專利名稱：作為nk1受體拮抗劑前藥的4－苯基－吡啶衍生物的n－氧化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物的N-氧化物 其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或，R和R1可以與它們所連的環(huán)碳原子一起構(gòu)成-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或R2和R2’可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，可選地被一個(gè)或兩個(gè)選自低級烷基或低級烷氧基的取代基取代；R3，R3’彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基或環(huán)烷基；R4，R4’彼此獨(dú)立地是-(CH2)mOR6或低級烷基；或R4和R4’和它們相連的N-原子一起構(gòu)成環(huán)狀叔胺基團(tuán) R5是氫、羥基、低級烷基、-低級烷氧基、-(CH2)mOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低級烷基或-C(O)R3；
R6是氫、低級烷基或苯基；X是-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-(CH2)mO-或-O(CH2)m-；n是0、1、2、3或4；且m是1、2或3；和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的這些N-氧化物對NK1受體具有體外活性和/或可以用作下式的化合物的前藥 其是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。
然而，前藥的優(yōu)點(diǎn)在于其物理性質(zhì)，例如與母體藥物相比增高了非腸道給藥的水溶性，或可以增強(qiáng)消化道的吸收作用，或者可以提高長期儲存的藥物穩(wěn)定性。式II的化合物具有有限的水溶性，不允許快速濃注。因此發(fā)現(xiàn)式II的化合物的衍生物使這些化合物適合腸胃外和肌肉內(nèi)使用是十分有益的。已經(jīng)證實(shí)式I的化合物的N-氧化物符合優(yōu)良前藥的全部要求。
在大多數(shù)情況中前藥是母體藥物分子的藥理學(xué)上無活性衍生物，其需要在體內(nèi)自發(fā)或酶促轉(zhuǎn)化以釋放出活性藥物，并且具有比母體藥物分子改進(jìn)的遞送特性?，F(xiàn)已證實(shí)對在其靶位產(chǎn)生預(yù)期治療應(yīng)答具有最適當(dāng)結(jié)構(gòu)構(gòu)型和物理化學(xué)性質(zhì)的分子對于將其遞送至最終作用點(diǎn)來說不一定具備最佳分子形式和特性。通常，只有少部分的給藥劑量到達(dá)靶區(qū)域，并且由于大多數(shù)藥物也與非靶位相互作用，因此低效遞送可能導(dǎo)致不良副作用。許多藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn)和就地作用特性存在差異的事實(shí)是為何對藥物進(jìn)行生物可逆轉(zhuǎn)性化學(xué)衍生化的基本原因，即形成前藥常常是獲得藥物總體功效顯著提高的一種手段。設(shè)計(jì)前藥目的在于克服藥學(xué)上和/或藥動(dòng)學(xué)上與母體藥物分子有關(guān)的限制藥物臨床應(yīng)用的問題。
近年來在設(shè)計(jì)前藥中業(yè)已開發(fā)出多種生物可逆轉(zhuǎn)性衍生物。用酯作為含有羧基和羥基官能的藥物的前藥類型非常普遍。其他熟知的是肽、4-咪唑啉酮類化合物等的前藥衍生物，如Drugs of the Future，1991，16(5)，443-458中所述或N-氧化物，如US 5,691,336中所述。
如上所述，式II的化合物是神經(jīng)激肽受體的拮抗劑。哺乳動(dòng)物的速激肽P物質(zhì)的中樞和外周作用與許多炎性病癥(包括偏頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和炎性腸道疾病)以及催吐反射的介導(dǎo)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦慮(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)有關(guān)。
“速激肽受體和速激肽受體拮抗劑”一文(J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993)評述了速激肽受體拮抗劑在疼痛、頭痛(尤其是偏頭痛)、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化、嗎啡戒斷癥狀的減弱、心血管病變、水腫(例如熱損傷引起的水腫)、慢性炎性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、哮喘/支氣管超反應(yīng)性和其他呼吸疾病(包括變應(yīng)性鼻炎)、腸道炎性疾病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、眼損傷和眼炎性疾病中有效性的證據(jù)。
此外，目前正在開發(fā)神經(jīng)激肽1受體拮抗劑用于治療許多與速激肽、特別是P物質(zhì)的過量或失衡有關(guān)的生理障礙。P物質(zhì)參與其中的病癥的實(shí)例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如焦慮、抑郁和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑進(jìn)一步適用于治療暈動(dòng)病和治療誘導(dǎo)的嘔吐。
此外，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3 190-195，1999)中描述了利用選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑減輕順鉑誘導(dǎo)的嘔吐。
此外，神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑在治療某些形式的尿失禁中的應(yīng)用描述在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmaco1.，383(3)，297-303，(1999)中。
