāo)題化合物2。
實(shí)施例2和3化合物2的對(duì)映異構(gòu)體(化合物3和4)的分離用己烷/EtOH/二乙胺85∶15∶0.1作為流動(dòng)相在Chiralcel OD柱(50mm×50cm)上對(duì)所述化合物進(jìn)行制備性分離。發(fā)現(xiàn)(+)-異構(gòu)體首先從Chiralcel OD柱中洗脫出。
實(shí)施例2(-)4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物3)[α]D25-130°(c0.78，MeOH)1H NMR(CD3OD)δ＝1.05(m，6H)，3.0-3.6(m，14H)，5.90(s，1H)，7.22-8.20(m，13H)，8.78(m，1H)，9.50(m，1H)。分析計(jì)算值.w.3.1H2O，C61.85，H7.17，N9.02。實(shí)測值C61.84，H6.60，N8.89實(shí)施例3(+)4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物4)[α]D25+130°(c0.69，MeOH)1H NMR(KD3OD)δ＝1.05(m，6H)，3.0-3.6(m，14H)，5.90(s，1H)，7.22-8.20(m，13H)，8.78(m，1H)，9.50(m，1H)。分析計(jì)算值.w.3.2 H2O，C61.67，H7.18，N8.99。實(shí)測值C61.70，H6.46，N8.84實(shí)施例4N，N-二乙基-4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基)](8-喹啉基)甲基]-苯甲酰胺(化合物5)的制備按照下列流程2的合成方法制備標(biāo)題化合物5。
流程2 化合物1 化合物5向溶于CH2Cl2(20ml)的化合物1(0.80g；1.99mmol)溶液中加入Et3N(0.83ml；5.97mmol)，然后加入對(duì)-甲基芐基溴(773mg；4.18mmol)。攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后減壓濃縮。采用10-30％CH3CN/H2O反相提純。(M+1)計(jì)算值507.70，(M+1)觀測值507.20IR(NaCl，游離胺)2969，2807，2360，1628，1455，1425，1286，1134，1095(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.1(2m，6H，酰胺-Me)，2.31(s，3H，Ar-Me)，2.5(m，8H，哌嗪-H)，3.2，3.5(2m，酰胺-CH2)，3.49(s，2H，ArCH2N)，6.03(s，1H，Ar2CH)，7.06-7.68(m，11H，Ar-H)，8.01-8.12(m，2H，Ar-H)，8.93(m，1H，Ar-H)。分析(C32H38Cl2N4O)C，H，N。
實(shí)施例5和6分離化合物5的對(duì)映體得到化合物6和7用己烷/EtOH/二乙胺80∶20∶0.1作為流動(dòng)相在半制備性ChiralcelAD柱(21mm×25cm)對(duì)所述化合物進(jìn)行制備性分離。發(fā)現(xiàn)(-)-異構(gòu)體首先從Chiralcel AD柱中洗脫出。
實(shí)施例5(-)4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物6)[α]D25-131°(c1.0，MeOH)實(shí)施例6(+)4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物7)[α]D25+124°(c1.4，MeOH)實(shí)施例74-[{4-[4-(叔丁基)芐基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物8)的制備 化合物8用類似于制備化合物2的方法制備標(biāo)題化合物8。用4-叔丁基芐基溴進(jìn)行烷基化。MS(ES)549.53(MH+).IR(NaCl，游離胺)2963，2807，2360，1631，1456，1425，1285，1135，1094，1001(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，1.29(s，9H)，2.50(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.50(s，2H)，6.04(s，1H)，7.16-7.68(m，11H)，7.98-8.10(m，2H)，8.92(m，1H)。分析(C36H46Cl2N4O)C，H，N。
實(shí)施例8N，N-二乙基-4-[[4-(4-硝基芐基)1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物9)的制備 化合物9用類似于制備上述化合物2的方法制備標(biāo)題化合物9。用4-硝基芐基溴進(jìn)行烷基化。MS(ES)538.04(MH+)。IR(NaCl，游離胺)2969，2809，2360，1626，1518，1456，1426，1343，1286，1134，1095，1001(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.50(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.60(s，2H)，6.05(s，1H)，7.18-8.16(m，13H)，8.94(m，1H)。分析(C32H37Cl2N5O3)C，H，N。
