專利名稱：栓塞材料的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種對動靜脈瘤有效的栓塞材料，更具體地涉及到包含多糖的酯衍生物的栓塞材料和其用途。
背景技術：
動脈和靜脈可局部、異常地撲動并且由于損傷、血管硬化、高血壓、細菌感染、靜脈瓣疾病、畸形等形成動靜脈瘤。這些動靜脈瘤之中，具有顱內(nèi)動脈有圓凸的壁的那些，例如頸內(nèi)動脈、大腦前/前交通動脈、大腦中動脈和椎底動脈，被稱為大腦動脈瘤，破裂時誘發(fā)蛛網(wǎng)膜下出血。據(jù)稱約10％的中風是蛛網(wǎng)膜下出血，并且據(jù)報道在日本患有該疾病的病人每年多達30000。據(jù)說這些病人中的80％或者更多在復發(fā)大腦動脈瘤破裂之后通常會死亡。因此，在較早階段發(fā)現(xiàn)大腦動脈瘤并且栓塞病變部位應該是預防蛛網(wǎng)膜下出血的最佳途徑。
作為栓塞大腦動脈瘤的常規(guī)方法，一般采用直接外科手術，例如動脈瘤母動脈的剪斷和結扎，但是近來它們已經(jīng)常常由血管內(nèi)外科手術代替，該手術通過植入白金線圈至大腦動脈瘤腔內(nèi)來栓塞大腦動脈瘤。然而，采用白金線圈的這種方法具有材料安裝的缺點，例如復雜形狀的氣泡有可能使動脈瘤的完全栓塞失敗，當在動脈瘤內(nèi)受壓時安裝的線圈能引起血液的再循環(huán)，而且在動脈瘤內(nèi)形成的血栓可能移至正常的腦部位，引起致命的大腦梗塞。
作為一種克服以上常規(guī)方法缺點的方法，本發(fā)明人在日本專利公開No.107549/94等中提出了一種適用栓塞動脈瘤的液體栓塞材料，它以這樣的方式用于栓塞，注射非水溶性高分子諸如溶于水溶性有機溶劑的醋酸纖維素至動脈瘤腔，分散這種水溶性有機溶劑遍及該腔，并且在那里沉淀和固化高分子材料以栓塞動脈瘤。由于以上的栓塞材料也對具有復雜形狀的腔的動脈瘤產(chǎn)生顯著作用，它已經(jīng)被評價為理論上有益的一種。然而，例如日本專利公開107549/94中使用的高分子，在以滿意的收率制備較高質量、穩(wěn)定的栓塞劑中仍然存在待解決的問題，因為高分子在如二甲亞砜(本文可縮寫為“DMSO”)的水溶性有機溶劑中具有易變的溶解度和粘度。
發(fā)明公開考慮到前述的背景，本發(fā)明的目的是提供一種用于制備適于動靜脈瘤的栓塞劑的栓塞材料，它具有易操作性和穩(wěn)定質量，并且它可以有較高的產(chǎn)率；以及其用途。
在各種具有不同的起源、性質和化學結構的高分子中，本發(fā)明人把注意力集中在作為生理學上易接受的材料的多糖的衍生物上，并且積極地研究和篩選重均分子量以及取代基的平均取代度。結果，它們發(fā)現(xiàn)這種希望的多糖酯衍生物具有10000-500000道爾頓的重均分子量和超過2的?；骄〈?。這種酯衍生物不充分地溶于血液，但是在水溶性有機溶劑中具有相對較高的溶解度，并且在血液中具有易控制的沉淀和固化速率?；谶@些，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以上的易操作和質量穩(wěn)定的酯衍生物促進適于動靜脈瘤的栓塞劑的制備。
本發(fā)明人通過提供一種栓塞材料解決了以上目的中的一項，這種栓塞材料包含具有10000-500000道爾頓重均分子量和?；骄〈瘸^2的多糖酯衍生物。
進一步地，本發(fā)明人通過提供一種適于動靜脈瘤的栓塞劑解決了以上目的中的另一項，這種栓塞劑包括栓塞材料和適當?shù)纳韺W上可接受的水溶性有機溶劑。
