專利名稱：一種全新左旋氨氯地平氫氯噻嗪藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種全新左旋氨氯地平氫氯噻嗪藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是危害人類健康的最常見的心血管疾病之一，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。目前世界上主要國家的高血壓控制率并不高，中國衛(wèi)生部于2002年公布的全國營養(yǎng)健康狀況調(diào)查則顯示中國有近1. 6億高血壓患者，而血壓的控制率僅為6. 16%。大量的循證醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)隨著血壓的升高，心血管事件的危險(xiǎn)性會(huì)明顯增加，尤其在趨于老齡化的今天，而研發(fā)滿足我國心腦血管疾病譜的重大、多發(fā)性疾病防治需求的創(chuàng)新藥物更是迫切，因此提高血壓的控制率應(yīng)受到特別重視，尤其對(duì)于發(fā)展中國家更應(yīng)重視。長期控制不良的高血壓對(duì)心、腦、腎等靶器官可產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害，積極降壓治療能顯著減低主要心血管病的發(fā)病率和死亡率，絕大多數(shù)高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，小劑量聯(lián)合應(yīng)用不同種類降壓藥物比單用較大劑量的某一種藥物降壓效果更好且不良反應(yīng)較少。聯(lián)合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應(yīng)，防止單藥治療時(shí)血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng)，增加患者的耐受性，提高順從性。左旋氨氯地平屬于長效二氫吡啶(DHP)類鈣拮抗藥，是在氨氯地平基礎(chǔ)上拆分出的，其藥效是消旋氨氯地平的2倍，左旋氨氯地平有保護(hù)EH患者腎功能的作用，不僅依賴于系統(tǒng)血壓的下降。還由于該藥能持久擴(kuò)張腎小球的入球小動(dòng)脈，改善腎臟缺血，阻止腎血管和腎小球結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，減輕腎臟肥大，減小系膜組織對(duì)大分子物質(zhì)捕獲，抑制自由基形成，減弱生長因子有絲分裂反應(yīng)，改善線粒體鈣負(fù)荷及降低腎單位代謝均對(duì)腎臟有益。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時(shí)間長、谷峰比值高的特點(diǎn)，臨床已廣泛應(yīng)用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。左旋氨氯地平可改變血管平滑肌細(xì)胞鈣離子跨膜轉(zhuǎn)移，減少鈣離子內(nèi)流，使心肌及血管平滑肌松弛，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取，調(diào)節(jié)細(xì)胞膽固醇代身，減少膽固醇在動(dòng)脈壁的沉積，抑制生長因子促血管平滑肌增生，減慢單核細(xì)胞侵潤及血小板聚集，增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘稠度，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠狀動(dòng)脈和腎動(dòng)脈，與受體部位作用緩慢，血管擴(kuò)張作用平穩(wěn)，對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，并對(duì)血糖、血脂及血清電解質(zhì)無不良影響。左旋氨氯地平為新一代鈣通道阻滯劑，臨床主要用于治療高血壓、心絞痛及糾正動(dòng)脈粥樣硬化病理狀態(tài)。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是臨床上最常用的心血管藥物之一，廣泛用于高血壓、心絞痛和心律失常等心血管疾病的治療。近年來隨著對(duì)二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)除硝苯地平外，所有二氫吡啶類鈣通道阻滯劑都有手性結(jié)構(gòu)， 而其對(duì)映體生物活性常常不同，甚至相反。氨氯地平(a ml odipine)是臨床常用的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，有左旋和右旋兩種對(duì)映體。左旋氨氯地平是氨氯地平的更新?lián)Q代產(chǎn)品， 通過手性拆分技術(shù)獲得，無毒且有降壓作用，右旋氨氯地平毒性大而無降壓作用。因此，左
4旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時(shí)間長、谷峰比值高的特點(diǎn)，臨床已廣泛應(yīng)用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。苯磺酸左氨氯地平，化學(xué)名稱(s) (-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4- -氯苯基)-1，4_ 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。分子式 C20H25N205C1 · C6H603S，分子量:567. 1。氫氯噻嗪是一種臨床上廣泛應(yīng)用的作用于腎小管遠(yuǎn)端的利尿劑，作用機(jī)制主要抑制遠(yuǎn)端小管前段和近端小管(作用較輕)對(duì)氯化鈉的重吸收，從而增加遠(yuǎn)端小管和集合管的Na+_K+交換，K+分泌增多，使腎臟對(duì)氯化鈉的排泄增加而產(chǎn)生利尿作用，是一種中效利尿藥。除利尿排鈉作用外，還有腎外作用機(jī)制參與降壓。適用于水腫和高血壓的治療，能有效控制中度高血壓，不良反應(yīng)發(fā)生率低。氫氯噻嗪，中文名稱6-氯-3，4_ 二氫-2H_1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1， 1- 二氧化物，英文名稱 hydrochlorothiazide,分子式=C7H8ClN3O4S2,分子量297. 73。