此外，US 5,972,938描述了一種通過施用速激肽受體，例如NK-1受體拮抗劑治療精神免疫性(psychoimmunologic)或心身障礙的方法。
本發(fā)明的目的是式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制造，以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病中或在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用，所述疾病尤其是在上文所提及種類的疾病和障礙。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是那些疾病，其包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如通過施用NK-1受體拮抗劑治療或預(yù)防的某些抑郁性障礙或嘔吐。一種主要抑郁發(fā)作被定義為在至少兩周的期間中的絕大多數(shù)天內(nèi)并且?guī)缀跏敲刻?，出現(xiàn)抑郁心境或?qū)λ?，或者幾乎所有活?dòng)失去興起或快感。
無論所述術(shù)語是單獨(dú)出現(xiàn)還是聯(lián)合存在，本說明書中所用通用術(shù)語的下列定義皆適用。在此所用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個(gè)碳原子的低級烷基。
術(shù)語“低級烷氧基”代表其中烷基殘基定義如上且其經(jīng)氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”代表氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”代表含有3-6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)狀叔胺”代表，例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基或1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。
優(yōu)選實(shí)例是其中X是-C(O)N(R6)-且其中R6是甲基的化合物，例如下列化合物4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，5’-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4’-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸乙酯，(RS)-6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲?；?1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-氯-5-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-芐基]-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺或5’-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4’-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸。
還優(yōu)選其中X是-N(R6)-CO-且其中R6是氫或甲基的化合物。
此類化合物的實(shí)例是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4’-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲基氨基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧基-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，或2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺。
本發(fā)明式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過所屬領(lǐng)域的已知方法制備，例如通過下述方法制備，該方法包括a)用適當(dāng)氧化劑氧化下式的化合物 得到下式I的化合物 其中所示的取代基具有上述含義，并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
按照這種方法，式I的化合物可以按如下制備在冰冷卻下向10mmol通式II的化合物在50ml適當(dāng)溶劑如二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入存在于50ml適當(dāng)溶劑如二氯甲烷中的10mmol適當(dāng)氧化劑如3-氯過苯甲酸的溶液。在0℃下持續(xù)攪拌適當(dāng)長的時(shí)間(一般1小時(shí)至24小時(shí))并且可以利用薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。在產(chǎn)物形成過慢的情況下，可以在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物。溶劑蒸發(fā)之后，通過快速色譜可以分離出通式I的產(chǎn)物，收率為15％-85％。結(jié)晶產(chǎn)物的進(jìn)一步純化可以通過從適當(dāng)溶劑重結(jié)晶來實(shí)現(xiàn)。
對于這種轉(zhuǎn)化作用，可以用其他氧化劑代替3-氯過苯甲酸。那些氧化劑是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如丙酮中的二甲基二氧雜環(huán)丙烷、乙酸中的過氧化氫或適當(dāng)溶劑如水中的過一硫酸鉀。
所述的鹽形成作用是在室溫下按照本身已知的和所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法進(jìn)行的?？梢钥紤]的不但是與無機(jī)酸的鹽，而且是與有機(jī)酸的鹽。此類鹽的實(shí)例是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
下列方案1-8更詳細(xì)地描述了式I的化合物的制備方法。原料是已知化合物，并且可以按照所屬領(lǐng)域的已知方法制備，例如按照EP99103504.9所述的方法制備。