此外，本發(fā)明人通過提供一種制備適于動靜脈瘤的栓塞劑的方法，進一步解決了以上目的中的一項，它包括在生理學上可接受的水溶性有機溶劑中溶解以上栓塞材料的步驟。
發(fā)明最佳方式如上介紹，本發(fā)明涉及到包含具有10000-500000道爾頓重均分子量和酰基平均取代度超過2的多糖酯衍生物的栓塞材料。在本發(fā)明中提到的術語“多糖”一般意指具有糖類重復單元的高分子，這些糖類是例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖和木酮糖。在這些多糖中，例如淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、纖維素、支鏈淀粉(pullulans)、elsinans和葡聚糖，它們具有葡萄糖重復單元并且基本上不會誘導血液細胞、組織和血液成分發(fā)生不希望的副作用，可以優(yōu)選采用，因為在使用中，本發(fā)明的栓塞材料本身涉及到血管內(nèi)注射入活體，以便與血液細胞和組織接觸。
因此，本發(fā)明提到的術語“多糖酯衍生物”包括其中多糖羥基的氫原子以?；〈哪切＿@種?；睦影ㄍ榛驶?，例如甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁基、異丁基、戊酰、異戊酰、新戊酰、己酰、辛酰、丙烯?；?、間-丙烯酰、丙酮酰、草酰、甲草酰(methooxalyl)和乙草?；?；環(huán)烷基羰基，如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基和環(huán)己基羰基；和芳基羰基，例如苯甲?；?、鄰-甲苯?；㈤g-甲苯?；?、對-甲苯?；腿夤瘐；?，根據(jù)用途和使用的多糖類型可以適當?shù)剡x擇它們。根據(jù)多糖的類型和待栓塞的動靜脈瘤發(fā)生部位的類型的變化，優(yōu)選盡可能地選擇生理上可接受的多糖，因為，如上介紹，本發(fā)明的栓塞材料本身涉及到直接血管內(nèi)注射入活體，以便與血液細胞和組織接觸。鑒于此，最優(yōu)選的?；峭轸驶鶊F，例如乙酰和丙酰；并且在這些中，當諸如纖維素的單糖用作多糖時，優(yōu)選使用乙?；?。
本發(fā)明中，如上介紹，提供一種適于動靜脈瘤的易操作和質量穩(wěn)定的栓塞劑，在以上酯衍生物中，優(yōu)選選擇這樣的具有10000-500000道爾頓重均分子量，優(yōu)選地，30000-300000道爾頓，并且更優(yōu)選具有以上重均分子量和比例((重均分子量)/(數(shù)均分子量))低于2(優(yōu)選在1.1-1.5的比例范圍內(nèi))的那些，以及?；骄〈瘸^2的那些，優(yōu)選2.5或者更高。如此規(guī)定重均分子量的原因在于，具有低于以上重均分子量下限的多糖酯衍生物在水溶性有機溶劑中具有改善的溶解度和易流動性，但是它們不會在動靜脈瘤腔內(nèi)迅速地和堅硬地沉淀和固化，不能完全栓塞動脈瘤，而具有比以上上限更高的重均分子量的那些在動靜脈瘤腔內(nèi)迅速地沉淀和固化，但是它們減少了在水溶性有機溶劑中的溶解度和易流動性以及失去了它們的操作性。在這些酯衍生物中，由于具有低于2的比例((重均分子量)/(數(shù)均分子量))的那些由具有相同聚合度和取代度的分子組成，當制備成水溶性有機溶劑溶液時它們具有易操作性的優(yōu)點，并且易于控制它們在血液中的沉淀和固化。