性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末。溶點(diǎn)273-275 ，溶于丙酮，微溶于醇，不溶于水、氯仿、乙醚，溶于氫氧化鈉溶液，但易水解。味微苦。該品為噻嗪類中效利尿藥的典型代表，在美國1985年藥物銷售額排第一位。因服用方便，作用中等，且適用于各種水腫，因此是臨床上最常因有排鉀性不良反應(yīng)，應(yīng)用時(shí)需補(bǔ)充鉀鹽。專利申請(qǐng)CN101659643A公開了一種氫氯噻嗪的晶形及其用途，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)普遍存在的氫氯噻嗪溶出緩慢、生物利用度差的問題，通過對(duì)氫氯噻嗪進(jìn)行處理，得到一種新的氫氯噻嗪晶形III (如圖2所示)，結(jié)果表明，以氫氯噻嗪晶形III或氫氯噻嗪III與其他類型降壓藥組成的組合物制成的制劑產(chǎn)品，其溶出速度能達(dá)到與國外同類產(chǎn)品相似的水平，一定程度上解決了氫氯噻嗪溶出速度慢的問題。但是制劑的穩(wěn)定性仍未得到顯著改善， 藥物制劑的療效也不理想，有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種全新左旋氨氯地平氫氯噻嗪藥用組合物，所述的藥用組合物為氫氯噻嗪晶體與左旋氨氯地平加入藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。所述的氫氯噻嗪優(yōu)選為氫氯噻嗪晶體，所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ為4.1°、8. 2°、9. 8°、12. 1° ,15. 1°、 16. 7° ,19. 3° ,20. 0° ,22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。所述的氫氯噻嗪晶體的熔點(diǎn)為269-271°C。所述的氫氯噻嗪晶體采用如下方法制備而成(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0.4 0.6KW，所述有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6， 所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5;所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶 1. 5-2. 5 小時(shí)。優(yōu)選所述的氫氯噻嗪晶體采用如下方法制備而成(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 5KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，由于氫氯噻嗪微溶于水，溶出緩慢，嚴(yán)重影響了藥物的生物利用度，此外，氫氯噻嗪由于分子中含有磺酰胺結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性較差，易于水解，易產(chǎn)生質(zhì)量不穩(wěn)定現(xiàn)象，因此，普通的左旋氨氯地平氫氯噻嗪片的生物利用度普遍偏低?，F(xiàn)有技術(shù)主要通過改變其藥物制劑的劑型或制備方法來解決上述問題。如將制劑做成分散片、泡騰片等速釋劑型，通過使用大量的輔料(崩解劑)促進(jìn)其崩解，達(dá)到合格的溶出度。采用上述技術(shù)方案雖然能起到一定程度的改善作用，但效果不明顯。有鑒于此， 發(fā)明人在對(duì)市售的普通氫氯噻嗪進(jìn)行了長期的大量研究后，意外的得到了某種氫氯噻嗪晶體，該晶體有效解決了現(xiàn)有左旋氨氯地平氫氯噻嗪制劑出現(xiàn)的各種問題，獲得了意想不到的技術(shù)效果。如圖1所示，本發(fā)明的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8°、12. 1° ,15. 1°、16. 7°、19. 3°、20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。圖2公開了 CN101659643A中氫氯噻嗪晶體的的粉末X衍射圖，從附圖可知，上述晶體不同于本發(fā)明的氫氯噻嗪晶體，此外，經(jīng)過發(fā)明人的大量對(duì)照實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明所述的晶體在穩(wěn)定性和溶出度上顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)公開的其他氫氯噻嗪晶體。本發(fā)明的第二目的在于提供一種氫氯噻嗪晶體的制備方法所述的氫氯噻嗪晶體的制備方法包括如下步驟(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；優(yōu)選0. 08-0. 15g/ml 所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，優(yōu)選120-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為 20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0. 4 0. 6KW，所述有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6，所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5 ；所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶1. 5-2. 5小時(shí)。所述的制備方法包括如下步驟