實(shí)施例94-[{4-[2，4-雙(三氟甲基)芐基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物10)的制備 化合物10用類似于制備上述化合物2的方法制備標(biāo)題化合物10。用2，4-雙(三氟甲基)芐基溴進(jìn)行烷基化。MS(ES)629.08(MH+).IR(NaCl，游離胺)2970，2811，2360，1628，1456，1426，1346，1275，1170，1128(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.48(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.71(s，2H)，6.06(s，1H)，7.20-8.14(m，12H)，8.95(m，1H)。分析(C34H36Cl2F6N4O)C，H，N。
實(shí)施例10N，N-二乙基-4-[[4-(4-甲氧基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物11)的制備 化合物11
用類似于制備上述化合物2的方法制備標(biāo)題化合物11。用4-甲氧基芐基氯進(jìn)行烷基化。MS(ES)523.45(MH+)。IR(NaCl，游離胺)2966，2806，2360，1627，1510，1456，1426，1286，1246，1134，1095(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.48(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.47(s，2H)，3.78(s，3H)，6.03(s，1H)，6.80-7.68(m，11H)，8.01-8.12(m，2H)，8.93(m，1H)。分析(C33H40Cl2N4O2)C，H，N。
實(shí)施例114-[[4-(2，4-二氯芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物12)的制備 化合物12用類似于制備上述化合物2的方法制備標(biāo)題化合物12。用2，4-二氯芐基氯進(jìn)行烷基化。MS(ES)562.45(MH+)。IR(NaCl，游離胺)2968，2810，2360，2341，1627，1470，1426，1285，1134，1095(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.1(2m，6H)，2.5(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.58(s，2H)，6.05(s，1H)，7.14-7.70(m，10H)，8.06(m，2H)，8.94(m，1H)。分析(C32H36Cl4N4O)C，H，N。
實(shí)施例12N，N-二乙基-4-[[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物13)的制備 化合物13用2-吡啶基甲醛(39μl，0.40mmol)和HOAc(1μl，0.02mmol)將化合物1(80mg，0.20mmol)溶于MeOH(2ml)。加入氰基硼氫鈉(26mg，0.40mmol)并持續(xù)攪拌48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，在硅膠上層析(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)提純殘余物。得到38mg(39％)產(chǎn)物。MS(ES)494.19(MH+)。IR(NaCl，游離胺)2968，2809，2360，1626，1455，1428，1286，1134，1094，1001(cm-1)。1H NMR(CDCl3，游離胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.50(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.69(s，2H)，6.05(s，1H)，7.12-7.70(m，10H)，8.08(m，2H)，8.54(m，1H)，8.94(m，1H)。分析(C31H37Cl2N5O)C，H，N。
實(shí)施例13N，N-二乙基-4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物14)的制備按照下列流程3的合成方法制備標(biāo)題化合物14。
流程3 化合物1化合物14將噻吩3-甲醛(104μl，1.19mmol)加入甲醇(10ml)中的化合物1(500mg，0.99mmol)溶液，然后加入乙酸(0.1ml，1％)和氰基硼氫化鈉(186.6mg，2.97mmol)。攪拌該反應(yīng)混合物過夜，然后加入2N氫氧化鈉，用二氯甲烷萃取(三次)該混合物。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用10-30％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相法提純。得到258mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞99％(215nm)；＞95％(254nm)(M+1)計(jì)算值499.25，(M+1)觀測值499.46。分析(C30H34N4OS X 2.80 C2HO2F3X 1.80H2O)的計(jì)算值C50.28％；H4.79％；N6.59％；O15.80％；S3.77％；F18.77％。實(shí)測值C50.28％；H4.83％；N6.53％1H NMR8.95(dd，1H，J＝4.4，2.0Hz)，8.38(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，8.00(dd，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.84(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.52-7.62(m，5H)，7.45(dd，1H，J＝4.8，2.8Hz)，7.20(dd，2H，J＝8.8，2.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝4.8，1.6Hz)，5.96(s，1H)，4.27(s，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.22-3.28(m，4H)，3.04-3.14(m，2H)，2.66-2.88(m，4H)，1.04-1.14(m，3H)，0.88-0.98(m，3H)。