規(guī)定?；骄〈瘸^2的原因如下當取代度低于2時，所得的多糖酯衍生物在水溶性有機溶劑中具有較低的溶解度、不佳的操作性和較差的加工性；根據(jù)使用的多糖，這種酯衍生物易溶于血液，并且在栓塞動靜脈瘤中可能引起不希望的結果。在具有葡萄糖重復單元的簡單多糖酯衍生物的情形下，由于平均取代度的升高，它們增加了它們在水溶性有機溶劑中的溶解度，但是減少了它們?nèi)芤盒问降恼扯?。尤其，具?.5或更高的?；骄〈鹊孽パ苌?，盡管它們具有相對較高的重均分子量，通過溶于例如DMSO的水溶性有機溶劑，可制備成溶液，具有充分的粘度和柔性，在栓塞外科手術中通過采用內(nèi)導管促進它們注射入動靜脈瘤腔。通常地，具有較高重均分子量的酯衍生物在血液中具有較高的沉淀和固化速率，并形成更堅硬的固體物質。通過調節(jié)?；钠骄〈戎?.5或更高的水平，即使酯衍生物具有較高重均分子量(由于其在水溶性有機溶劑中的低水溶性而它不能輕易地注射入動靜脈瘤腔)，也能夠容易地注射入該腔。平均分子量，數(shù)均分子量，和平均取代度可通過或按照常規(guī)方法測定。例如，重均分子量和數(shù)均分子量可通過Kenji Kamide等于《聚合物雜志》(Polymer Journal)，Vol.11，No.4，pp.285-298(1979)公開的方法測定，平均取代度可通過RoyL.Wissler編輯、學院出版社(Academic Press)出版的《碳水化合物化學》(Carbohydrate Chemistry)，Vol.3，pp.201-203(1963)公開的方法測定。
上述的多糖酯衍生物可通過各種方法制備。在采用纖維素作為多糖和引入烷基羰基進入多糖的情形下，例如，采用酸酐，?；u，乙烯酮等作為酰化劑的方法，例如，Roy L.Wissler編輯、學院出版社出版的《碳水化合物化學》，Vol.3，pp.193-198(1963)，以及Shu Kanbara編輯、Kyoritsu Shuppan Publisher出版的“Kobunshi-Jikken-Gaku(《高分子量的實驗性研究)》Experimental Study on Macromolecules)”公開的方法。用于本發(fā)明的希望的酯衍生物可根據(jù)以上方法制備，即使采用除了纖維素之外的多糖，或將環(huán)烷基羰基或者?；驶攵嗵且惨粯?。在可得到具有預期的重均分子量和平均取代度的商業(yè)化多糖酯衍生物的情形下，可以完整地使用它們。獨立地采用這樣的市售產(chǎn)品或者通過以上方法制備的那些，當它們不具有在預期范圍內(nèi)的重均分子量時，它們，例如接受如差示色譜法和沉淀的常規(guī)方法，以收集具有預期重均分子量的部分；或者當以上兩種產(chǎn)品具有低于以上預期范圍的平均取代度時，通過應用如前述公開中介紹的再酯化反應法，它們可被制成具有預期平均取代度的多糖酯衍生物。為了制備比例((重均分子量)/(數(shù)均分子量))低于2的多糖酯衍生物，例如，如Kenji Kamide于“《聚合物雜志》(Polymer Journal)”，Vol.11，No.4，pp.285-298(1979)中公開的分液作用法，可以應用于比例((重均分子量)/(數(shù)均分子量))超過2的那些。使用之前，所得的酯衍生物按照通常用于純化醫(yī)用高分子的常規(guī)方法純化，例如萃取、透析、溶解、濃縮、過濾、沉積、傾析、分餾和洗滌/清洗，如果需要它們可組合使用。