在這些方案中使用了下列縮寫PivCl新戊酰氯THF 四氫呋喃TMEDAN，N，N′，N′-四甲基乙二胺DIPEAN-乙基二異丙基胺KHMDS六甲基二硅氮化鉀方案1 取代基的定義如上所述。方案2 取代基的定義如上所述。方案3 Z＝Cl，Br，I或OS(O)2C6H4CH3并且其它取代基的定義如上所述。方案4 取代基的定義如上所述。方案5 Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3并且其它取代基的定義如上所述。
方案6 Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3并且其它取代基的定義如上所述。
方案7 R5’是-C(O)R3基團(tuán)并且其余取代基的定義如上所述。
方案8 取代基的定義如上所述。
如上所述，式I的化合物及其可藥用的加成鹽可以用作具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)的式II母體化合物的前藥。這些化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。
此外，式I的一些N-氧化物對于NK1受體具有良好親和性。對于某些優(yōu)選的化合物，pKi值在8.3至8.7之間。
這些化合物按照下面給出的試驗(yàn)進(jìn)行研究。
結(jié)合試驗(yàn)(體外)試驗(yàn)化合物對NK1受體的親和力是在人NK1受體上于用人NK1受體感染(使用Semliki病毒表達(dá)系統(tǒng))并用[3H]P物質(zhì)(終濃度0.6nM)放射性標(biāo)記的CHO細(xì)胞中進(jìn)行評估的。結(jié)合試驗(yàn)是在HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中進(jìn)行，該緩沖液內(nèi)含有BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。結(jié)合試驗(yàn)由250μl膜懸浮液(1.25×105個(gè)細(xì)胞/試管)、0.125μl置換劑的緩沖液和125μl[3H]P物質(zhì)組成。用至少7個(gè)濃度的化合物來測定置換曲線。試管在室溫下溫育60分鐘，此后試管的內(nèi)容物在真空下迅速通過用PEI(0.3％)預(yù)浸泡60分鐘的GF/C濾膜過濾，用2×2ml的HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌。通過閃爍計(jì)數(shù)測定保留在濾膜上的放射性。所有試驗(yàn)均一式三份地在至少兩個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行。
式I的化合物可以用作式II的母體化合物的前藥的證據(jù)在下文中給出。
N-氧化物前藥通過還原機(jī)制轉(zhuǎn)化為相應(yīng)母體化合物。文獻(xiàn)中的某些證據(jù)顯示體內(nèi)存在類似反應(yīng)并且可能是通過血紅蛋白催化的，因此決定進(jìn)行血漿中和血液中穩(wěn)定性的研究。氧化劑在試驗(yàn)溶液中的存在應(yīng)當(dāng)有助于防止N-氧化物的還原。
血漿中的轉(zhuǎn)化將10μL 100μg/mLDMSO的前藥溶液加入到1mL血漿中達(dá)到1μg/mL的終濃度。溫育在37℃下進(jìn)行且在30分鐘內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn)采集8個(gè)等份試樣。這些等份試樣用3倍體積含H2O2(終濃度10％v/v)的冷MeOH處理并以3500g在10℃下離心20分鐘。直接使用所述的上清液，通過LC-MS-MS(HPLC色譜在反相柱X-Terra MS C183.5μM 2.1×30mm Waters上40℃，使用極性梯度MeOH/Form.Ac.1％20/80/MeOH、運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間3.0分鐘、注射體積10μL、流速0.2μL/分鐘；和MS/MS檢測在PE Sciex API-2000MS/MS分光計(jì)上、離子源渦輪噴射(Turbospray)、電離方式ESP+)測定藥物水平。
新鮮血液中的轉(zhuǎn)化盡管在用H2O2處理后不得不需要更加小心，但仍利用同樣的方法進(jìn)行血液中的穩(wěn)定性研究。
樣本穩(wěn)定性(血漿和血液)首先制備最終基質(zhì)(血漿或血液用3體積含H2O2(10％v/v)的冷MeOH處理然后以3500g在10℃下離心20分鐘)并隨后在37℃下在兩個(gè)管內(nèi)溫育；此后溫育該前藥或藥物，最后按上述通過LC-MS-MS測定其終濃度。
我們發(fā)現(xiàn)至少在溫育后立刻進(jìn)行分析時(shí)，用于終止血漿和血液中該反應(yīng)的方法可以非常可靠地完成研究。
血漿中前藥轉(zhuǎn)化為藥物的半壽期在下表中給出(血漿樣本的制備對于t1/2值的準(zhǔn)確測量來說非常關(guān)鍵)
血液中的穩(wěn)定性低得多(t1/2＜30分鐘)，故不可能測定出精確的t1/2值。然而我們可以得出結(jié)論關(guān)于血液中的穩(wěn)定性沒有明顯的物種差異，并且前藥可以以高收率轉(zhuǎn)化為預(yù)期藥物(＞90％)。
按照該試驗(yàn)，式I的化合物可以用作其式II的母體化合物的前藥。
式I的化合物及其可藥用酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以經(jīng)口服給藥，例如采用片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥也可以經(jīng)直腸(例如以栓劑的形式)或經(jīng)非腸道(例如以注射溶液的形式)實(shí)施。
式I的化合物及其可藥用酸加成鹽可以與藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑一起加工以制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以作為這樣的賦形劑用于例如片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊。
