專利名稱：調節(jié)細胞內鈣的化合物的制作方法
技術領域：
本文描述了化合物、包含所述化合物的藥物組合物和藥物以及使用所述化合物調節(jié)鈣池操縱的鈣(SOC)通道活性的方法。
背景技術：
鈣在細胞功能和存活中起重要作用。例如，鈣是信號向細胞中轉導和信號在細胞內轉導的關鍵要素。細胞對生長因子、神經遞質、激素和多種其他信號分子的響應通過鈣依賴的過程來啟動。幾乎所有的細胞類型都以某種方式依賴細胞質Ca2+信號的產生來調節(jié)細胞功能或引發(fā)特定響應。細胞溶質Ca2+信號控制一系列細胞功能，所述細胞功能涵蓋從短期響應(例如收縮和分泌)到細胞生長和增殖的長期調節(jié)。這些信號通常參與從細胞內鈣池例如內質網(ER)釋放Ca2+和Ca2+穿過質膜流入的某些組合。在一個實例中，細胞激活始于激動劑與表面膜受體的結合，所述表面膜受體通過G-蛋白機制與磷脂酶C (PLC)偶聯。PLC激活導致肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)的產生，IP3進而激活IP3受體，從而引起Ca2+從ER釋放。ER中Ca2+的下降然后發(fā)出信號，以激活質膜的鈣池操縱的鈣(SOC)通道。鈣池操縱的鈣(SOC)流入是控制多種多樣的功能的細胞生理學過程，所述功能例如但不限于:細胞內Ca2 +池的重填(Putney等人，Cell，75，199-201，1993);酶活性的激活(Fagan 等人，J.Biol.Chem.275:26530-26537，2000);基因轉錄(Lewis, Annu.Rev.1mmunol.19:497-521，2001);細胞增殖(Nunez 等人，J.Physiol.571.1，57-73，2006);和細胞因子的釋放(Winslow 等人,Curr.0pin.1mmunol.15:299-307, 2003)。在一些不可興奮細胞例如血液細胞、免疫細胞、造血細胞、T淋巴細胞和肥大細胞中，通過鈣釋放激活的鈣(CRAC)通道(一種類型的SOC通道)發(fā)生SOC流入。鈣流入機制曾被稱為鈣池操縱的鈣內流(SOCE)。間質相互作用分子(SHM)蛋白是SOC通道功能的基本組分，充當傳感器，用于探測鈣從細胞內鈣池的消耗并用于激活SOC通道。

發(fā)明內容
本文描述了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、包含所述化合物的組合物及使用其調節(jié)細胞內鈣的方法。在一個方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物通過抑制鈣池操縱的鈣通道活性調節(jié)細胞內鈣。在一個方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物通過阻止活化的鈣池操縱的鈣通道復合物的活性調節(jié)細胞內鈣。在一個方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物抑制鈣池操縱通道的活化。在一個方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物抑制鈣釋放激活的鈣通道的活化。在一個方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物調節(jié)SOC通道復合物的至少一種蛋白質的活性，調節(jié)該蛋白質的相互作用，或調節(jié)該蛋白質的水平或分布，或與該蛋白質結合，或與該蛋白質相互作用。在一個方面，式(I)、(II)、
(III)或(IV)的化合物調節(jié)CRAC通道復合物的至少一種蛋白質的活性，調節(jié)該蛋白質的相互作用，或調節(jié)該蛋白質的水平或分布，或與該蛋白質結合，或與該蛋白質相互作用。一方面，是具有以下結構的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物或藥學上可接受的前藥:
權利要求
1.一種具有式(I)結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物或藥學上可接受的前藥:
2.權利要求1的化合物，其中R2為芳基。
3.權利要求2的化合物，其中芳基為苯基。
4.權利要求3的化合物，其中苯基經至少一個獨立地選自F、Cl、Br和I的R3取代。
5.權利要求3的化合物，其中苯基經至少兩個取代基取代。
6.權利要求1的化合物，其中R2為雜芳基。
7.權利要求6的化合物，其中雜芳基為吡啶基。
8.權利要求7的化合物，其中吡啶基經至少一個獨立地選自F和Cl的R3取代。
9.權利要求1的化合物，其中R1為
10.權利要求9的化合物，其中R5為C1-C6烷基。
11.權利要求10的化合物，其中R12為CF3。