這些多糖酯衍生物作為適于制備用于動靜脈瘤的栓塞劑的栓塞材料，是有利的。適于本發(fā)明的動靜脈瘤的栓塞劑包括上述多糖酯衍生物和適當?shù)纳韺W可接受的水溶性有機溶劑，以及在不影響本發(fā)明目的的范圍內(nèi)任選地將血管造影術的造影劑摻入這種栓塞劑。本發(fā)明提到的術語“水溶性有機溶劑”一般意指在使用本發(fā)明的栓塞劑的溫度下(大約在37℃的溫度，如通?；铙w的體溫)溶解多糖酯衍生物的有機溶劑，該溶劑分散入血液基本上不會影響身體。這樣的有機溶劑的例子是乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、二乙醚、乙基甲基酮、異丁基甲基酮、DMSO和它們的混合物。在這些溶劑中，實踐本發(fā)明中最優(yōu)選的是采用DMSO，因為它良好溶解本發(fā)明使用的多糖酯衍生物，并且對活體具有較高的安全性。
用于本發(fā)明的血管造影術的造影劑是適于外科手術期間和之后螢光X線照相術、肉眼可見地觀察動靜脈瘤栓子情況的那些，并且可以無任何特別限制地采用血管造影術中常規(guī)使用的任何一種。這樣的藥劑的例子是碘化物，它包括6-三碘苯甲酸(amidotrizoic acid)、6-三碘苯甲酸鈉(sodium amidotrizoate)、碘肽酸(iotalamic acid)、甲泛影酸、碘達酸、碘克酸、碘帕醇、碘海醇和碘曲侖；鉍化合物，例如三氧化二鉍；和金屬粉末，例如鉭粉，它們可任選地以適當組合使用。
用于本發(fā)明動靜脈瘤的栓塞劑通常經(jīng)以下步驟制備加入適量多糖酯衍生物至上述水溶性有機溶劑中，并且在加熱和攪拌條件下，在溶劑中以至少按重量計1％的最終濃度(優(yōu)選3至10重量％)任選地溶解這種衍生物。如果需要，過濾之后，所得的酯衍生物溶液分配入適當?shù)娜萜?，例如安瓿和小瓶，接著滅菌，然后封閉容器。用于本發(fā)明動靜脈瘤的栓塞劑在室溫下應該具有適當?shù)恼扯群妥杂闪鲃有?，因為在使用中，它?jīng)如內(nèi)導管的微管注入動靜脈瘤腔。當以以上范圍的濃度溶于以上的水溶性有機溶劑時，具有規(guī)定重均分子量和平均取代度的這種酯衍生物可以制備成在20℃具有低于1000厘泊(cps)粘度的溶液，優(yōu)選地是約50至約500cps。由于這些溶液具有適當?shù)恼扯?、自由流動性和易操作性，它們?yōu)選用于采用內(nèi)導管的栓塞外科手術。
現(xiàn)在說明這種栓塞劑適于本發(fā)明動靜脈瘤的用途，這種栓塞劑可以如常規(guī)的液體栓塞劑同樣應用于動靜脈瘤。涉及本發(fā)明的栓塞劑用途，例如，必須說明采用內(nèi)導管的栓塞外科手術。所有外科手術技術，采用裝備有路線圖功能的內(nèi)置熒光鏡應用于病人，這些病人原則上被局部麻醉和保持清醒。首先，在病人的任一大腿內(nèi)放置6-fr鞘；下一步，經(jīng)鞘植入6-fr內(nèi)導管至病人動脈；接著，經(jīng)內(nèi)導管注射血管造影術造影劑至動脈；最后，熒光鏡檢查病人的顱內(nèi)動脈?；跓晒忡R檢查數(shù)據(jù)，測定出以下內(nèi)容動脈瘤影響的部位、大小和形狀，以及動脈瘤的路線，動脈瘤梗節(jié)和其母動脈瘤之間的位置關系，和側支循環(huán)程度。其后，微導管插入，并且穿過內(nèi)導管直至微導管的頂端到達動脈瘤腔的最深部。這種情形下，當微導管不能插入動脈瘤時，或者改變微導管頂部的形狀，或者組合使用導線。當動脈瘤是Willis動脈循環(huán)的前動脈瘤，在栓塞劑注射之前，造影劑經(jīng)動脈瘤腔內(nèi)放置的微導管預先注入動脈瘤，同時壓迫頸動脈，以免栓塞劑流出遠離動脈瘤，然后確認造影劑停留于腔內(nèi)。動脈瘤發(fā)生于椎底動脈的情形下，另一內(nèi)導管插入病人的另一大腿，并且經(jīng)另一內(nèi)導管插入微球至母靜脈(vain)以中斷血流。