實(shí)施例14N，N-二乙基-4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物15)的制備按照下列流程4的合成方法制備標(biāo)題化合物15。
流程4 化合物1化合物15將甲磺酰氯(0.17ml，2.24mmol)加入0℃的糠醇(0.19ml，2.24mmol)和三乙胺(0.52ml，3.73mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。于0℃下攪拌該混合物1小時(shí)，然后加入化合物1(300mg，0.75mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜，然后加熱至45℃并攪拌1.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入2N氫氧化鈉直到pH呈堿性。用二氯甲烷萃取(三次)該混合物。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用10-25％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相法提純，得到197mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞99％(215nm，254nm和280nm)(M+1)計(jì)算值483.63，(M+1)觀測值483.30。1H NMR8.89(dd，1H，J＝4.4，1.6Hz)，8.29(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.97(dd，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.79(d，1H，J＝7.2)，7.61(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52-7.58(m，2H)，7.48(dd，1H，J＝8.0，4.4Hz)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，6.56(d，1H，J＝3.2Hz)，6.40(dd，1H，J＝3.2，2.4Hz)，6.02(s，1H)，4.26(s，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.16-3.26(m，4H)，3.04-3.14(m，2H)，2.68-2.86(m，4H)，1.06-1.14(m，3H)，0.90-0.98(m，3H)。
實(shí)施例15N，N-二乙基-4-[[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物16)的制備按照下列流程5的合成方法制備標(biāo)題化合物16。
流程5 化合物1 化合物16將甲磺酰氯(0.17ml，2.24mmol)加入0℃的呋喃甲醇(220mg，2.24mmol)和三乙胺(0.52ml，3.73mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。于0℃下攪拌該混合物1小時(shí)，然后加入化合物1(300mg，0.75mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^夜，然后加熱至45℃并攪拌3.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再加入2N氫氧化鈉直到pH呈堿性。用二氯甲烷萃取(三次)該混合物。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用10-25％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)的反相法提純，得到293mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞98％(215nm和280nm)；99％(254nm)(M+1)計(jì)算值483.63，(M+1)觀測值483.34。分析(C30H34N4O2× 3.10 C2HO2F3× 1.70H2O)的計(jì)算值C50.17％；H4.71％；N6.46％；O18.27％；F20.39％ 實(shí)測值C50.14％；H4.76％；N6.38％1H NMR8.93(dd，1H，J＝4.4，2.0Hz)，8.36(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，8.00(dd，1H，J＝7.4，1.2Hz)，7.82(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.48-7.66(m，6H)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，6.46(s，1H)，5.97(s，1H)，4.13(s，2H)，3.32-3.44(m，2H)，3.20-3.28(m，4H)，3.04-3.14(m，2H)，2.66-2.86(m，4H)，1.04-1.14(m，3H)，0.88-0.98(m，3H)。
實(shí)施例16N，N-二乙基-4-[[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物17)的制備按照下列流程6的合成方法制備標(biāo)題化合物17。