(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 5KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。本發(fā)明在結(jié)晶的過程中引入超聲波控制。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，結(jié)晶是一個(gè)復(fù)雜的過程，結(jié)晶過程的各個(gè)因素，如溶劑的選擇及其用量、攪拌速度、養(yǎng)晶的時(shí)間溫度等都會(huì)影響晶體的形成及其控制，本發(fā)明引入超聲場用于結(jié)晶后，超聲的功率和時(shí)間同樣是影響晶體形成的關(guān)鍵，本發(fā)明利用超聲波可以對(duì)成核和生長過程進(jìn)行控制，從而使結(jié)晶過程更加優(yōu)化。上述制備方法是發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)后最終確定的最佳制備方法，所得的氫氯噻嗪晶體具備現(xiàn)有技術(shù)無法獲得的顯著效果。本發(fā)明所述的氫氯噻嗪為現(xiàn)有技術(shù)中市售的氫氯噻嗪粉末，所述的氫氯噻嗪晶體為采用市售的氫氯噻嗪粉末按本發(fā)明的方法制備而成的氫氯噻嗪晶體。本發(fā)明所述的復(fù)方制劑按重量份記，包含如下原料左旋氨氯地平2. 5-5份、氫氯噻嗪晶體6. 25-12. 5份、預(yù)膠化淀粉10 50份、羧甲基淀粉鈉20-25份、微晶纖維素PH102 15 35份、羥丙基纖維素10 45份、硬脂酸鎂0. 5 1份；優(yōu)選所述的組合物包括所述的組合物包括左旋氨氯地平2. 5或5份、氫氯噻嗪晶體6. 25或12. 5份、預(yù)膠化淀粉25 35份、羧甲基淀粉鈉22- 份、微晶纖維素PH10220 28份、羥丙基纖維素25 30份、硬脂酸鎂0. 6 0. 8份；更優(yōu)選優(yōu)選所述的組合物包括所述的組合物包括左旋氨氯地平2. 5份、氫氯噻嗪晶體12. 5份、預(yù)膠化淀粉觀份、羧甲基淀粉鈉23份、微晶纖維素PH102 25份、羥丙基纖維素觀份、硬脂酸鎂0.7份。本發(fā)明的第二目的在于提供一種上述左旋氨氯地平氫氯噻嗪片劑藥用組合物的制備方法，本發(fā)明采用粉末直接壓片制得，簡便可行、重現(xiàn)性好，具有較強(qiáng)的實(shí)用性。所得的左旋氨氯地平氫氯噻嗪片具有穩(wěn)定性好、雜質(zhì)含量少、純度高、較好的崩解時(shí)限和溶出度等優(yōu)點(diǎn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案1)將左旋氨氯地平和氫氯噻嗪分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂分別在60 80°C條件下烘2 4小時(shí)，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的左旋氨氯地平、微晶纖維素、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，采用等量遞加法進(jìn)行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片，包衣，即得所述的藥物組合物。所述的包衣是采用歐巴代II和純化水所組成的包衣液進(jìn)行包衣。本發(fā)明具體從粉末流動(dòng)性、可壓性、潤滑性、混合均一性、溶出度及分散均勻性六個(gè)方面進(jìn)行了研究。粉末直接壓片法的處方設(shè)計(jì)的關(guān)鍵在于選擇合適的輔料和確定其用量。粉末直接壓片的輔料除符合流動(dòng)性、壓縮成型性，還需要有較大的藥物容納量(即加入較多的藥物而不致對(duì)其流動(dòng)性和壓縮成形性產(chǎn)生顯著的不良影響)及潤滑性。在粉末直接壓片工藝中，為了減小片劑的片重差異，提高片劑的機(jī)械強(qiáng)度以及含量均一度，粉末要有良好的流動(dòng)性、可壓性和相容性等。本發(fā)明采用的均為安全可靠的藥用輔料，發(fā)明人對(duì)各輔料的選擇作了大量篩選性試驗(yàn)，最終確定了如本發(fā)明所述的處方，上述輔料對(duì)于左旋氨氯地平氫氯噻嗪片起到非常好的輔助作用。其用量也是經(jīng)過大量試驗(yàn)摸索最終確認(rèn)的，所制備的左旋氨氯地平氫氯噻嗪片具有良好的質(zhì)量穩(wěn)定性。本發(fā)明的另一目的在于提供一種左旋氨氯地平氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法，所述的膠囊制備過程如下1)將左旋氨氯地平和氫氯噻嗪分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素分別過60-80目篩備用；3)按處方量稱取上述備用的左旋氨氯地平、微晶纖維素、羥丙基纖維素及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進(jìn)行濕法切割制粒，將顆粒在60 80°C條件下烘2 4小時(shí)得到干燥顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的顆粒狀粉末進(jìn)行等量遞加法混合，得到的藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將得到的藥物組合物粉末進(jìn)行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。其中，本發(fā)明所述的等量遞加法為本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的一種混合原料藥的方法，具體操作為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉和掌握。步驟3中純化水的用量以能夠?qū)⒒旌戏圻M(jìn)行濕法切割制粒為準(zhǔn)，具體的用量以實(shí)際操作中視具體情況而定，這種選擇及判斷也為本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握。此外，由于本發(fā)明藥用組合物的處方合理，因此所述左旋氨氯地平氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法包括但不僅限于上述制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員結(jié)合自身的專業(yè)常識(shí)可選擇現(xiàn)有技術(shù)公開的其他制備方法來制備左旋氨氯地平氫氯噻嗪膠囊，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)見采用其他合理的制備方法所得的膠囊劑具有理想的穩(wěn)定性及療效。


圖1本發(fā)明氫氯噻嗪晶體粉末衍射2 CN101659643A公開的氫氯噻嗪晶形III粉末衍射圖