接著，注入用于這種栓塞劑的相同的水溶性有機溶劑的新鮮制劑，以沖洗內(nèi)導管里面，然后在熒光鏡觀察下逐漸地注射栓塞劑至內(nèi)導管。平行地，血管造影術造影劑經(jīng)在病人另一大腿插入的另一內(nèi)導管注入，以便熒光鏡檢查確認栓塞的進度。當注射入動靜脈瘤腔時，本發(fā)明的動靜脈瘤栓塞劑內(nèi)的水溶性有機溶劑立即分散入血液，然后多糖酯衍生物形成依照動靜脈瘤腔形狀的凝塊狀物質，從表面逐漸沉淀并固化至動靜脈瘤的中心部分，導致形成水不溶固體物質。這種情況下，凝塊狀物質一和血液接觸就從動靜脈瘤的表面開始沉淀并固化，物質的內(nèi)部在幾分鐘內(nèi)固化，通常約在兩分鐘之內(nèi)。在酯衍生物固化之后，血液循環(huán)重新開始，熒光鏡觀察動脈瘤梗節(jié)的存在與否。當梗節(jié)存在時，重復相同的外科手術技術以完全栓塞動靜脈瘤腔。
采用本發(fā)明的動靜脈瘤栓塞劑的一項更優(yōu)選的方案是栓塞外科手術，該手術采用栓塞劑組合或繼續(xù)地，例如，與用于栓塞動靜脈瘤的線圈，例如由鈦、鉑、金或它們的合金或者合成樹脂制成的線圈。就這種方法，線圈起動靜脈瘤腔內(nèi)“支架”的作用，多糖酯衍生物在線圈內(nèi)或圍繞線圈沉淀和固化，形成通過它們單獨的任何一種不能得到的堅硬固體物質。從而，按照該方法，即使應用于具有較大體積或復雜形狀的腔的動靜脈瘤時，僅僅一次手術能夠完全地和半永久地栓塞該動靜脈瘤，不會殘余伴隨任何梗節(jié)，通過血管手術這顯著地增加和擴大了動靜脈瘤栓塞外科手術的效力和應用范圍。本發(fā)明的栓塞劑和用于栓塞動靜脈瘤的線圈的組合使用，使線圈在一定程度上栓塞動靜脈瘤腔，基本上預防栓塞劑在其注入到腔時流出腔。因此，根據(jù)待治療動靜脈瘤的影響部位、大小、形狀或樣子，摻入栓塞劑的酯衍生物的分子量和/或濃度設置至前述范圍內(nèi)略微地較低的水平，以均勻和完全地栓塞動靜脈瘤腔。
可以以按照本發(fā)明的動靜脈瘤栓塞劑治療的合適的動靜脈瘤，包括一般發(fā)生在活體的動脈瘤和脈管曲張，例如一般為囊形或梭形的腦-、體腔內(nèi)-、肝-、脾動脈-、腎動脈、和外周-動脈瘤，它由一些因素，例如動脈硬化、微生物感染、炎癥和先天特征顱內(nèi)地、內(nèi)臟地或外周地誘導；和通常發(fā)生在食管靜脈叢、直腸靜脈叢、臍旁靜脈、下肢、陰部、精索等的靜脈曲張，它由靜脈壓的升高、靜脈壁耐力減少、靜脈硬化和靜脈瓣疾病誘發(fā)。同樣，這種栓塞劑非常有效地栓塞顱內(nèi)動靜脈畸形。除了以上的醫(yī)療用途之外，本發(fā)明的栓塞劑具有廣泛用途，作為需要相對微小影響部分栓塞的那些，例如，醫(yī)學領域的止血劑，醫(yī)療需要中在動脈和靜脈中用于血管內(nèi)阻滯血流的止血劑；以及布、造紙和化學領域內(nèi)適于布、紙、薄膜、膠片和薄片的增強劑和填充劑。
在下文中，參考下列實施例介紹本發(fā)明的優(yōu)選實施方案
采用一部分所得的粉末，以通常的方式測定溶解度，顯示它在20℃于DMSO中具有超過10mg/ml的溶解度，基本上不溶于生理鹽水。作為對照，具有50000道爾頓重均分子量、重均分子量與數(shù)均分子量比例為2.3和1.75的?；骄〈鹊睦w維素酯衍生物，同樣如上測試，顯示它基本上不溶于生理鹽水，但是在20℃在DMSO中的溶解度顯著低于本實施例的上述酯衍生物。以上制備步驟中的一部分未分餾的酯衍生物抽樣并同樣如上測試，顯示它在DMSO中具有顯著低于分餾試樣的溶解度，并且溶解時具有相當不受歡迎的操作性。