適合于軟明膠膠囊的賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適于制備溶液和糖漿劑的賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適于注射溶液的賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適于栓劑的賦形劑是例如天然和硬化油、蠟、脂肪、半液體和液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可以含有其他治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，并且顯然在各種具體情況中應(yīng)當(dāng)符合個(gè)體需要。通常，在口服給藥的情況中約10-1000mg通式I的化合物/人的日劑量應(yīng)當(dāng)適宜，雖然在必要時(shí)可以超過上述上限。
下列實(shí)施例舉例說明但不限定本發(fā)明。所有溫度均為攝氏度。
從式II的化合物起始制備式I的化合物在說明書中作了一般性描述。這種氧化方法總是獲得式I的化合物的N-氧化物的最終步驟。該最終步驟的詳細(xì)描述具體公開在下列實(shí)施例1、2和13中。其他化合物3-12和14-29的N-氧化作用一般性地描述在說明書上文中。
實(shí)施例12-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺a)4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉10分鐘內(nèi)向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶在150ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)滴加27ml(315mmol)嗎啉。使該反應(yīng)混合物再回流2小時(shí)。冷卻至室溫之后，真空中除去溶劑且將殘余物重新溶于200ml乙酸乙酯中。有機(jī)相用200ml的1N碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到27.3g(定量的)標(biāo)題化合物，其為黃色固體。M.p.142-143℃。
b)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺向27.3g(126mmol)的4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉在600ml甲醇中的溶液內(nèi)加入2.5g 10％活性炭載鈀。氫化該反應(yīng)混合物(室溫至約45℃，1巴(bar))直至吸收了理論量的氫(約3小時(shí))。過濾出催化劑并用100ml份的甲醇洗滌2次。真空中蒸發(fā)濾液得到22.6g的紫色油狀物，根據(jù)薄層色譜的分析其由約95％預(yù)期的苯胺衍生物組成。
將該粗產(chǎn)物溶解在240ml四氫呋喃和60ml乙醚的混合物中。冷卻至0℃之后，一次性加入26ml(189mmol)的三乙胺。持續(xù)攪拌同時(shí)在10分鐘內(nèi)滴加23g(189mmol)的新戊酰氯。撤去冰浴且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。此后，真空中除去溶劑，并且將殘余物懸浮在200ml的1N碳酸氫鈉溶液中。產(chǎn)物用200ml一份的二氯甲烷萃取3次，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。固體殘余物從乙酸乙酯/己烷(1∶8)重結(jié)晶得到28.6g(86％)的標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶。
MS m/e(％)264(M+H+，100).
c)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺將28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺和49ml(324mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺在600ml四氫呋喃中的氬氣下的溶液在干冰浴中冷卻至-78℃。在1小時(shí)內(nèi)，滴加202ml(324mmol)1.6N正丁基鋰的己烷溶液。令該反應(yīng)混合物升溫至-35℃過夜。再次冷卻至-78℃后，15分鐘內(nèi)滴加37g(146mmol)溶解在60ml四氫呋喃中的碘。用冰浴代替干冰浴，當(dāng)該反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到0℃時(shí)，于10分鐘內(nèi)加入90g(363mmol)硫代硫酸鈉五水合物在250ml水中的溶液。隨后，加入1000ml乙醚然后分離有機(jī)層。水層用500ml二氯甲烷萃取2次，之后將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。快速色譜得到15.6g(37％)的標(biāo)題化合物，其為淺褐色油狀物，其在室溫下放置后結(jié)晶。
MS m/e(％)389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、35ml甲苯、18ml的2N碳酸鈉溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯基膦)鈀(0)和1.34g(9.9mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物在氬氣及80℃下加熱12小時(shí)。冷卻至室溫后，分離水相并用乙酸乙酯洗滌2次。合并的有機(jī)層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。通過快速色譜純化得到3.23g(定量的)標(biāo)題化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)354(M+H+，100)。
e)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺將2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在80ml的3N鹽酸溶液和5ml 1-丙醇中的懸浮液加熱至90-95℃過夜。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用3份20ml的乙醚洗滌并經(jīng)硅藻土過濾。濾液用20ml水稀釋且通過加入28％氫氧化鈉溶液在冰冷卻下調(diào)至pH7-8。產(chǎn)物用4份100ml的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到2.31g(定量的)標(biāo)題化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)269(M+，100).
