專利名稱：用于治療骨質(zhì)疏松癥的三氟甲基芐基膦酸酯的制作方法
骨質(zhì)疏松癥是一種骨消耗疾病，這種疾病是因?yàn)楣巧伤俾屎凸俏账俾手g存在著不平衡或松脫而造成整個(gè)骨質(zhì)的下降。由于骨質(zhì)下降，骨骼變得脆弱并不能承受支承正常重量的壓力。骨質(zhì)疏松癥的影響通常出現(xiàn)在骨骼的支承重量部位，特別是脊柱和髖部，它們能在無(wú)外傷的情況下骨折。骨質(zhì)疏松癥在美國(guó)影響著二千四百萬(wàn)人，而全世界約有二億人，且每年在老年婦女中造成二百五十萬(wàn)人骨折。美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)估計(jì)，有25%的白人婦女在她們的一生中將遭受由骨質(zhì)疏松癥所導(dǎo)致的髖部和脊柱骨折。
現(xiàn)行的對(duì)于絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥的療法大多是預(yù)防性治療。雌激素補(bǔ)給、雙膦酸酯、維生素D代謝物和鈣的添加物都對(duì)抑制與絕經(jīng)開始有關(guān)的骨吸收起作用。在這些病人中，雌激素補(bǔ)給對(duì)減少進(jìn)一步的骨質(zhì)下降是十分有效的，而不會(huì)導(dǎo)致對(duì)于減少骨折危險(xiǎn)和疼痛所必需的骨質(zhì)的增加。這些治療對(duì)于那些患者有由骨質(zhì)疏松癥引起的骨質(zhì)下降、且具有高的骨折危險(xiǎn)和背/關(guān)節(jié)疼痛的病人而言療效甚低。具有脊椎骨骨質(zhì)低于100mg/cc的絕經(jīng)后婦女被認(rèn)為處于“骨折閾值”以下，應(yīng)選擇藥物治療，以增加骨質(zhì)并恢復(fù)被損耗的骨質(zhì)。本發(fā)明把焦點(diǎn)集中在通過提高各單個(gè)骨的骨質(zhì)從而減少或消除骨折危險(xiǎn)來(lái)有可可脂。對(duì)于不經(jīng)腸的制劑，載體通常包括消毒水，不過其它成分，例如，助溶或起防腐作用的組分，也可以被包括。也可以制備可注射的懸浮劑，在這種情況下，適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等也可以使用。這里，制劑成分用每單位藥量單位表示，例如，片劑、膠囊、粉劑、注射劑、栓劑、一茶匙容量(teaspoonful)等等，約為0.1～100mg/kg。無(wú)論是連續(xù)每天給藥或者定期給藥都是可以的。
下面的例子是用于說明本發(fā)明的，但并不限于此。例1、2、3和5-14說明本發(fā)明的化合物，例4說明為了獲得例5、6和7的化合物所使用的中間物的制備。
例1二乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯將3-三氟甲基芐基溴化物(5.74g，24.0mmol)和三乙基亞磷酸酯(4.98g，30mmol)的混合物，在氮?dú)庵谢亓骷訜?小時(shí)，用蒸餾法去掉多余的三乙基亞磷酸酯，并將獲得的粗制產(chǎn)品在4毫米汞高、140-145℃溫度下蒸餾，獲得6.44g(90.7%)的分析純產(chǎn)品，它如同一種清澈的液體，D.C.I.M.S.[MH+，297].