本實施例中酯衍生物，在例如DMSO的水溶性有機溶劑中具有較高的溶解度以及滿意的操作性和質量穩(wěn)定性，非常有益于用作用于栓塞動靜脈瘤等的栓塞材料。
采用由此得到的一部分粉末，以常規(guī)方式測定溶解度，顯示它在20℃在DMSO中的溶解度大于10mg/ml，并且基本上不溶于生理鹽水。作為對照，具有85000道爾頓重均分子量、重均分子量與數(shù)均分子量比例為2.1和0.95的?；骄〈鹊闹ф湹矸埘パ苌?，如上同樣測試，顯示與本實施例的產(chǎn)品不同，它充分溶于生理鹽水并且在20℃于DMSO中溶解度顯著低。
本實施例得到的酯衍生物，在例如DMSO的水溶性有機溶劑中具有較高的溶解度和滿意的操作性和質量穩(wěn)定性，非常有益于用作用于栓塞動靜脈瘤等的栓塞材料。
本實施例得到的每種栓塞劑的一個安瓿是未封口的，每個安瓿中的內(nèi)含物吸入注射器，并且逐滴逐滴地加入37℃保溫的生理鹽水，觀察它們各自以球狀方式瞬間沉淀和固化。為了比較，采用下列對照，觀察它們滴入生理鹽水的動態(tài)；作為對照1的纖維素酯衍生物，具有50000道爾頓的重均分子量，2.3的重均分子量與數(shù)均分子量比，以及1.75的酰基平均取代度；和另一種纖維素酯衍生物，作為對照2，具有5000道爾頓的重均分子量，1.3重均分子量與數(shù)均分子量比，以及2.9的酰基平均取代度，它們均與本實施例的酯衍生物同樣地制備，除了適當降低具有較低DMSO溶解度的酯衍生物前體濃度之外。結果，對照1與本發(fā)明的栓塞劑同樣地沉淀和固化，然而，由于其較低的DMSO溶解度，它在制備栓塞劑中具有較差的操作性。而對照2具有類似于本發(fā)明栓塞劑的溶解度，但是在生理鹽水中具有顯著較低的沉淀和固化速率。至于實施例1中制備的未分餾的酯衍生物，觀察到它滴入生理鹽水的動態(tài)與以上相似，顯示它從沉淀開始至固化終結，具有比分餾的酯衍生物顯著更長的時間周期。
本實施例得到的產(chǎn)品，具有滿意的栓塞動靜脈瘤的能力，充分的粘度和自由流動性，以及易操作性，當其單獨或組合栓塞動靜脈瘤的線圈使用時，非常有益于用作栓塞動靜脈瘤的栓塞劑。如果需要，充分量的適當?shù)挠糜谒ㄈY狀的血管造影術造影劑可以加入這種產(chǎn)品。
然而，半年之后，該病人的顱內(nèi)動脈放射檢查顯示在動脈瘤腔內(nèi)形成小間隙，血流已經(jīng)再循環(huán)。因此，采用含實施例2方法制備的纖維素酯衍生物的栓塞劑，按照上述的方法病人接受另一次栓塞手術，導致小間隙和動脈瘤梗節(jié)完全栓塞成功。在另外兩個月之后，該病人的顱內(nèi)動脈放射檢查顯示栓塞動脈瘤無變化。在病人中未觀察到手術后嚴重的神經(jīng)病學變化和運動障礙，他能夠重新工作。
這些結果顯示本發(fā)明的多糖酯衍生物特別適用于栓塞動靜脈瘤，通過采用本發(fā)明的栓塞劑和栓塞動靜脈瘤的常規(guī)線圈的組合，可更有效地栓塞動靜脈瘤?，F(xiàn)在，在血管內(nèi)外科手術中栓塞動靜脈瘤的最常規(guī)使用的裝置是用于栓塞動靜脈瘤的采用金屬的線圈，例如白金線圈。然而，在采用這樣的線圈的使用中，如以上病例例證地，作為線圈治療的動靜脈瘤形狀改變或線圈本身收縮的結果，在動脈瘤腔內(nèi)能形成小間隙，并且血流可再循環(huán)。當這樣的線圈和本發(fā)明的栓塞劑連續(xù)或組合使用時，線圈充當“支架”，多糖酯衍生物沉淀和固化在線圈之內(nèi)或周圍。因此，依照動靜脈瘤的形狀形成堅硬、固體物質，這通過它們其中任何一種都不能單獨獲得。結果，幾乎不形成手術之后動靜脈瘤內(nèi)的小間隙。血流再循環(huán)和動靜脈瘤破裂的風險被最小化。