f)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺將2.24g(8.3mmol)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺在17ml原甲酸三甲酯和3滴三氟乙酸中的溶液在130℃下加熱2小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并在真空中干燥30分鐘。將殘余油狀物溶解在5ml四氫呋喃中且在冰冷下滴加到630mg(16.6mmol)存在于20ml四氫呋喃中的氫化鋰鋁內(nèi)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，再次冷卻至0℃并通過加入28％鹽酸溶液酸化(pH1-2)。攪拌5分鐘后，加入28％氫氧化鈉溶液至pH10。該溶液經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)且通過快速色譜純化得到1.56g(66％)的標(biāo)題化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)283(M+，100)。
g)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺將1.46g(5.15mmo1)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺和1.32ml(7.73mmol)N-乙基二異丙胺在15ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷卻，然后滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。將該反應(yīng)混合物升溫至35-40℃3小時(shí)，重新冷卻至室溫且與25ml飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌。分離有機(jī)層且水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜純化得到2.9g(定量的)標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶。M.p.131-132℃h)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺冰冷卻下向5.0g(8.84mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺在50ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入2.18g(8.84mmol)3-氯過苯甲酸(約70％)在35ml二氯甲烷中的溶液。0℃下攪拌1小時(shí)后，緩慢加入2.6g(25.7mmol)三乙胺。該反應(yīng)混合物濃縮至10mL總體積，并且殘余物通過快速色譜純化。將粗產(chǎn)物懸浮在20ml乙醚中，過濾且在真空中干燥得到4.2g(82％)的標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶.M.p.149-151℃(部分分解)。
MS m/e(％)582(M+H+，100)實(shí)施例22-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照實(shí)施例1所述方法但在步驟d)中用2-氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸得到產(chǎn)率相當(dāng)?shù)臉?biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶。M.p.141-143℃(部分分解)，MS m/e(％)602(M+H+，100)，624(M+Na+，10).
實(shí)施例32-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺按照上面實(shí)施例1步驟a)至g)的制備方法但省略步驟f)得到收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色粉末。
MS m/e(％)552(M+H+，100)N-氧化物按照實(shí)施例1中步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例42-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上文實(shí)施例1步驟a)至g)所述制備方法但在步驟a)中用哌啶代替嗎啉且在步驟d)中用2-氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，得到收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色粉末。
MS m/e(％)583(M+，20)，296(78)，255(100)。
N-氧化物按照實(shí)施例1中步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例52-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺按照上文實(shí)施例1步驟a)至g)所述的制備方法但在步驟a)中用二甲基胺鹽酸化物代替嗎啉得到收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色固體，M.p.174-175℃，MS m/e(％)524(M+H+，100)N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例62-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺按照上文實(shí)施例1步驟a)至g)所述的制備方法但在步驟a)用二甲基胺鹽酸化物代替嗎啉且步驟d)中用2-氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，得到產(chǎn)率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色固體。M.p.162-163℃MS m/e(％)544(M+H+，100)。
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)中所述方法得到。
實(shí)施例72-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺按照上文實(shí)施例1步驟a)-g)所述的制備方法但在步驟a)中用4-羥基哌啶代替嗎啉，得到產(chǎn)率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)580(M+H+，100)N-氧化物按照實(shí)施例1中步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例82-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照上文實(shí)施例1中步驟a)-g)所述的制備方法但在步驟a)中用N-甲基乙醇胺代替嗎啉，獲得產(chǎn)率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)554(M+H+，100)。
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例9(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上文實(shí)施例1中步驟a)-g)所述的制備方法但在步驟a)中用(R)-3-羥基吡咯烷代替嗎啉，得到產(chǎn)率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)566(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例102-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺向300mg(1.1mmol)3，5-雙(三氟甲基)-苯基乙酸在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入185mg(1.14mmol)1，1′-羰基-二咪唑且在室溫下攪拌該溶液30分鐘。加入283mg(1mmol)的甲基-(6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(如實(shí)施例1的制備中步驟f所述)之后，將該反應(yīng)混合物在90℃加熱過夜。在冷卻至室溫后，真空中除去溶劑，將殘余物重新溶解在30ml乙酸乙酯中。有機(jī)相用水(2×30ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。快速色譜得到506mg(94％)的母體化合物，其為淺褐色泡沫。