例23-三氟甲基芐基膦酸將二乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯(3.0g，10.0mmol)溶于50毫升濃鹽酸和1.5毫升EtOH的混合物中，并回流加熱17小時(shí)，在將清澈的反應(yīng)混合物在冰水混合物中冷卻后，收集所形成的白色晶狀固體，得到2.05克(84.3%)的分析制品，mp＝163-164;D.C.I.M.S.[MH+，241]。
效治療骨質(zhì)消耗疾病的藥物上。很清楚，目前需要這種藥物治療，尤其是對(duì)有關(guān)雌激素補(bǔ)給治療適應(yīng)差的病人。
美國(guó)專利US-4，610，807公開了一種二乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯，該化合物并不是上述專利要求專門保護(hù)的范圍并未加以表征，但很明顯地是用作一種未加工的合成中間物，該中間物用于非醫(yī)用(織物增白劑)用途的無(wú)關(guān)的化合物。在該參考文獻(xiàn)中既未公開也沒有要求保護(hù)酸類。異構(gòu)的鄰和對(duì)位三氟甲基芐基膦酸酯同樣作為脂類公開。
美國(guó)專利US-2，917，533公開了若干種用有效保護(hù)著的抗組胺、抗菌、除莠或植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的活性的取代的芐基膦酸和芐基膦酸酯。未討論及3-CF3取代基的類似物。
通式Ⅰ所示的是一種新的芐基膦酸脂化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6將在以后定義，已發(fā)現(xiàn)，該化合物，通過提高骨鈣化作用，而不是采取通常包括的抑制骨退化或骨吸收的傳統(tǒng)途徑，可以有效地治療包括骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的骨消耗疾病。本發(fā)明也涉及含分子式Ⅰ的化合物的藥物配方，和使用這種化合物和配方治療骨質(zhì)疏松癥的方法。
本發(fā)明涉及分子式Ⅰ的化合物
術(shù)語(yǔ)“芳(香)基”，在此可單獨(dú)使用，或與其它的術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用，表示如苯基或萘基基團(tuán)的芳香烴基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”表示含有用芳香基取代的較低級(jí)的C1-C8烷基基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物也可以是藥物上可接受的鹽的形式，如鈉、鉀、精氨酸、賴氨酸以及如環(huán)己基胺和三(羥乙基)胺的烷基銨鹽。堿性酯也可以是以鹽的形式，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、P-甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和如延胡索酸鹽的有機(jī)酸鹽。
按照本發(fā)明，化合物可以按照下列一般反應(yīng)方案制備。
反應(yīng)方案
式中R1和R2可以相同或不相同，它們從下列基團(tuán)中任選氫，C1-C8烷基，C1-C8鏈烯基，烷基部分是C1-C8的羥基烷基，烷基部分是C1-C8的烷氧基烷基，烷基部分是C1-C8的芳烷基，例如芐基、苯乙基、苯丙基，如苯基或氨基烷基的芳(香)基。氨烷基包括分子式為-(CH2)n-NR7R8的取代基，其中n＝2-6，R7和R8可以相同或者不相同，它們從氫、C1-C4烷基、烷基部分是C1-C4的芳烷基中任選，或者R7和R8可以一并考慮，以形成一個(gè)具有5-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，這種環(huán)原子包含有一個(gè)或多個(gè)如N、O和S的雜原子。合適的環(huán)系統(tǒng)的例子包括由R9取代在N-4位置上的哌啶子基、嗎啉代、四氫化喹啉基、四氫化異喹啉基、硫代嗎啉代和哌嗪(piperazino)，其中R9從C1-C4烷基或烷基部分是C1-C4的芳烷基或苯基中任選一個(gè)。