流程6 化合物1 化合物17將2-噻吩甲醛(190μl，1.98mmol)加入化合物1(0.99mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，然后加入乙酸(0.1ml，1％)。攪拌該混合物30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.63g，2.97mmol)，攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用2N氫氧化鈉中和所述反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取(三次)。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用10-30％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相法提純，得到115mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞99％(215nm)；＞96％(254nm)(M+1)計(jì)算值499.25，(M+1)觀測值499.33。分析(C30H34N4OS × 2.50 C2HO2F3× 0.10H2O)的計(jì)算值C53.51％；H4.71％；N7.13％；O12.42％；S4.08％；F18.14％ 實(shí)測值C53.49％；H4.63％；N7.49％1H NMR8.91(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，8.30(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.96(dd，1H，J＝7.4，1.4Hz)，7.81(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62(d，2H，J＝8.0Hz)，7.46-7.58(m，3H)，7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.14-7.22(m，1H)，7.00(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.03(s，1H)，4.38(s，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.14-3.22(m，4H)，3.06-3.12(m，2H)，2.74-2.88(m，4H)，1.04-1.14(m，3H)，0.88-0.98(m，3H)。
實(shí)施例17N，N-二乙基-4-[[4-(2-咪唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物18)的制備按照下列流程7的合成方法制備標(biāo)題化合物18。
流程7 化合物1 化合物18將2-咪唑甲醛(114mg，1.19mmol)加入化合物1(0.99mmol)的甲醇(10ml)溶液，然后加入乙酸(0.5ml，5％)。攪拌該混合物3小時(shí)后，加入氰基硼氫化鈉(186.6mg，2.97mmol)，攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用2N氫氧化鈉中和該反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取(三次)。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用10-30％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相法提純，得到TFA鹽。用HCl/乙醚制得HCl鹽。所需產(chǎn)物(HCl鹽)的產(chǎn)量60.3mg。HPLC純度＞95％(215nm)；＞93％(254nm)(M+1)計(jì)算值483.29，(M+1)觀測值483.19。1H NMR9.12-9.22(m，1H)，8.54-8.62(m，1H)，8.08-8.16(m，1H)，7.98-8.04(m，1H)，7.60-7.86(m，4H)，7.38-7.46(m，2H)，7.22-7.32(m，2H)，6.32(s，1H)，4.11(s，2H)，2.94-3.40(m，12H)，0.88-1.12(m，6H)。
實(shí)施例18N，N-二乙基-4-[[4-(4-咪唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物19)的制備按照下列流程8的合成方法制備標(biāo)題化合物19。
流程8 化合物1 化合物19將乙酸(0.1ml)加入室溫下的434(400mg，0.99mmol)和4-咪唑甲醛(95.5mg，0.99mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。攪拌該混合物5小時(shí)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(632mg，2.98mmol)。攪拌該反應(yīng)混合物過夜，用2N氫氧化鈉中和。用二氯甲烷萃取該混合物(三次)。