MS m/e(％)538(M+H+，100)N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例112-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺向226mg(1.15mmol)3，5-二甲氧基-苯基乙酸在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入244mg(1.5mmol)1，1′-羰基-二咪唑，并且該溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入283mg(1mmol)的甲基-(6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(如實(shí)施例1的制備方法步驟f)中所述)之后，將該反應(yīng)混合物在70℃下加熱7小時(shí)。冷卻至室溫后，真空中除去溶劑并將殘余物重新溶解在30ml乙酸乙酯中。有機(jī)相用水(2×30ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)?？焖偕V得到347mg(75％)的母體化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)462(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例122-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺向266mg(1.2mmol)3-氟-5-三氟甲基-苯基乙酸在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入195mg(1.2mmol)1，1′-羰基-二咪唑并將該溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入283mg(1mmol)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(如實(shí)施例1的制備方法步驟f)中所述)之后，將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱6小時(shí)。冷卻至室溫后，真空中除去溶劑并將殘余物重新溶解在30ml乙酸乙酯中。有機(jī)相用水(2×30ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)?？焖偕V得到432mg(88％)的母體化合物，其為淺黃色泡沫。
MS m/e(％)488(M+H+，100)。
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例134-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯a) 6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-煙酰胺在80ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)滴加50ml(50mmol)1M鄰甲苯基氯化鎂的四氫呋喃溶液。添加完畢之后令該反應(yīng)混合物升至室溫且攪拌1.5小時(shí)。使該混合物再次冷卻至0℃，隨后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18m1四氫呋喃中的溶液。添加完畢之后令該反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌15分鐘。加入30ml的2N氫氧化鈉水溶液后，用1升乙酸乙酯和200ml水稀釋。分離各層，有機(jī)層用4份250ml的2N氫氧化鈉水溶液洗滌。合并的水層用3份500ml的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。濃縮得到5.44g的紅褐色油狀物。快速柱色譜得到2.15g(41.3％)的標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)260(M+，11)，M.p.91-93℃b)4-(5-甲基氨基甲酰基-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將8.31g(31.9mmol)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺、6.53g(35.0mmol)1-叔丁氧基羰基哌嗪、16.7ml(95.6mmol)N-乙基二異丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物回流加熱過夜。冷卻至室溫后將該混合物溶解在二氯甲烷中并用2份0.1N鹽酸水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥并濃縮得到10.7g粗產(chǎn)物?？焖僦V得到6.28g(48.0％)的標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。
MS m/e(％)411(M+H+，100).
c)4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯0℃下向6.28g(15.3mmol)4-(5-甲基氨基甲酰基-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在250ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)加入20ml的1M六甲基二硅氮化鉀的四氫呋喃溶液(20mmol)。30分鐘之后，滴加2.81ml(15.3mmol)3，5-雙(三氟甲基)芐基溴。令該反應(yīng)混合物升至室溫過夜。加入水和1M氫氧化鈉水溶液之后，用3份乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。快速柱色譜得到6.89g(70.8％)的該母體化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)637(M+H+，100)。
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例145′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯按照上文制備4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例13)所述的方法但在步驟b)中用異哌啶甲酸乙酯代替1-叔丁氧基羰基哌嗪且在步驟c)中用5′-甲基氨基甲?；?4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯代替4-(5-甲基氨基甲酰基-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)608(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例15(RS)-6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例13)所述的方法但在步驟b)中用(RS)-3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷代替1-叔丁氧基羰基哌嗪并在步驟c)中用(RS)-6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺代替4-(5-甲基氨基甲酰基-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)593(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例16N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺一水合物a)6-氯-N-甲基-煙酰胺0℃下將50g(317mmo1)的2-氯煙酸加入230ml(3.16mol)亞硫酰氯中?；亓骷訜嵩摶旌衔?小時(shí)之后通過蒸餾除去過量的亞硫酰氯。將油性褐色殘余物溶解在250ml二氯甲烷中。該溶液用甲胺氣在0℃處理直至觀察到不再有放熱反應(yīng)為止。所得懸浮液用1000ml二氯甲烷/水稀釋。分離各層且水層用3份300ml二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮得到53.2g(98％)的標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)171(M+H+，15)b)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-煙酰胺在80ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)滴加50ml(50mmol)1M鄰甲苯基氯化鎂的四氫呋喃溶液。添加完畢之后令該反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌1.5小時(shí)。使該混合物重新冷卻至0℃，隨后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18ml四氫呋喃中的溶液。加料完畢之后令該反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌15分鐘。加入30ml 2N氫氧化鈉水溶液之后用1升乙酸乙酯和200ml水稀釋。分離各層且有機(jī)層用4份250ml的2N氫氧化鈉水溶液洗滌。合并的水層用3份500ml的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌且用硫酸鈉干燥。濃縮得到5.44g的紅褐色油狀物。快速柱色譜得到2.15g(41.3％)的標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。M.p.91-93℃。
MS m/e(％)260(M+，11).
