專利名稱：新的萘基哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些新的萘基哌嗪衍生物和它們的加成鹽，以及它們的制備方法。這些化合物呈現(xiàn)5-羥色胺能的和中樞多巴胺能的活性并且用于作為精神抑制藥物。
解釋精神分裂癥的生化基礎(chǔ)的最廣泛認(rèn)可的理論認(rèn)為在大腦的mesolimb系統(tǒng)中多巴胺能活性增加，傳統(tǒng)的精神抑制藥物的藥理學(xué)效力與它們對D2受體的親和力相關(guān)(Science1976，1982，481-483)。還進(jìn)一步提出(J.Pharm.Exp.Ther.，1989，251，238-246)在非典型的精神抑制藥物里對5HT2受體的高親和力應(yīng)該是這類非典型精神抑制藥物的藥理作用有益效果的緣由。此外還發(fā)現(xiàn)(J.Neurol.Transm.，1983，57，255)5HT1A拮抗劑能夠逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇引發(fā)的僵住癥。因此具有5HT1A，5HT2和D2受體親和力的化合物相當(dāng)于非典型精神抑制藥物(Advances in Med.Chem.，3，1995，1-55)。
歐洲專利EP0329168描述了一些具有治療精神病活性的1，4-二取代的哌嗪，其中1-取代基是具有酰胺或酰亞胺官能的二環(huán)雜環(huán)，而4-取代基是一個雜環(huán)。
US4983606公開了一組具有抗-血小板凝聚、抗-血管痙攣和抗-增生活性的化合物，它們帶有通過一個碳鏈連結(jié)到苯基(苯甲?；?哌嗪或苯基(苯甲?；?哌啶片段上的2，3-二氮雜萘酮基。
J.Med.Chem.1994，37，1060-1062描述了一些新的具有D2、D3、5HT1A和α1A受體高親和力的芳基哌嗪，賦予它們令人關(guān)注的精神抑制的性質(zhì)，此外還呈現(xiàn)低的引起錐體外系效應(yīng)的作用。最后，專利WO93/16073描述了一些具有D2和5HT2受體拮抗劑性質(zhì)的芳基哌啶和芳基哌嗪，用于治療精神病。
本發(fā)明涉及一些新的式(I)的萘基哌嗪衍生物和它們與藥物學(xué)可接受酸的加成鹽，
其中R1和R2互相相同或不同，可以是氫、短鏈烷基、鹵素、硝基、氨基、酰氨基和短鏈烷氧基；n值可以在2-5之間；而R3可以是甲氧基、氫原子和氟原子。
這里所述的化合物，與上文提到的出版物里談及的那些實質(zhì)上是不同的，由于存在萘基哌嗪片段，它們賦予這些化合物以藥物學(xué)特性，使之具有5HT1A和5HT2受體的高親和力。這些新化合物也具有D2受體的高親和力，因此作為非典型精神抑制藥物是有用的。
式(I)的化合物的制備可以使用傳統(tǒng)的方法按照各種合成路線進(jìn)行a)縮合式(II)化合物與式(III)的哌嗪化合物
式II中R1和R2具有式(I)中指定的意義而Z是氯或溴。
這個反應(yīng)在惰性溶劑里，在堿的存在下，在20℃和反應(yīng)混合物的沸點之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
所使用的溶劑的例子有二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
所使用的堿可以是堿性碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3或諸如吡啶或三乙胺之類的叔胺。
通過往反應(yīng)混合物里加入催化劑量的堿性碘化物，例如KI可以增加反應(yīng)速度。
式(III)的哌嗪通過將雙(2-氯乙基)胺與相應(yīng)的萘基胺反應(yīng)來制備。在前述的縮合階段里作為原料使用的通式(II)的化合物是通過將通式(IV)
化合物與烷基二鹵化物在強堿，例如在諸如二甲基甲酰胺或四氫呋喃之類的質(zhì)子惰性溶劑里的NaH，或與在二甲基甲酰胺里的固體氫氧化鉀存在下，在室溫和100℃之間的溫度下進(jìn)行反應(yīng)來制備，式中R1和R2前文已經(jīng)定義過了。
通式(IV)的化合物通過合適的2-甲酰苯甲酸與水合肼反應(yīng)來制備。
另一方面，通式(II)可以通過用氯或溴取代在式(V)的化合物里的羥基來制備。
這種取代反應(yīng)可以在0℃-反應(yīng)混合物的沸點之間的溫度下，通過用氯化氫、溴化氫處理，或通過有機或無機?；u，例如亞硫酰氯、乙二酰氯，在惰性溶劑例如氯仿、二氯甲烷，或甲苯中，或使用?；茸鳛槿軇﹣硖幚?。
通式(V)的化合物本身可以按照在Chimie The rapeutique，1967，2，250-253的說明來制備。
如上文說明的那樣，新的通式(I)的化合物顯示SNC活性，尤其是在5HT1A和5HT2和D2受體的水平上。
藥物學(xué)受體結(jié)合研究進(jìn)行結(jié)合研究以確定這些化合物對5H1A和5HT2和D2受體的親和力。
5HT1A受體從雄和雌Wistar鼠取出的大腦皮層在0.32M(1∶10g/mL)蔗糖緩沖液里勻漿并以900g(10分鐘，4℃)離心分離。收集上清液并以48000g(25分鐘，4℃)離心分離。這樣得到的沉淀在50mM(pH7.5，1∶10，g/mL)冷TRIS緩沖液中再懸浮、勻化，在37℃培育15分鐘并以48000g(25分鐘，4℃)再次離心分離。最終的沉淀在冷SNAYDER緩沖液(1∶4，g/mL)中再懸浮、勻化并保存在-70℃的5mL的容器里。
