專利名稱：用于聯(lián)合治療的取代的噁唑烷酮類化合物的制作方法
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本發(fā)明涉及A)式(I)的噁唑烷酮類化合物與B)其它活性化合物的聯(lián)合體系(Kombinationen)、這種聯(lián)合體系的制備方法和其作為藥物的用途，特別是用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞疾病的用途。
式(I)的噁唑烷酮類化合物特別是作為凝血因子X(jué)a的選擇性抑制劑和作為抗凝劑起作用。
在許多動(dòng)物模型中(參見(jiàn)WO 99/37304；WO 99/06371；J.Hauptmann，J.Stürzebecher，Thrombosis Research 1999，93，203；F.Al-Obeidi，J.A.Ostrem，因子X(jué)a抑制劑，Exp.Opin.Ther.Patents1999，9，931；B.-Y.Zhu，R.M.Scarborough，Curr.Opin.Card.Pulm.Ren.Inv.Drugs 1999，1(1)，63，M.Samama，J.M.Walenga，B.Kaiser，J.Fareed，特異性因子X(jué)a抑制劑，心血管血栓形成Thrombocardiology and Thromboneurology，第二版，M.Verstraete，V.Fuster，E.J.Topol編輯，Lippincott-Raven出版社，Philadelphia 1998)以及在對(duì)患者的臨床研究中(The Ephesus Study，blood，第96卷，490a，2000；The Penthifra Study，blood，第96卷，490a，2000；The Pentamaks Study，blood，第96卷，490a-491a，2000；The Pentathlon 2000 Study，blood，第96卷，491a，2000)都表明因子X(jué)a抑制劑的抗血栓作用。因此，因子X(jué)a抑制劑被優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞疾病的藥物中。
在工業(yè)化國(guó)家，血栓栓塞性血管疾病是發(fā)病和死亡最常見(jiàn)的原因(Thiemes Innere Medizin，Georg Thieme Verlag Stuttgart，NewYork；American Heart Association，2000 heart and strokestatistical update，Dallas，TXAmerican Heart Association，2000)。為了避免血管血栓栓塞的形成或重新打通血栓閉塞的血管，已證明抗凝治療在治療血管疾病中是有效的，并且在預(yù)防和治療冠狀血管疾病、周圍血管疾病和腦血管疾病中，在預(yù)防和/或治療靜脈栓塞和肺栓塞中具有重要性。
血栓栓塞性并發(fā)癥的原因可能是血管壁的動(dòng)脈粥樣硬化的變化，特別是內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂，其可導(dǎo)致急性的血管栓塞。動(dòng)脈粥樣硬化是多因子性疾病，它與許多心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)。臨床研究表明，用抗凝劑預(yù)防對(duì)動(dòng)脈血管疾病的進(jìn)程不起決定性作用。因此，危險(xiǎn)因子的靶向治療和抗凝治療的聯(lián)合是有利的。
冠狀血管疾病、周圍血管疾病和腦血管疾病的危險(xiǎn)因素例如是血清膽固醇水平升高、動(dòng)脈高血壓、吸煙、糖尿病(Allgemeine undspezielle Pharmakologie und Toxikologie，W.Forth，D.Henschler，W.Rummel，K.Starke；Spektrum Akademischer VerlagHeidelberg Berlin Oxford；Thiemes Innere Medizin，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，New York)。預(yù)防醫(yī)學(xué)的理論是基于消除這些危險(xiǎn)因素。除了生活習(xí)慣的改變外，還包括藥理學(xué)措施，如抗高血壓治療、降脂藥物或預(yù)防血栓形成。此外，與冠狀動(dòng)脈治療劑(Koronartherapeutika)的聯(lián)合適合于治療已經(jīng)存在的冠心病。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，式(I)的噁唑烷酮類化合物與一些其它活性化合物的聯(lián)合體系具有令人感興趣的性能并且比單獨(dú)應(yīng)用各活性成分更適合于預(yù)防和/或治療各種疾病。
因此，本發(fā)明的主題是A)式(I)的噁唑烷酮類化合物與B)其它活性化合物，特別是與血小板聚集抑制劑、抗凝劑、血纖蛋白溶解劑、降脂劑、冠狀動(dòng)脈治療劑和/或血管舒張藥的聯(lián)合體系。