c)N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將1.00g(3.84mmol)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺、0.37ml(4.22mmol)嗎啉、2.0ml(12mmol)N-乙基二異丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物在100℃下加熱過夜。冷卻至室溫后將該混合物溶解在乙酸乙酯中并用2份水洗滌。合并的水層用3份二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥并濃縮得到1.23g粗產(chǎn)物?？焖僦V得到1.11g(92.9％)的標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。M.p.156-158℃MS m/e(％)311(M+，64).
d)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向0.27g(0.87mmol)N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺在15ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)加入1.12ml的1M(1.12mmol)六甲基二硅氮化鉀的四氫呋喃溶液。30分鐘后，滴加0.16ml(0.87mmol)3，5-雙(三氟甲基)芐基溴且令該反應(yīng)混合物升至室溫過夜。用水中止后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到0.20g(44％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)538(M+H+，100).
e)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺一水合物0℃下向0.40g(0.74mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺在4ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入0.17g 3-氯過苯甲酸(70％；0.71mmol)。4小時(shí)后該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋且用3份飽和碳酸鈉溶液洗滌。合并的水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到0.31g(73％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)534(M+H+，100).
一份100mg從叔丁基甲基醚和環(huán)己烷的混合物中結(jié)晶得到90mg的標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶.M.p.116-117℃實(shí)施例17N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺a)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述的方法但在步驟b)中用硫代嗎啉代替1-叔丁氧基羰基哌嗪并在步驟c)中用N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺代替4-(5-甲基氨基甲?；?4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到收率相當(dāng)?shù)臉?biāo)題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)554(M+H+，100).
b)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向1.24g(2.24mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(步驟a))在25 ml甲醇中的溶液內(nèi)加入689mg(1.12mmol)Oxone。加料完畢之后令該反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌1.5小時(shí)。用5ml的40％亞硫酸氫鈉水溶液中止后加入6ml 1N氫氧化鈉溶液調(diào)至pH7-8。該混合物用50ml水稀釋且用3份150ml二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮得到1.20g粗產(chǎn)物。快速色譜得到1.02g(79.9％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)570(M+H+，100).
c)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上面所述的方法(步驟b))但用N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，獲得收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)586(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例18N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲?；?1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺室溫下向0.089ml(1.1mmol)N，N-二甲基甲酰胺和38mg(0.56mmol)咪唑的混合物中滴加0.071ml(0.56mmol)三甲基氯硅烷。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入0.10g(0.19mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺。撤去冰水浴并攪拌該混合物過夜。該反應(yīng)用2ml的1N鹽酸水溶液和4ml水的混合物中止，然后該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。快速柱色譜得到81mg(82％)的母體化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)565(M+H+，100).
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1步驟h)中所述方法獲得。
實(shí)施例19N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺a) N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例13，步驟b)所述方法但用嗎啉代替1-叔丁氧基羰基哌嗪，獲得收率相當(dāng)?shù)脑摌?biāo)題化合物，其為灰白色固體。
MS m/e(％)311(M+，63).