合并的二氯甲烷萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用15％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相層析法提純，得到103mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞99％(215nm，254nm和280nm)(M+1)計(jì)算值483.28，(M+1)觀測值482.96分析(C29H34N6O × 3.80 C2HO2F3× 0.80H2O)的計(jì)算值C47.25％；H4.27％；N9.03％；O16.17％；F23.28％ 實(shí)測值C47.31％；H4.40％；N8.871H NMR8.99(dd，1H，J＝4.4，1.2Hz)，8.76(d，1H，J＝1.2Hz)，8.39(dd，1H，J＝8.8，1.2Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.8Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.8，4.4Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.0，7.2Hz)，7.40(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.12(s，1H)，3.74(s，2H)，3.38(q，2H，J＝6.4Hz)，3.10-3.25(m，6H)，3.06(q，2H，J＝7.2Hz)，2.75-2.90(m，2H)，1.08(t，3H，J＝6.4Hz)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例19N，N-二乙基-4-[[4-(3-三唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物20)的制備按照下列流程9的合成方法制備標(biāo)題化合物20。
流程9 化合物1 化合物20將碳酸鉀(275mg，1.99mmol)加入室溫下的434(200mg，0.50mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，然后加入N-甲酰胺基-2-(氯甲基)乙脒(170mg，1.24mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至60℃并攪拌兩天后，將溫度提高到140℃并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入水。用乙酸乙酯萃取該混合物(三次)。合并的乙酸乙酯萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。采用20％CH3CN/H2O(TFA為緩沖劑)反相色譜法提純，得到21mg的所需產(chǎn)物(TFA鹽)。HPLC純度＞99％(215nm，254nm和280nm)(M+1)計(jì)算值484.28，(M+1)觀測值483.92分析(C28H33N7O × 3.30 C2HO2F3× 3.30H2O)的計(jì)算值C45.20％；H4.70％；N10.66％；O18.97％；F20.46％ 實(shí)測值C45.12％；H4.60％；N10.841H NMR；8.94(dd，1H，J＝4.4，1.6Hz)，8.38(s，1H)，8.33(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，7.93(d，1H，J＝7.2Hz)，7.85(d，1H，J＝7.2Hz)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51-7.58(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)，6.15(s，1H)，4.21(s，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.10-3.30(m，8H)，2.90-3.10(m，2H)，0.90-1.30(m，6H)藥用組合物根據(jù)本發(fā)明的新化合物可口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)給藥及注射入關(guān)節(jié)給藥。
優(yōu)選給藥途徑為口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥。
當(dāng)為具體患者確定最佳個(gè)體給藥方案和劑量水平時(shí)，其劑量取決于給藥途徑、疾病嚴(yán)重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通?？紤]的其它因素。
為了用本發(fā)明化合物制備藥用組合物，藥學(xué)上可接受的惰性載體既可為固體也可為液體。固體制劑包括粉劑、片劑、分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以為能起稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑作用的一種或多種物質(zhì)；也可為包囊材料。
如果為粉劑，載體為磨成細(xì)粉的固體，它可與磨成細(xì)粉的活性成分混合。如果為片劑，活性成分與具有必要粘合性的載體按適當(dāng)比例混合，并壓制成需要的形狀和規(guī)格。
為了制備栓劑組合物，首先熔解低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物，例如通過攪拌將活性成分分散于其中。然后將熔融的均勻混合物傾入常用規(guī)格模型中，使其冷卻固化。
合適的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。
藥學(xué)上可接受的鹽有乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glucaptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴代甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿(teoclate)、triethiodide、苯乍生、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、1，2-乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽和酒石酸氫鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽。