R3和R5各自可以是H或CF3附帶條件是R3或R5中同時(shí)只有一個(gè)是CF3，R4和R6各自也可以是H或CF3，附帶條件是如果R4或R6之一或者兩者都是CF3，那么R3和R5兩者都不能是CF3。更進(jìn)一步的附帶條件則是R3-R6不能同時(shí)都是H。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”、“鏈烯基”和“烷氧基”，當(dāng)單獨(dú)使用或與另一部份一起使用時(shí)包括直鏈和支鏈的烷基基團(tuán)如圖所示，起始物質(zhì)，三氟鹵化物，其中X或是氯基或是溴基而R3、R4、R5和R6是如這里所定義的，它在約50℃-200℃的溫度下與三烷基亞磷酸酯反應(yīng)生成分子式為Ⅲ的烷基三氟芐基膦酸酯。用酸，如鹽酸或其它合適的酸(如(CH3)3SiBr、HBr或BBr3)進(jìn)行水解作用，得到分子式為Ⅳ的游離膦酸。另一方面，分子式Ⅲ的化合物可以與一個(gè)堿，如氫氧化鉀或氫氧化鈉反應(yīng)，生成相應(yīng)的分子式為Ⅴ的單酸產(chǎn)品，把這種單酸轉(zhuǎn)換成分子式為Ⅵ的?；仁怯墒褂貌蒗Ｂ群投谆柞０坊騊Cl5實(shí)現(xiàn)的。分子式為Ⅶ的混合的雙酯可以由分子式為Ⅵ的?；韧ㄟ^它與合適的醇，如二乙基氨基乙醇，3-苯基丙醇，羥乙基嗎啉，甲氧乙醇，1，2-亞乙基二醇或其它眾所周知的醇類反應(yīng)制備。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，分子式Ⅰ的化合物，作為活性成分按照傳統(tǒng)的藥物配合技術(shù)與藥物載體混合，所述的載體可以取各種各樣的，這取決于所要求的投藥的制劑形式，例如口服、用栓劑、可注射的或者不經(jīng)腸的。在制備口服劑的組合物時(shí)，任何常用的藥物介質(zhì)都可以使用。因此，對(duì)于液體口服制劑，如懸浮劑、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇類、油、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等等。對(duì)于固體口服制劑，如粉劑、膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等等。由于片劑和膠囊易于給藥，所以它們是最優(yōu)選的口服劑量單元形式，這樣，顯然可以使用固體制劑載體。如果需要，片劑可以包糖衣，或者用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)包腸溶衣。對(duì)于栓劑，載體通常包括例3乙基3-三氟甲基芐基膦酸將二乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯(10.0g，34.0mmol)溶于300毫升的75%的含水乙醇和18.9克氫氧化鉀的混合液中，所得的混合物回流加熱3小時(shí)，將反應(yīng)的混合物倒入水中，再用鹽酸酸化，并用CHCl3(3×500ml)萃取。用無(wú)水Na2SO4干燥氯仿萃取物并蒸發(fā)，獲得8.64克(94.7%)的白色固體產(chǎn)品。mp＝48-51℃，D.C.I.M.S.[MH+，269]。
例43-三氟甲基芐基膦酰氯酸乙酯將乙基3-三氟甲基芐基膦酸(7.46mmol)溶于15毫升的CH2Cl2中，并在氮?dú)庵欣鋮s到0℃，加入草酰氯(0.95g，7.46mmol)之后，分三次慢慢加入0.03毫升的DMF，所得的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，在真空下蒸發(fā)，獲得在沒有進(jìn)一步純化下使用的粗制氯化物。
例5烯丙基乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯將例4中的3-三氟甲基芐基膦酰氯酸乙基酯(0.2g，0.7mmol)溶于20毫升的CH2Cl2中，并在0℃條件下慢慢地加到1.0mmol的烯丙醇和1.0mmol的三乙基胺于20毫升CH2Cl2的混合液中，將反應(yīng)的混合物攪拌5小時(shí)，然后用水稀釋。用CH2Cl2將含水相進(jìn)一步萃取三次。有機(jī)萃取物被合并，并用無(wú)水Na2SO4干燥后蒸發(fā)，得到油狀的粗制產(chǎn)品。在使用乙酸乙酯/(正)己烷(2.5∶1)為洗脫劑的硅膠上用柱色譜法純化，得到0.14克(63%)的無(wú)色油狀的分析純制品。D.C.I.M.S.[MH+，309]。