在本發(fā)明意義上，“聯(lián)合體系”不僅是指含有所有組分的劑型(所謂的固定聯(lián)合體系)，和含有相互分離的組分的聯(lián)合體系包裝，而且還指同時(shí)或順序施用的組分，只要這些組分用于預(yù)防和/或治療同一疾病。同樣可以是兩種或多種活性物質(zhì)聯(lián)合，因此，在這種情況下所述聯(lián)合體系是雙組分的或多組分的。
本發(fā)明聯(lián)合體系的合適的噁唑烷酮包括例如式(I)化合物
其中R1表示任選苯并稠合的噻吩(噻吩基)，其可任選被一或多取代；R2表示任何有機(jī)基團(tuán)；R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且表示氫或表示(C1-C6)-烷基，和其可藥用鹽，水合物和前藥。
其中，優(yōu)選這樣的式(I)化合物，其中R1表示任選苯并稠合的噻吩(噻吩基)，其可任選被選自下述的基團(tuán)一或多取代鹵素；氰基；硝基；氨基；氨基甲基；(C1-C8)-烷基，其本身任選可被鹵素一或多取代；(C3-C7)-環(huán)烷基；(C1-C8)-烷氧基；咪唑啉基；-C(＝NH)NH2；氨基甲?；缓鸵?或二-(C1-C4)-烷基-氨基羰基，R2表示下述基團(tuán)之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團(tuán)“A”表示(C6-C14)-芳基，優(yōu)選表示(C6-C10)-芳基，尤其是表示苯基或萘基，十分特別優(yōu)選表示苯基；基團(tuán)“B”表示5-或6-元芳族雜環(huán)，其含有至多3個(gè)雜原子和/或雜鏈單元，特別是至多2個(gè)雜原子和/或雜鏈單元，雜原子和雜鏈單元選自S、N、NO(N-氧化物)和O；基團(tuán)“D”表示飽和的或部分不飽和的單-或雙環(huán)的、任選苯并稠合的4-至9-元雜環(huán)，其含有至多3個(gè)選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團(tuán)“M”表示-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-、-SO2-或表示共價(jià)鍵；其中上述定義的基團(tuán)“A”、“B”和“D”各自可任選被下述基團(tuán)一或多取代鹵素；三氟甲基；氧代；氰基；硝基；氨基甲?；?；吡啶基；(C1-C6)-烷?；?；(C3-C7)-環(huán)烷?；?；(C6-C14)-芳基羰基；(C5-C10)-雜芳基羰基；(C1-C6)-烷?；趸籽趸?C1-C4)-羥基烷基羰基；-COOR27；-SO2R27；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OR30；-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基本身任選可被氰基；-OR27；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29取代，其中v表示0或1，和R27、R28和R29相同或不同并且各自獨(dú)立表示氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷?；被柞；?、三氟甲基、苯基或吡啶基，和/或R27和R28或者R27和R29與和其連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的5-至7-元雜環(huán)，該雜環(huán)具有至多3個(gè)，優(yōu)選至多2個(gè)相同的或不同的選自N、O和S的雜原子，和R30和R31相同或不同并且相互獨(dú)立表示氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、-CH2C(NR27R28)＝NR29或-COR33，其中R33表示(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-氨基烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷?；?(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C2-C6)-烯基、(C1-C8)-烷基，其任選可被苯基或乙?；〈?，或者表示(C6-C14)-芳基、(C5-C10)-雜芳基、三氟甲基、四氫呋喃基或丁內(nèi)酯，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且表示氫或表示(C1-C6)-烷基，和其可藥用鹽、水合物和前藥。