術(shù)語組合物包括所述活性成分與作為載體的包囊材料的制劑，在包囊材料產(chǎn)生的包囊中活性成分(與或不與其它載體一起)被所述載體所包圍，因此載體與活性成分締合。同樣，扁囊劑也包括在內(nèi)。
片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服給藥的固體劑型。
液體組合物包括溶液、懸浮液和乳液。適于不經(jīng)胃腸給藥的液體制劑實(shí)例有所述活性化合物的無菌水溶液或水-丙二醇溶液。也可將液體組合物制成聚乙二醇水溶液。
通過將活性組分溶解于水中并按要求加入適當(dāng)?shù)闹珓?、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可制備口服給藥的水溶液劑。通過將細(xì)分散的活性組分和粘性原料如天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它藥用制劑領(lǐng)域已知的懸浮劑分散于水中，可制備口服用藥的水性懸浮液。
優(yōu)選的藥用組合物是單位劑型。單位劑型時(shí)，所述組合物分成含適量活性組分的單位劑量。所述單位劑型可為包裝制劑，包裝制劑包含不同數(shù)量的單位制劑，例如片劑、膠囊劑和用管形瓶或安瓿包裝的粉劑。單位劑型也可為一粒膠囊劑、一粒扁囊劑或一片藥物本身，或者它可為適當(dāng)數(shù)量的任何這類包裝形式。
生物學(xué)評(píng)價(jià)體外模型細(xì)胞培養(yǎng)37℃、5％CO2下，在含有無鈣DMEM、10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遺傳霉素的振搖瓶中，懸浮培養(yǎng)表達(dá)克隆的人μ、δ和κ受體和新霉素抗性的人293S細(xì)胞。膜制備沉淀細(xì)胞，將其重懸浮于裂解緩沖液中(50mMTris，pH7.0，2.5mMEDTA，臨用前用0.1M PMSF的乙醇母液加入至0.1mM)，在冰上溫育15分鐘，然后用polytron勻化30秒。在4℃下以1000g(最大)旋轉(zhuǎn)該懸浮液10分鐘。將其上清液收集于冰上，重懸浮沉淀后如上旋轉(zhuǎn)。將兩次旋轉(zhuǎn)所得的上清液混合，以46,000g(最大)旋轉(zhuǎn)30分鐘。將沉淀物重懸浮于冷Tris緩沖液(50mMTris/Cl，pH7.0)中，再旋轉(zhuǎn)。將最終的沉淀物重懸浮于膜緩沖液(50mMTris、0.32M蔗糖、pH7.0)中。聚丙烯管中的等份物(1ml)冰凍于干冰/乙醇中并在使用前貯存于-70℃。用SDS通過改良Lowry測定法測定蛋白濃度。結(jié)合測定于37℃解凍膜，并冷卻于冰上，通過25-號(hào)針頭三次，稀釋入結(jié)合緩沖液(50mMTris、3mM MgCl2、1mg/ml BSA(Sigma A-7888)，pH7.4，稀釋液經(jīng)0.22m濾紙過濾后貯存于4℃，并向其中加入5μg/ml抑肽酶、10μM苯丁抑制素、10μM diprotinA，無DTT)。將100μl(μg蛋白質(zhì)，見表1)的等份液加入冰凍的裝有100μl適當(dāng)放射性配體(見表1)和100μl各種濃度的試驗(yàn)肽的12×75mm聚丙烯管中。分別測定包含和不含10μM納洛酮的總的(TB)和非特異性(NS)結(jié)合。將所述試管渦旋并于25℃溫育60-75分鐘，之后，快速真空-過濾內(nèi)容物，以約12ml/管的冰冷洗滌緩沖液(50mMTris、pH7.0、3mMMgCl2)通過GF/B濾紙(Whatman)(在0.1％聚環(huán)乙亞胺中預(yù)浸漬至少2小時(shí))洗滌。將濾紙?jiān)诎?-7ml閃爍液的微管中浸漬至少12小時(shí)后，用β計(jì)數(shù)器測量保留在濾紙上的放射性(dpm)。如果所述測定在96-位深孔板中進(jìn)行，過濾物過濾在96位PEI-浸漬的單濾紙(96-place PEI-soakedunifilters)(用3×1ml洗滌緩沖液洗后)上，并于55℃烤箱中干燥2小時(shí))。加入50μl MS-20閃爍液體/孔后，用TopCount(Packard)計(jì)數(shù)濾板。數(shù)據(jù)分析以TB-NS計(jì)算出特異性結(jié)合(SB)，存在各種測試肽時(shí)的SB表示為對(duì)照SB的百分比。根據(jù)分對(duì)數(shù)圖或曲線擬合程序例如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceporFit計(jì)算置換特異性結(jié)合放射性配體的配體IK50值和Hill系數(shù)(nH)。用Kheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。用至少三次置換曲線，反映測試配體的均值±S.E.M的IC50、Ki和nH值。生物學(xué)數(shù)據(jù)列于下表1中。