例6二乙基氨基乙基乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯將乙基3-三氟甲基芐基膦酸(7.55g，28mmol)溶于100毫升的CH2Cl2中，在氮?dú)庵欣鋮s到0℃，加入草酰氯(28mmol)后，分三次慢慢地加入0.5mmol的DMF，所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，在真空條件下蒸發(fā)，得到粗制的?；?，將其溶于90毫升的CH2Cl2中，并滴入在0℃下冷卻的N，N-二乙基氨基乙醇(3.29g，28mmol)和三乙基胺(3.42g，34mmol)于60毫升CH2Cl2的混合物中，把所得混合物加熱到室溫并攪拌4小時(shí)，加入水(100ml)，用CH2Cl2將含水相萃取三次，用無(wú)水H2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，蒸發(fā)得到油狀的粗制產(chǎn)品，在用含2%MeOH和0.1%NH3的CH2Cl2為洗脫劑的硅膠上用柱色譜法純化，取得1.1克橙色油狀的分析純制品，D.C.I.M.S.[MH+，368]。
例7乙基3-三苯丙基3-三氟甲基芐基膦酸酯將3-三氟甲基芐基膦酸單乙基脂(1.5g，5.6mmol)溶于20毫升的CH2Cl2中，在氮?dú)庵欣鋮s到0℃，加入草酰氯(8.46mmol)后，分三份慢慢地加入0.04毫升的DMF，所得的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，在真空下蒸發(fā)得到粗制的酰基氯，這種酰基氯在沒有進(jìn)一步純化下使用。將在15毫升的CH2Cl2中的3-苯基-1-丙醇(0.76g，5.6mmol)加入到冷卻到0℃的粗制的乙基3-三氟甲基芐基膦酰氯(5.6mmol)、三乙基胺(0.85g，8.4mmol)和CH2Cl2(20ml)的冷的混合物中，所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，讓揮發(fā)成分蒸發(fā)掉而取得定量產(chǎn)率預(yù)期的產(chǎn)品，用柱色譜法純化(硅膠，25%的乙酸乙酯/(正)己烷)，得到1.66克(52.3%)的淺黃色油狀的分析純產(chǎn)品，D.C.I.M.S.[MH+，387]。
例8二乙基4-三氟甲基芐基膦酸酯將4-三氟甲基芐基溴化物(5.68g，23.8mmol)和三乙基亞膦酸酯(10.4g，63mmol)的混合物在氮?dú)庵谢亓骷訜?小時(shí)，用蒸餾去掉多余的三乙基亞膦酸酯，并在95℃(0.07毫米汞柱)下用蒸餾法提純粗制的產(chǎn)品，獲得6.27克，89%的油狀的產(chǎn)品，D.C.I.M.S.[MH3，297]。
例94-三氟甲基芐基膦酸將二乙基4-三氟甲基芐基膦酸酯(3.0g，10mmol)溶于50毫升的濃鹽酸和5毫升的EtOH的混合物中，并回流加熱17小時(shí)，混合物在冰浴器內(nèi)冷卻后，收集白色晶體物質(zhì)，將所得固體物質(zhì)在水中再結(jié)晶，取得1.80g，75%的分析純制品，其mp＝163-164℃，D.C.I.M.S.[MH+，241]。
例10二乙基2-三氟甲基芐基膦酸脂將2-三氟甲基芐基氯化物(2.0g，10.0mmol)和三乙基亞膦酸酯(2.13g，13mmol)的混合物在氮?dú)庵?、?60℃條件下加熱3小時(shí)，用蒸餾法去掉多余的三乙基亞膦酸酯，并將所得的粗制產(chǎn)品在87-90℃(0.05毫米汞柱)條件下蒸餾，分離出無(wú)色油狀的物質(zhì)，得到1.68克，56.8%的產(chǎn)品，D.C.I.M.S.[MH+，297]。
例112-三氟甲基芐基膦酸將二乙基2-三氟甲基芐基膦酸酯(1.22g，4.12mmol)溶于50毫升濃鹽酸和5毫升EtOH的混合物中，并在回流加熱溫度下加熱17小時(shí)，在冰浴器內(nèi)將混合物冷卻后，收集白色的晶體酸，得到0.46克，46%的所需產(chǎn)品，其mp＝190-192℃，D.C.I.M.S.[MH+，241]。
例12二乙基3，5-二(三氟甲基)芐基膦酸酯將3，5-二-三氟甲基芐基溴化物(5.0g，16mmol)和三乙基亞膦酸酯(3.4g，20mmol)的混合物在160℃的溫度下加熱20小時(shí)，并將反應(yīng)混合物冷卻并在83℃(0.03毫米汞柱)蒸餾，取得2.36克，48%的類似于無(wú)色油狀的制品，D.C.I.M.S.[MH+，365]。
例133，5-二(三氟甲基)芐基膦酸將溶于15毫升濃鹽酸和0.5毫升乙醇中的二乙基3，5-二(三氟甲基)芐基膦酸酯(1.0g，2.7mmol)回流加熱72小時(shí)，所得的混合物被蒸發(fā)成油狀剩余物，該剩余物放置后結(jié)晶，取得0.41克，49%的白色固體的制品，其mp＝206-208℃，D.C.I.M.S.[MH+，309]。