為了做代替試驗，使用100μL的放射性配體(最終濃度2nM)、100μL不同試驗濃度的代替產(chǎn)品和750μL在SNAYDER與pargilin里的1∶32的膜懸浮液。體積用50μL的SNAYDER增加至1mL。使用5-羥色胺(5HT)10μM以確定非-特異性結(jié)合。
5HT2受體從雄和雌Wistar鼠取出的額葉前部皮層在0.25M(1∶10g/mL)蔗糖緩沖液里勻漿并以1080g(10分鐘，4℃)離心分離。把上清液撇到一邊，將沉淀在同樣緩沖液里(1∶5g/mL)再懸浮并在相同的條件下再次離心分離。二種上清液的混合物用50mM(pH7.7)TRIS緩沖液增加至1∶40(g/mL)，并以35000g(10分鐘，4℃)離心分離。這樣得到的沉淀在冷TRIS緩沖液(1∶40，g/mL)k再懸浮并以35000g(10分鐘，4℃)再次離心分離。最終的沉淀在冷TRIS緩沖液(1∶10，g/mL)中再懸浮、勻化并保存在-70℃的5mL的容器里。
為了做代替試驗，使用100μL的放射性配體(最終濃度0.5-1nM)、100μL不同試驗濃度的代替產(chǎn)品和750μL在TRIS緩沖液里的1∶50(0.54mg/mL，15mg新鮮的組織)的膜懸浮液。體積用50μL的TRIS/10％乙醇增加至1mL。用Metisergide1μM確定非特異性結(jié)合。代替劑、放射性配體和Metisergide稀釋液都用10％乙醇(v/v)的TRIS緩沖液制備。
D2受體從雄和雌Wistar鼠取出的紋狀體在50mM(pH7.7，1∶50g/mL)TRIS緩沖液里勻漿并以47800g(10分鐘，4℃)離心分離。除去上清液并將沉淀在同樣緩沖液里(1∶50g/mL)再懸浮，在37℃培育10分鐘并在相同的條件下再次離心分離。這樣得到的最終沉淀在含有120mM NaCl+5mM KCl+2mM CaCl2+1mM MgCl2+0.01％g/mL抗壞血酸的冷TRIS緩沖液50mM(pH7.4，1∶10，g/mL)中再懸浮并在-70℃以2.5mL等分試樣保存。隨后進(jìn)行膜稀釋(1∶100-1∶300)并且采用Lowry法測定蛋白量。
為了做代替試驗，使用100μL的放射性配體(最終濃度1-2nM)、100μL不同試驗濃度的代替產(chǎn)品和750μL在上述的(含鹽的)TRIS+10μMpargilin緩沖液里的1∶150(0.39-0.43蛋白，mg/mL)的膜懸浮液。體積用50μL上述的TRIS增加至1mL。使用1μM Butachlamol以確定非-特異性結(jié)合，加入到(100μL)空白組里。代替劑、放射性配體和Butachlamol稀釋液都用TRIS(含鹽的)緩沖液+pargilin制備。試樣在25℃培育60分鐘。
本發(fā)明描述的產(chǎn)物顯示出對這三種試驗受體高(毫微摩爾范圍)的親和力，使它們具有潛力作為精神抑制藥物。
以下的實施例進(jìn)一步提供本發(fā)明的詳細(xì)內(nèi)容，但本發(fā)明不限于這些實施例。
實施例12-(4-溴丁基)-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(phthalazinone)將少量(2.5g，60mmol)在礦物油里的60％NaH分散體加到冷卻至0℃的在二甲基甲酰胺(100mL)里的1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(7.3g，50mmol)溶液中。將反應(yīng)混合物放置至室溫并不斷地攪拌1小時。然后一次性加入1，4-二溴丁烷(18mL，150mmol)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時。將反應(yīng)混合物澆到碎冰塊上，用乙醚萃取(二次)，有機萃取物用無水Na2SO4干燥并濃縮至干燥。通過蒸餾除去過量的二溴乙烷，得到的剩余物通過快速色譜法(CH2Cl2)純化，生成一種油(11.6g，產(chǎn)率83％)，根據(jù)其色譜參數(shù)證實為標(biāo)題產(chǎn)物。
實施例22-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮將在乙腈(50mL)里的10mg KI和2-(4-溴丁基)-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(1.7g，6mmol)、1-萘基哌嗪(1.3g，6mmol)、K2CO3(0.84g，6mmol)的混合物回流4小時。當(dāng)加熱之后在減壓下除去溶劑，并將剩余物分別置于二氯甲烷和水之中；水相用二氯甲烷(二次)萃取。收集有機萃取物，用無水Na2SO4干燥并濃縮至干燥。得到的剩余物用快速(CH2Cl2/MeOH97∶3)柱純化，生成2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(1.7g)。用鹽酸化乙醇處理生成一種白色固體，將它在甲醇里再結(jié)晶，生成標(biāo)題化合物的一氫氯化物，具有高于260℃的熔點。
實施例32-(2-羥乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮將2-羥乙基hydracine(4.2g，55mmol)加入到在乙醇(100mL)中的6-甲?；?3，4-二甲氧基苯甲酸(10.5g，50mmol)溶液里。將反應(yīng)混合物回流3小時，然后在減壓下除去溶劑。生成的剩余物用乙醚處理生成一種白色固體，通過過濾收集，生成2-(2-羥乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(9.2g，產(chǎn)率76％)。M.P.＝176-179℃。