表1.生物學(xué)數(shù)據(jù)小結(jié)受體飽和實(shí)驗(yàn)用適當(dāng)放射性配體(濃度為0.2-5倍于估計(jì)Kδ(如果所需放射配體量適宜的話，可高達(dá)10倍)對(duì)細(xì)胞膜進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，從而測定放射性配體Kδ值。特異性放射性配體結(jié)合表示為pmole/mg膜蛋白。根據(jù)單點(diǎn)模式(one-site model)由各個(gè)試驗(yàn)的特異性結(jié)合(B)與nM游離(F)放射性配體的非線性擬合曲線獲得具體實(shí)驗(yàn)的Kδ和B最大值。用Von Frey試驗(yàn)測定機(jī)械-異常性疼痛用Chaplan等(1994)所述的方法在0800及1600進(jìn)行試驗(yàn)。將大鼠置于金屬絲網(wǎng)底(可接觸到其爪)之上的Plexiglas籠中，讓其適應(yīng)10-15分鐘。試驗(yàn)區(qū)域?yàn)樽蠛笞Φ淖愕字胁?，避開較不敏感的足墊部分。用一系列呈對(duì)數(shù)遞增硬度(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，III，USA)的8 Von Frey毛發(fā)接觸其爪。從網(wǎng)狀底板的下面，垂直于足底表面使用Von Frey毛發(fā)，其用力足以使Von Frey毛發(fā)對(duì)爪產(chǎn)生輕微彎曲并保持約6-8秒。如爪急劇縮回則為陽性反應(yīng)。毛發(fā)一移開立即退縮也認(rèn)為是陽性反應(yīng)。走開是不明確的反應(yīng)，需要重復(fù)刺激。試驗(yàn)方案FCA處理組在手術(shù)后一天對(duì)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。用Dixon(1980)的上-下方法確定50％縮回閾值。用2.04g(處于毛發(fā)系列刺激中間)毛發(fā)開始試驗(yàn)。無論刺激強(qiáng)度是上升或下降，一直連續(xù)刺激。爪對(duì)最初選定的毛發(fā)刺激無回縮反應(yīng)時(shí)，就逐漸增強(qiáng)刺激；若爪回縮，則選擇更弱的刺激。應(yīng)用這種方法計(jì)算最優(yōu)閾值需要6個(gè)極為接近50％閾值的反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)發(fā)生第一個(gè)變化時(shí)，例如首次與閾值交叉，才開始計(jì)數(shù)這6個(gè)反應(yīng)。如果閾值落在刺激范圍之外，各確定出15.14(正常敏感度)或0.41(最大異常性疼痛)。常規(guī)(X＝未縮回；O＝縮回)對(duì)陽性和陰性反應(yīng)產(chǎn)生模式制表，用以下公式
50％閾值(g)＝10δ(Xf+k)/10,000內(nèi)推出50％縮回閾值，其中Xf＝最后使用的Von Frey毛發(fā)值(對(duì)數(shù)單位)；k＝陽性/陰性反應(yīng)模式的表格數(shù)值(Chaplan等(1994)；而δ＝刺激的平均差值(對(duì)數(shù)單位)。此處δ＝0.224。
根據(jù)Chaplan等(1994)，將Von Frey閾值轉(zhuǎn)化為最大可能作用的百分比(％MPE)。下列方程用于計(jì)算％MPE 試驗(yàn)物的給藥在Von Frey試驗(yàn)前將試驗(yàn)物注射(皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服)給予大鼠，試驗(yàn)化合物給藥與Von Frey試驗(yàn)時(shí)間間隔取決于所試驗(yàn)的化合物的性質(zhì)。扭體試驗(yàn)對(duì)小鼠腹膜內(nèi)給藥時(shí)，乙酸會(huì)引起腹部收縮。然后呈現(xiàn)典型的機(jī)體伸展。用了止痛藥后，則較少觀察到所述運(yùn)動(dòng)，則該藥選作潛在的良好侯選物。
只有出現(xiàn)下列情況才認(rèn)為是完全典型的扭體反射所述動(dòng)物未運(yùn)動(dòng)；后背略微降低；雙爪足底表面可觀察到。(i)溶液制備乙酸(AcOH)將120μl乙酸加入19.88ml的蒸餾水中以得到最終體積為20ml、最終濃度為0.6％的AcOH。再將該溶液混合(渦旋)以備注射用。
化合物(藥物)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備各化合物并溶解于最適當(dāng)?shù)妮d體中。(ii)溶液的給藥在試驗(yàn)前20、30或40分鐘(根據(jù)化合物的種類及其特性)，以10ml/kg(考慮平均小鼠體重)將所述化合物經(jīng)口、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)或靜脈內(nèi)(i.v.)給藥。當(dāng)所述化合物中樞性腦室內(nèi)(i.c.v.)或鞘內(nèi)(i.t.)給藥時(shí)，給藥量為5μl。
臨試驗(yàn)前以10ml/kg(考慮平均小鼠體重)AcOH在兩側(cè)腹膜內(nèi)(i.p.)給藥。(iii)試驗(yàn)觀察所述動(dòng)物(小鼠)20分鐘，記錄(扭體反射)發(fā)生次數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)匯集。將小鼠放置在帶接觸襯墊的單個(gè)“鞋盒”狀籠中。通常同時(shí)觀察4只小鼠一只對(duì)照，三只給予藥物。
權(quán)利要求
1.一種下式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和異構(gòu)體 其中R1選自(i)苯基；(ii)比啶基 (iii)噻吩基 (iv)呋喃基 (v)咪唑基 ；和(vi)三唑基 