b)N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺所述的方法(實(shí)施例16，步驟d)但用1-氯甲基-2-甲基萘代替3，5-雙-三氟甲基-芐基溴，得到收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)466(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例20N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實(shí)施例19)所述的方法但在步驟b)中用1-氯甲基萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為無色粘性油狀物。
MS m/e(％)452(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例21N-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實(shí)施例19)所述的方法但在步驟b)中用甲苯-4-磺酸2-甲氧基-萘-1-基-甲酯代替1-氯甲基-2-甲基萘，得到收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為無色粘性油狀物。
MS m/e(％)482(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例22N-(2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實(shí)施例19)所述的方法但在步驟b)中用2-甲氧基-芐基氯代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為無色粘性油狀物。
MS m/e(％)432(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例23N-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實(shí)施例19)所述的方法但在步驟b)中用5-氯-2-甲氧基-芐基氯代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)陌咨腆w母體化合物。
MS m/e(％)466(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例24N-(2-氯-5-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實(shí)施例19)所述方法但在步驟b)中用2-氯-5-甲氧基-芐基溴代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)466(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例25N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實(shí)施例19)所述的方法但在步驟b)中用2，3，4，5，6-五氟-芐基溴代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)492(M+H+，100)N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例26N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實(shí)施例19)所述的方法但在步驟b)中用2-氯甲基-萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)452(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例27N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-芐基]-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實(shí)施例19)所述的方法但在步驟b)中用甲苯-4-磺酸[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-甲酯代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)568(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例28N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實(shí)施例19)所述的方法但在步驟b)中用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為無色粘性油狀物。
MS m/e(％)512(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例295′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸將200mg(0.33mmol)5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯(實(shí)施例14)、10ml 1N氫氧化鈉水溶液和10ml甲醇的混合物在室溫下攪拌過夜。用2份的乙酸乙酯洗滌之后水層用1N鹽酸水溶液酸化至pH4。用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，之后快速柱色譜得到81mg(42％)的母體化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)580(M+H+，100).
N-氧化物按照實(shí)施例1步驟h)所述方法獲得。
實(shí)施例A以常規(guī)方式制備具有下列組成的片劑mg/片前藥 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纖維素34硬脂酸鎂 1片重100
實(shí)施例B制備具有下列組成的膠囊mg/粒膠囊前藥10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠囊填充重量200首先將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合器中混和，隨后在粉碎機(jī)中混和。將混合物放回混合器，向其中加入滑石且徹底混和。用機(jī)器把該混合物填充到硬明膠膠囊中。
實(shí)施例C制備具有下列組成的栓劑mg/栓劑前藥15栓劑基質(zhì)1285總重1300在玻璃或鋼容器內(nèi)將栓劑基質(zhì)熔化，徹底混和然后冷卻至45℃，隨即，向其中加入活性物質(zhì)細(xì)粉并攪拌直至完全分散。將該混合物傾入適當(dāng)大小的栓劑模具內(nèi)，令其冷卻，隨后從模具中取出栓劑并單個(gè)地包裝在蠟紙或金屬箔內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或，R和R1可以與它們所連的環(huán)碳原子一起構(gòu)成-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或R2和R2’可以合在一起是-CH＝CH-CH＝CH-，可選地被一個(gè)或兩個(gè)選自低級烷基或低級烷氧基的取代基取代；R3，R3’引彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基或環(huán)烷基；R4，R4’彼此獨(dú)立地是-(CH2)mOR6或低級烷基；或R4和R4’與它們所連的N-原子一起構(gòu)成環(huán)狀叔胺基團(tuán) R5是氫、羥基、低級烷基、-低級烷氧基、-(CH2)mOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低級烷基或-C(O)R3；R6是氫、低級烷基或苯基；X是-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-(CH2)mO-或-O(CH2)m-；n是0、1、2、3或4；且m是1、2或3；和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R6)-且R6是甲基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其是4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，5’-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4’-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸乙酯，(RS)-6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺一水合物，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲?；?1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-氯-5-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)芐基]-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺或5，-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4’-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-N(R6)C(O)-且R6是氫或甲基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-14-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4’-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧基-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，或2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺。
6.含有一種或多種權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式I的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物。
7.用于治療與NK-1受體拮抗劑有關(guān)的疾病的權(quán)利要求6的藥物。
8.制備權(quán)利要求1定義的式I的化合物的方法，該方法包括用適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸率絀I的化合物 得到下式I的化合物 其中取代基具有權(quán)利要求1給出的含義，和如果需要，將所得的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
9.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其通過權(quán)利要求8的方法或其等價(jià)方法制得。
10.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式I的化合物在治療與NK-1受體拮抗劑有關(guān)的疾病中的用途。
11.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式I的化合物在制備用于治療與NK-1受體拮抗劑有關(guān)的疾病的含有一種或多種式I化合物的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式I的化合物作為下式的母體化合物的前藥的用途 其中基團(tuán)定義如權(quán)利要求1所述。
13.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基；R
文檔編號A61K31/541GK1441782SQ01812824
公開日2003年9月10日 申請日期2001年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月14日
發(fā)明者T·霍夫曼, S·M·波利, P·施尼德, A·斯萊特 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司