例14乙基嗎啉乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯將在20毫升的CH2Cl2中的3-三氟甲基芐基膦酰氯酸乙基酯(7.0mmol)慢慢地加入到在冰浴器內(nèi)冷卻的N-(2-羥乙基)嗎啉和乙基胺(7mmol)的20毫升CH2Cl2混合物中，所得產(chǎn)品可以達(dá)到室溫并被攪拌5小時(shí)，加入水(100ml)，并用CH2Cl2(3×100ml)萃取含水相三次，用無(wú)水MgSO4使合并了的有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)，以得到所需產(chǎn)品。
本發(fā)明的化合物可用于通過促進(jìn)骨的鈣化來(lái)治療包括骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的骨損耗疾病，而毋需采用通常的包括抑制骨退化或再吸收的傳統(tǒng)方法。本發(fā)明的化合物已經(jīng)由成骨細(xì)胞培養(yǎng)增長(zhǎng)的刺激作用而得到了評(píng)價(jià)，所說的成骨細(xì)胞培養(yǎng)增長(zhǎng)的刺激作用是指預(yù)示著要在活體內(nèi)提高骨質(zhì)和促進(jìn)骨的成形。
成骨細(xì)胞的增殖選擇刺激成骨增長(zhǎng)的化合物的作用，可以在培養(yǎng)中通過3H-胸苷結(jié)合到DNA中的速率來(lái)估計(jì)DNA合成速率進(jìn)行測(cè)量。只有經(jīng)歷了絲分裂的細(xì)胞才會(huì)合成新的DNA，因此，只有這些細(xì)胞才會(huì)與放射線同位素示蹤的DNA特殊的胸苷相結(jié)合。骨成形細(xì)胞增殖的刺激作用和它們的分化是骨成形和骨質(zhì)增加的先決條件，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化的藥物的能力可以由它們?cè)诨铙w內(nèi)培養(yǎng)的成骨線細(xì)胞的作用而進(jìn)行預(yù)測(cè)。在該試驗(yàn)中，將由日本Koriyama的Sudo等培養(yǎng)的無(wú)性系老鼠(MC3T3-E1)和人(TE-85)的成骨線細(xì)胞(美國(guó)型組織培養(yǎng)收集中心，＃CRL1543，Rockville，Md)在活體內(nèi)培養(yǎng)，測(cè)試不同藥物對(duì)成骨細(xì)胞增殖的效果。成骨細(xì)胞是按文獻(xiàn)(J.E.Puzas，R.H.Drivdahl，A.G.Howard和D.J.Baylink，Proc.Soc.Exper.Biol，Med.，166，113-122，1981)中的方法分離和培養(yǎng)的。細(xì)胞從大的培養(yǎng)瓶中采集，在該培養(yǎng)瓶中，它們能生長(zhǎng)到接近使用胰蛋白酶的匯合點(diǎn)。將細(xì)胞涂在96井的培養(yǎng)平板中，在具有25mMHEPES緩沖液、L-谷酰胺(584mg/L)、用胎牛血清(10%)補(bǔ)充的D-葡萄糖(4.5g/L)、青霉素(100單位/mL)和鏈霉素(100mcg/mL)丙酮酸鈉(最終濃度10μM)的Dulbencos改性的伊格爾培養(yǎng)基中，每個(gè)井在100μL中有1600個(gè)細(xì)胞。這些細(xì)胞能在前一天晚上涂在含有10%的胎牛血清、溫度為37℃、大氣中含5%的二氧化碳、95%的空氣的DMEM中，之后放進(jìn)96井培養(yǎng)平板中，所有的成骨線細(xì)胞，或是MC3T3-E1。或是TE-85的細(xì)胞線都能在只含0.1%的胎牛血清的介質(zhì)中增加24小時(shí)的預(yù)孵化周期，第二天加入測(cè)試化合物，并根據(jù)研究對(duì)象在濃度為10-4-10-8M的范圍內(nèi)對(duì)其進(jìn)行篩選。20小時(shí)以后，將20μL含0.4μCi的3H-胸苷的介質(zhì)的等分試樣加入到每個(gè)培養(yǎng)井中，然后，細(xì)胞再孵化4小時(shí)。抽出介質(zhì)，并用HBSS(Hank平衡鹽溶液)清洗以終止培育。之后，用100μL含0.5%胰蛋白酶鈉和5.3mm的EDTA的溶液在室溫下對(duì)細(xì)胞處理30分鐘;將細(xì)胞抽取到玻璃纖維過濾器上，用水清洗;再用液體閃爍分光儀定量測(cè)試過濾器上的放射性。3H-胸苷與DNA結(jié)合的速率被用作衡量細(xì)胞增長(zhǎng)的指標(biāo)，其結(jié)果如表Ⅰ所示，它用%X對(duì)照表示，對(duì)照為100%。