工業(yè)實用性如上所述，本發(fā)明基于具有規(guī)定重均分子量和規(guī)定平均取代度的多糖酯衍生物用作易操作和質量穩(wěn)定的栓塞材料的自身發(fā)現(xiàn)得出。含有酯衍生物的栓塞動靜脈瘤的栓塞劑，通過單獨使用或者組合栓塞動靜脈瘤的線圈，并應用于不能接受直接外科手術的動靜脈瘤發(fā)生部位，直接手術失敗的病人，鑒于它們的大小、位置/區(qū)域、神經(jīng)癥等進行手術具有高鳳險的病人，以及不能忍受一般麻醉的病人，對于一般伴隨蛛網(wǎng)膜下出血和動靜脈瘤的出血、血壓下降、血栓和炎癥的治療和預防具有明顯作用。此外，本發(fā)明的栓塞劑具有廣泛用途，由于需要相對微小影響部分栓塞的那些，例如，醫(yī)學領域的止血劑，醫(yī)療需要中在動脈和靜脈中用于血管內(nèi)阻滯血流的止血劑；以及布、造紙和化學領域內(nèi)適于布、紙、薄膜、膠片和薄片的增強劑和填充劑。
具有這些突出功能和作用的本發(fā)明是對本領域有極大貢獻的顯著有用的發(fā)明。
權利要求
1.一種栓塞材料，包含具有10000-500000道爾頓重均分子量、超過2的?；骄〈鹊亩嗵酋パ苌?。
2.權利要求1的栓塞材料，它基本上不溶于血液，20℃下在二甲亞砜的溶解度至少是10mg/ml。
3.權利要求1或2的栓塞材料，它具有的重均分子量與數(shù)均分子量的比例低于2。
4.權利要求1、2或3的栓塞材料，其中所述?；且阴；?。
5.權利要求1、2、3或4的栓塞材料，其中所述多糖是纖維素。
6.一種適于動靜脈瘤的栓塞劑，它包括權利要求1至5任何一項的栓塞材料和適當?shù)纳韺W可接受的水溶性有機酸。
7.權利要求6的栓塞劑，其中所述水溶性有機溶劑是二甲亞砜。
8.權利要求6或7的栓塞劑，其中在所述水溶性有機溶劑中多糖的酯衍生物具有至少1重量％的濃度。
9.權利要求6、7或8的栓塞劑，它進一步含有適當?shù)挠糜谘茉煊靶g的造影劑。
10.權利要求6、7、8或9的栓塞劑，它在20℃具有低于1000厘泊(cps)的粘度。
11.權利要求6、7、8、9或10的栓塞劑，它用于大腦動脈瘤。
12.權利要求6、7、8、9、10或11的栓塞劑，它與適當?shù)挠糜谀X動脈的線圈組合使用。
13.一種生產(chǎn)栓塞劑的方法，它包括在適當?shù)纳韺W上可接受的水溶性有機溶劑中溶解權利要求1至5中任何一項的栓塞材料。
14.權利要求13的方法，其中所述水溶性有機溶劑是二甲亞砜。
15.權利要求13或14的方法，其中在所述水溶性有機溶劑中的多糖酯衍生物具有至少1重量％的濃度。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種易操作和質量穩(wěn)定的栓塞材料，這種目的是通過提供一種含有具有10000－500000道爾頓重均分子量和超過2的酰基平均取代度的多糖酯衍生物的栓塞材料解決；一種適于動靜脈瘤的栓塞劑，它包括栓塞材料和適當?shù)纳韺W可接受的水溶性有機酸；以及一種生產(chǎn)栓塞劑的方法，它包括在適當?shù)纳韺W可接受的水溶性有機溶劑中溶解栓塞材料的步驟。
文檔編號A61K9/02GK1449741SQ02106199
公開日2003年10月22日 申請日期2002年4月9日 優(yōu)先權日2002年4月9日
發(fā)明者衣笠和孜, 萬代真哉 申請人:株式會社林原生物化學研究所