實施例42-(2-氯乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮將亞硫酰氯(15mmol)加入到在氯仿(50mL)中的2-(2-羥乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(2.5g，10mmol)溶液中并將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓下除去溶劑，得到的固體用己烷處理、過濾，并通過快速色譜法(CH2Cl2)純化，生成2-(2-氯乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(2.2g，產(chǎn)率81％)。M.P.＝178-181℃。
實施例52-[2-(4-萘基哌嗪-1-基)-乙基]6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮將在乙腈(50mL)里的2-(2-氯乙基)-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(1.6g，6mmol)、1-萘基哌嗪(1.3g，6mmol)，K2CO3(0.84g，6mmol)和KI(10mg)的混合物回流7小時。當(dāng)加熱之后在減壓下除去溶劑，并在二氯甲烷和水中分布；水相用二氯甲烷(二次)萃取。收集有機萃取物，用無水Na2SO4干燥并濃縮至干燥。得到的剩余物用快速色譜法(CH2Cl2/MeOH97∶3)純化，生成2-[2-(4-萘基哌嗪-1-基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(1.5g)。用鹽酸化乙醇處理生成一種白色固體，將它在甲醇里再結(jié)晶，生成標(biāo)題化合物的一氫氯化物，具有高于260℃的熔點。
權(quán)利要求
1.新的通式(I)的萘基哌嗪衍生物
其中R1和R2互相相同或不同，可以是氫、短鏈烷基、鹵素、硝基、氨基、酰氨基和短鏈烷氧基；n值可以在2-5之間；而R3可以是甲氧基、氟原子和氫原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[3-(4-萘基哌嗪-1-基)-丙基]-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[2-(4-萘基哌嗪-1-基)-乙基]-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[2-(4-萘基哌嗪-1-基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-7-硝基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-7-氨基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-萘基哌嗪-1-基)-丁基]-7-乙酰氨基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[3-(4-萘基哌嗪-1-基)-丙基]-7-硝基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-(7-甲氧基萘基)-哌嗪-1-基)-丁基]-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[3-(4-(7-甲氧基萘基)-哌嗪-1-基)-丙基]-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-(7-甲氧基萘基)-哌嗪-1-基)-丁基]-7-硝基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[3-(4-(7-甲氧基萘基)-哌嗪-1-基)-丙基]-7-硝基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括由2-[4-(4-(7-甲氧基萘基)-哌嗪-1-基)-丁基]-6，7-二甲氧基-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮構(gòu)成的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于包括式(I)化合物與藥物學(xué)可接受的酸的加成鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15的新的萘基哌嗪衍生物，特征在于使用式(I)的化合物作為精神抑制藥物。
全文摘要
描述了一種新的通式(Ⅰ)的萘基哌嗪衍生物,其中R1和R2互相相同或不同,可以是氫、短鏈烷基、鹵素、硝基、氨基、酰氨基和短鏈烷氧基;n值可以在2—5之間;而R3可以是甲氧基、氟原子和氫原子,它們與藥物學(xué)可接受的酸的加成鹽。這種化合物呈現(xiàn)對5－羥色胺5HT,5HT
文檔編號A61K31/502GK1197067SQ9810944
公開日1998年10月28日 申請日期1998年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月16日
發(fā)明者A·奧扎萊斯維尼羅, N·加西亞多明古茲 申請人:西班牙化工品與醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)股份公司