12.—種具有式(II)結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物或藥學上可接受的前藥:
13.一種具有式(III)結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物或藥學上可接受的前藥:
14.權利要求12的化合物，其中R1為
15.權利要求14的化合物，其中R5為C1-C6烷基。
16.權利要求15的化合物，其中R12為CF3。
17.權利要求12的化合物，其中R2為芳基。
18.權利要求17的化合物，其中芳基為苯基。
19.權利要求18的化合物，其中所述苯基經至少一個獨立地選自F、Cl、Br、1、-CN、-N02、-OH、-CF3> -OCF3> -OR5, C1-C6 烷基、C3-C8 環(huán)烷基、C1-C6 雜烷基、C1-C6 鹵代烷基、C2-C8雜環(huán)烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的O-芳基和任選地取代的雜芳基的R3取代。
20.權利要求19的化合物，其中R3為氟。
21.權利要求18的化合物，其中苯基經至少兩個取代基取代。
22.權利要求18的化合物，其中苯基經至少三個取代基取代。
23.權利要求12的化合物，其中R2為雜芳基。
24.權利要求23的化合物，其中雜芳基為吡啶基。
25.權利要求24的化合物，其中吡啶基經至少一個獨立地選自F和Cl的R3取代。
26.一種化合物，選自:
27.—種化合物，選自:
28.一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或粘合劑和權利要求1-27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥或藥學上可接受的溶劑合物。
29.一種治療哺乳動物中將會從鈣池操縱的鈣通道活性的抑制中獲益的疾病、病癥或病狀的方法，包括對所述哺乳動物施用根據權利要求1-27中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物或藥學上可接受的前藥或者權利要求28的組合物。
30.權利要求29的方法，其中所述哺乳動物的疾病、病癥或病狀選自涉及以下方面的疾病/病癥:炎癥、腎小球腎炎、葡萄膜炎、肝臟疾病或病癥、腎臟疾病或病癥、慢性阻塞性肺病、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、血管炎、皮炎、骨關節(jié)炎、炎性肌病、變應性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、骨質疏松癥、濕疹、器官移植排斥、同種異體移植或異種移植、移植物排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、I型糖尿病、肺纖維化、皮肌炎、甲狀腺炎、重癥肌無力、自身免疫性溶血性貧血、囊性纖維化、慢性復發(fā)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、變應性結膜炎、肝炎和特應性皮炎、哮喘、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、舍格倫綜合征和自身免疫疾病或病癥。
31.一種調節(jié)鈣池操縱的鈣(SOC)通道活性的方法，包括使所述鈣池操縱的鈣(SOC)通道復合物或其部分與根據權利要求1-27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物或藥學上可接受的前藥或者權利要求28的組合物接觸。
32.權利要求1-27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥或藥學上可接受的溶劑合物在制備藥物中的用途，該藥物用于調節(jié)個體中的鈣池操縱的鈣(SOC)通道活性或治療個體中將會從所述鈣池操縱的鈣(SOC)通道活性的調節(jié)中獲益的疾病或病狀。
33.權利要求32的用途，其中權利要求1-27中任一項的化合物抑制鈣池操縱的鈣內流(SOCE)。
34.權利要求32或權利要求33的用途，其中所述鈣池操縱的鈣通道活性是鈣釋放激活的鈣通道活性。
全文摘要
本發(fā)明描述了調節(jié)鈣池操縱的鈣(SOC)通道活性的化合物和包含此類化合物的藥物組合物。本發(fā)明還描述了單獨使用以及與其他化合物聯合使用此類SOC通道調節(jié)劑以治療將會從SOC通道活性的抑制中獲益的疾病或病狀的方法。
文檔編號A61K31/423GK103180316SQ201180050485
公開日2013年6月26日 申請日期2011年8月26日 優(yōu)先權日2010年8月27日
發(fā)明者J·P·惠滕, Y·裴, J·曹, Z·王, E·羅杰斯, B·戴克, J·格里 申請人:鈣醫(yī)學公司