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例，同樣這些實(shí)施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 5KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例2氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 2g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在120r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 4KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3，所述混合液與丙酮的體積比為4 5；(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在12°C下養(yǎng)晶1.5小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例3氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 08g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在180r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 6KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)30r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為7 6，所述混合液與丙酮的體積比為8 5；(4)繼續(xù)超聲3分鐘，靜置，在18°C下養(yǎng)晶2. 5小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例4氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 05g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在130r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 55KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為1 1，所述混合液與丙酮的體積比為6 5；(4)繼續(xù)超聲1. 5分鐘，靜置，在12°C下養(yǎng)晶1. 5小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真
空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例5氫氯噻嗪晶體的制備(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 15g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在80r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 45KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為5 4；(4)繼續(xù)超聲3分鐘，靜置，在18°C下養(yǎng)晶2小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例6左旋氨氯地平-氫氯噻嗪片的制備處方(1000片)左旋氨氯地平2. 5g、氫氯噻嗪晶體12. 5g、預(yù)膠化淀粉^g、羧甲基淀粉鈉23g、微晶纖維素PH10225g、羥丙基纖維素^g、硬脂酸鎂0. 7g。制備方法1)將左旋氨氯地平和氫氯噻嗪分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂分別在70°C條件下烘3小時(shí)，過70目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的左旋氨氯地平、微晶纖維素、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，采用等量遞加法進(jìn)行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片，采用歐巴代II和純化水所組成的包衣液進(jìn)行包衣，即得所述的藥物組合物。實(shí)施例7左旋氨氯地平-氫氯噻嗪片的制備處方(1000片)左旋氨氯地平2. 5g、氫氯噻嗪晶體6. 25g、預(yù)膠化淀粉25g、羧甲基淀粉鈉22g、微晶纖維素PH102 20g、羥丙基纖維素25g、硬脂酸鎂0. 6g ；制備方法1)將左旋氨氯地平和氫氯噻嗪分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂分別在80°C條件下烘2小時(shí)，過60目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的左旋氨氯地平、微晶纖維素、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，采用等量遞加法進(jìn)行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片，采用歐巴代II和純化水所組成的包衣液進(jìn)行包衣，即得所述的藥物組合物。實(shí)施例8左旋氨氯地平-氫氯噻嗪片的制備處方(1000片)左旋氨氯地平5g、氫氯噻嗪晶體12. 5g、預(yù)膠化淀粉35g、羧甲基淀粉鈉Mg、微晶纖維素PH102 ^g、羥丙基纖維素30g、硬脂酸鎂0. Sg ；制備方法1)將左旋氨氯地平和氫氯噻嗪分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂分別在60°C條件下烘4小時(shí)，過80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的左旋氨氯地平、微晶纖維素、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，采用等量遞加法進(jìn)行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片，采用歐巴代II和純化水所組成的包衣液進(jìn)行包衣，即得所述的藥物組合物。實(shí)施例9左旋氨氯地平-氫氯噻嗪片的制備與實(shí)施例6相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于本實(shí)施例處方(1000片)左旋氨氯地平2. 5g、氫氯噻嗪晶體6. 25g、預(yù)膠化淀粉10g、羧甲基淀粉鈉20g、微晶纖維素PH102 15g、羥丙基纖維素10g、硬脂酸鎂0. 5g。實(shí)施例10左旋氨氯地平-氫氯噻嗪片的制備與實(shí)施例7相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于本實(shí)施例處方(1000片)左旋氨氯地平5g、氫氯噻嗪晶體12. 5g、預(yù)膠化淀粉50g、羧甲基淀粉鈉25g、微晶纖維素PH102 35g、羥丙基纖維素45g、硬脂酸鎂lg。實(shí)施例11-14與實(shí)施例6相比，實(shí)施例11-14的區(qū)別點(diǎn)僅在于采用如下處方制備而成(其中，實(shí)施例11-14中的氫氯噻嗪晶體分別為實(shí)施例1-4所制備)