權(quán)利要求
1.分子式Ⅰ的化合物及其藥物可接受的鹽類
式中R1和R2可以相同或不相同，它們可以從下列物質(zhì)中任選氫、烷基、鏈烯基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或氨烷基；式中R3和R5各自可以是H或CF3，附帶條件是R3或R5中同時(shí)只有一個(gè)可以是CF3；式中R4和R6各自可以是H或CF3，但附帶條件是如果R4和R6之一或者兩者都是CF3，那么，R3和R5都不可能是CF3；進(jìn)一步的附加條件是R3-R6不可能同時(shí)都是H；更進(jìn)一步的附帶條件則是當(dāng)R4和R6都是CF3時(shí)，R1和R2兩者只可能是乙基。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中氨烷基是-(CH2)n-NR7R8，這里n＝2-6，R7和R8可以相同，也可以不相同，它們可以從下列基團(tuán)中任選氫、烷基、芳烷基，或者R7和8一起以形成含一個(gè)或多個(gè)從N、O和S中任選的雜原子的雜環(huán)。
3.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其中雜環(huán)從下列任選哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪、四氫化異喹啉基、四氫化喹啉基和取代哌嗪的物質(zhì)，其中哌嗪在端部的N-4位置由一個(gè)芳烷基和苯基取代。
4.權(quán)利要求1的化合物可以從下列中任選一個(gè)3-三氟甲基芐基膦酸;乙基3-三氟甲基芐基膦酸;烯丙基乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯;二乙基氨基乙基乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯和乙基3-苯丙基3-三氟甲基芐基膦酸酯。
5.一種藥物組合物，包括分子式Ⅰ的化合物和藥物可接受的載體，其中式(Ⅰ)的化合物以治療有效量存在
式中R1和R2可以相同或不相同，它們從下列中任選氫、烷基、鏈烯基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或者氨烷基;式中R3和R5各自可以是H或CF3，附帶條件是R3和R5同時(shí)只有一個(gè)是CF3;式中R4和R6各自可以是H或CF3，附帶條件是，如果R4和R6之一或者兩者都是CF3，那么，R3和R5都不能是CF3;進(jìn)一步的附帶條件是R3-R6不可能同時(shí)都是H。
6.按照權(quán)利要求5所說的組合物，其中氨烷基是-(CH2)n-NR6R7，n＝2-6，R7和R8可以相同或不相同，它們可以從下列任選氫，烷基，氨烷基，芳烷基;或者R7和R8一起，以形成含一個(gè)或多個(gè)從N、O和S中任選的雜原子的雜環(huán)。
7.按照權(quán)利要求6所說的組合物其中所說的雜環(huán)是從下列任選的哌啶子基，嗎啉代，哌嗪，四氫化異喹啉基，四氫化喹啉基和取代哌嗪的物質(zhì)，其中哌嗪在端部N-4的位置上由一個(gè)芳烷基和苯基取代。
8.按照權(quán)利要求5所說的組合物，其中所說的化合物是從下列任選的二乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯，3-三氟甲基芐基膦酸，乙基3-三氟甲基芐基膦酸，烯丙基乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯，二乙基氨基乙基乙基3-三氟甲基芐基膦酸酯和乙基3-三苯丙基3-三氟甲基芐基膦酸酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的通式為I的芐基膦酸酯化合物。用于治療包括絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的骨損耗疾病，以促進(jìn)哺乳動(dòng)物骨的成型和提高骨質(zhì)。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1070408SQ9210976
公開日1993年3月31日 申請(qǐng)日期1992年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月18日
發(fā)明者C·施文德, K·德馬雷斯特, D·武斯特羅 申請(qǐng)人:鄰位藥品公司