其中各個(gè)苯環(huán)和雜芳環(huán)可任選并獨(dú)立地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基進(jìn)一步取代直鏈和支鏈C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述芳環(huán)或雜芳環(huán)上的任選取代基選自NO2、異丁基、CF3、甲氧基、甲基或氯中的任一個(gè)基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，它選自以下任何一種化合物·4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物2)；·N，N-5乙基-4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基)](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物5)；·4-[{4-[4-(叔丁基)芐基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物8)·N，N-二乙基-4-[[4-(4-；硝基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物9)；·4-[{4-[2，4-雙(三氟甲基)芐基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物10)；·N，N-二乙基-4-[[4-(4-甲氧基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物11)；·4-[[4-(2，4-二氯芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物12)；·N，N-二乙基-4-[[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物13)；·N，N-二乙基-4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物14)；·N，N-二乙基-4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物15)；·N，N-二乙基-4-[[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物16)；·N，N-二乙基-4-[[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物17)；·N，N-二乙基-4-[[4-(2-咪唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物18)；·N，N-二乙基-4-[[4-(4-咪唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物19)；·N，N-二乙基-4-[[4-(3-三唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物20)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為(+)-對(duì)映體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為(-)-對(duì)映體。
6.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，它為其鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，它選自任何一種以下化合物(+)4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；和(+)4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，它選自任何一種以下化合物(-)4-[(4-芐基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；和(-)4-[[4-(4-甲基芐基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述治療為治療疼痛。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述治療針對(duì)胃腸道疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述治療針對(duì)脊柱損傷。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述治療針對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1式I的化合物用于制備治療疼痛的藥物的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1式I的化合物用于制備治療胃腸道疾病的藥物的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1式I的化合物用于制備治療脊柱損傷的藥物的用途。
17.一種藥用組合物，它包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物以及藥理學(xué)和藥學(xué)上可接受的載體。
18.一種治療疼痛的方法，其中將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物給予需要治療疼痛的患者。
19.一種治療胃腸道疾病的方法，其中將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物給予患有所述胃腸道疾病的患者。
20.一種治療脊柱損傷的方法，其中將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物給予患有所述脊柱損傷的患者。
全文摘要
本發(fā)明公開并要求保護(hù)以下通式(I)化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1434816SQ0081897
公開日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2000年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月20日
發(fā)明者W·布朗, C·瓦爾波勒, N·普洛貝克 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司