權(quán)利要求
1.一種全新左旋氨氯地平氫氯噻嗪藥用組合物，其特征在于，所述的藥用組合物為氫氯噻嗪晶體與左旋氨氯地平加入藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的氫氯噻嗪為氫氯噻嗪晶體， 所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ為 4.1°、8·2°、9·8°、12·1°、15·1°、16·7°、19·3°、20·0°、22. 1 °、23·3°、26.8° 顯不。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的氫氯噻嗪晶體的熔點(diǎn)為 269-271 "C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其特征在于所述的氫氯噻嗪晶體采用如下方法制備而成(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為 20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0. 4 0. 6KW，所述有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6，所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5 ；所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶1. 5-2. 5小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份記，包含如下原料左旋氨氯地平2. 5-5份、氫氯噻嗪晶體6. 25-12. 5份、預(yù)膠化淀粉10 50份、羧甲基淀粉鈉20-25份、微晶纖維素PH102 15 35份、羥丙基纖維素10 45份、硬脂酸鎂 0. 5 1份；優(yōu)選所述的組合物包括所述的組合物包括左旋氨氯地平2. 5或5份、氫氯噻嗪晶體 6. 25或12. 5份、預(yù)膠化淀粉25 35份、羧甲基淀粉鈉22- 份、微晶纖維素PH10220 28份、羥丙基纖維素25 30份、硬脂酸鎂0. 6 0. 8份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份記，包含如下原料左旋氨氯地平2. 5份、氫氯噻嗪晶體12. 5份、預(yù)膠化淀粉觀份、羧甲基淀粉鈉23 份、微晶纖維素PH102 25份、羥丙基纖維素觀份、硬脂酸鎂0. 7份。
8.權(quán)利要求7所述藥用組合物的制備方法，其特征在于所述的組合物為片劑，其制備方法包括如下步驟1)將左旋氨氯地平和氫氯噻嗪分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂分別在60 80°C條件下烘 2 4小時(shí)，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的左旋氨氯地平、微晶纖維素、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，采用等量遞加法進(jìn)行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片，包衣，即得所述的藥物組合物。
9.權(quán)利要求8所述藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述的包衣是采用歐巴代II 和純化水所組成的包衣液進(jìn)行包衣。
10.權(quán)利要求7所述藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述的組合物為膠囊劑，其制備方法包括如下步驟1)將左旋氨氯地平和氫氯噻嗪分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素分別過60-80目篩備用；3)按處方量稱取上述備用的左旋氨氯地平、微晶纖維素、羥丙基纖維素及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進(jìn)行濕法切割制粒，將顆粒在60 80°C條件下烘2 4小時(shí)得到干燥顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪，與步驟幻所得到的顆粒狀粉末進(jìn)行等量遞加法混合，得到的藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將得到的藥物組合物粉末進(jìn)行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種全新的左旋氨氯地平氫氯噻嗪藥用組合物及其制備方法，所述的藥用組合物為氫氯噻嗪晶體與左旋氨氯地平加入藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。所述的組合物包括左旋氨氯地平2.5-5份、氫氯噻嗪晶體6.25-12.5份、預(yù)膠化淀粉10～50份、羧甲基淀粉鈉20-25份、微晶纖維素PH102 15～35份、羥丙基纖維素10～45份、硬脂酸鎂0.5～1份。本藥物組合物處方合理、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、具有較好的崩解時(shí)限和溶出度；采用粉末直接壓片工藝、工藝簡單、生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)成本低，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/12GK102327271SQ201110198109
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者馬鷹軍 申請(qǐng)人:海南錦瑞制藥股份有限公司