對(duì)此同樣優(yōu)選這樣的通式(I)的化合物，其中R1表示噻吩(噻吩基)，特別是2-噻吩，其可任選被鹵素，優(yōu)選氯或溴、氨基、氨基甲基或(C1-C8)-烷基，優(yōu)選甲基一或多取代，其中的(C1-C8)-烷基本身可任選被鹵素，優(yōu)選氟一或多取代，R2表示下述基團(tuán)之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團(tuán)“A”表示(C6-C14)-芳基，優(yōu)選表示(C6-C10)-芳基，特別是表示苯基或萘基，十分特別優(yōu)選表示苯基；基團(tuán)“B”表示5-或6-元芳族雜環(huán)，其含有至多3個(gè)選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜-鏈單元，特別是至多2個(gè)雜原子和/或雜-鏈單元；基團(tuán)“D”表示飽和的或部分不飽和的4-至7-元雜環(huán)，其含有至多3個(gè)選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團(tuán)“M”表示-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或表示共價(jià)鍵；其中上述定義的基團(tuán)“A”、“B”和“D”各自可任選被下述基團(tuán)一或多取代鹵素；三氟甲基；氧代；氰基；硝基；氨基甲?；?；吡啶基；(C1-C6)-烷?；?；(C3-C7)-環(huán)烷?；?；(C6-C14)-芳基羰基；(C5-C10)-雜芳基羰基；(C1-C6)-烷?；趸籽趸?COOR27；-SO2R27；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OR30；-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基本身任選可被氰基；-OR27；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29取代，其中v表示0或1，和R27、R28和R29相同或不同并且相互獨(dú)立表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，和/或
R27和R28或者R27和R29與和其連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的5-至7-元雜環(huán)，該雜環(huán)具有至多3個(gè)，優(yōu)選至多2個(gè)相同的或不同的選自N、O和S的雜原子，和R30和R31相同或不同并且相互獨(dú)立表示氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷?；?、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-雜芳基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基或者-CH2C(NR27R28)＝NR29，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且表示氫或表示(C1-C6)-烷基，和其可藥用鹽、水合物和前藥。
特別優(yōu)選這樣的通式(I)的化合物，其中R1表示噻吩(噻吩基)，特別是2-噻吩，其可任選被鹵素，優(yōu)選氯或溴，或(C1-C8)-烷基，優(yōu)選甲基一或多取代，其中的(C1-C8)-烷基本身可任選被鹵素，優(yōu)選氟一或多取代，R2表示下述基團(tuán)之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團(tuán)“A”表示苯基或萘基，特別是表示苯基；基團(tuán)“B”表示5-或6-元芳族雜環(huán)，其含有至多2個(gè)選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子；基團(tuán)“D”表示飽和的或部分不飽和的5-或6-元雜環(huán)，其含有至多2個(gè)選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O雜原子和/或雜鏈單元；基團(tuán)“M”表示-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或表示共價(jià)鍵；其中上述定義的基團(tuán)“A”、“B”和“D”各自可任選被下述基團(tuán)一或多取代鹵素；三氟甲基；氧代；氰基；吡啶基；(C1-C3)-烷酰基；(C6-C10)-芳基羰基；(C5-C6)-雜芳基羰基；(C1-C3)-烷?；趸籽趸?；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OH；-NR30R31、(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基本身任選可被氰基；-OH；-OCH3、-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29取代，其中v表示0或1，優(yōu)選表示0，和R27、R28和R29相同或不同并且相互獨(dú)立表示氫、(C1-C4)-烷基或環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或R27和R28或者R27和R29與和其連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的5-至7-元雜環(huán)，該雜環(huán)具有至多2個(gè)相同的或不同的選自N、O和S的雜原子，和R30和R31相同或不同并且相互獨(dú)立表示氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(C1-C4)-烷基磺?；?、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷酰基或苯基羰基，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且表示氫或表示(C1-C6)-烷基，和其可藥用鹽、水合物和前藥。
尤其優(yōu)選這樣的通式(I)的化合物，其中R1表示2-噻吩，其可任選在5-位上被氯、溴、甲基或三氟甲基取代，R2表示下述基團(tuán)之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團(tuán)“A”表示苯基或萘基，特別是表示苯基；基團(tuán)“B”表示5-或6-元芳族雜環(huán)，其含有至多2個(gè)選自S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子；基團(tuán)“D”表示飽和的或部分不飽和的5-或6-元雜環(huán)，其含有氮原子和任選另一個(gè)選自S、SO、SO2和O的雜原子和/或雜鏈單元；或者至多2個(gè)選自S、SO、SO2和O的雜原子和/或雜鏈單元；基團(tuán)“M”表示-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或表示共價(jià)鍵；其中上述定義的基團(tuán)“A”、“B”和“D”各自可任選被下述基團(tuán)一或多取代鹵素；三氟甲基；氧代；氰基；吡啶基；(C1-C3)-烷?；?；(C6-C10)-芳基羰基；(C5-C6)-雜芳基羰基；(C1-C3)-烷?；趸籽趸?CONR28R29；-SO2NR28R29；-OH；-NR30R31、(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基本身任選可被氰基；-OH；-OCH3、-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29取代，其中v表示0或1，優(yōu)選表示0，和R27、R28和R29相同或不同并且相互獨(dú)立表示氫、(C1-C4)-烷基或環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或R27和R28或者R27和R29與和其連接的氮原子一起形成飽和的或部分不飽和的5-至7-元雜環(huán)，該雜環(huán)具有至多2個(gè)相同的或不同的選自N、O和S的雜原子，和R30和R31相同或不同并且相互獨(dú)立表示氫、(C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(C1-C4)-烷基磺?；?、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷?；虮交驶?，R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且表示氫或表示(C1-C4)-烷基，和其可藥用鹽、水合物和前藥。
十分特別優(yōu)選這樣的通式(I)的化合物，其中R1表示2-噻吩，其在5-位上被氯、溴、甲基或三氟甲基取代，R2表示下述基團(tuán)D-A-，其中基團(tuán)“A”表示亞苯基；
基團(tuán)“D”表示飽和的5-或6-元雜環(huán)，其經(jīng)氮原子與“A”相連，其在連接氮原子的鄰位上具有羰基，和其中一個(gè)環(huán)碳單元可被選自S、N、O的雜原子代替；其中上述基團(tuán)“A”在相對(duì)于連接噁唑烷酮的鍵的間位上可任選被氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基一或二取代，R3、R4、R5、R6、R7和R8表示氫，和其可藥用鹽、水合物和前藥。
對(duì)此，同樣十分特別優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu)的化合物和其可藥用鹽、水合物和其前藥 至今，只公開(kāi)過(guò)噁唑烷酮類化合物作為抗生素，在有些情況下也作為MAO抑制劑和血纖蛋白原拮抗劑(綜述Riedl，B.，Endermarm，R.，Exp.Opin.Ther.Patents 1999，9(5)，625)，并且對(duì)抗菌作用而言，小的5-[酰基氨基甲基](優(yōu)選5-[乙?；被谆鵠)似乎是重要的。
被取代的芳基-和雜芳基苯基噁唑烷酮類化合物，其中在噁唑烷酮環(huán)的N原子上可以連接被單取代的或被多取代的苯基并且其在噁唑烷酮環(huán)的5位可具有未被取代的N-甲基-2-噻吩甲酰胺基，和其作為具有抗菌活性的物質(zhì)的應(yīng)用公開(kāi)于US專利US-A-5 929 248、US-A 5 801 246、US-A-5 756 732、US-A-5 654 435、US-A-5 654 428和US-A-5 565 571。
此外，已知含有苯甲酰胺的噁唑烷酮類化合物在合成因子X(jué)a抑制劑或血纖蛋白原拮抗劑中被用作合成中間體(WOA-99/31092，EP-A-623615)。
取決于取代基的類型，式(I)化合物可以鏡像(對(duì)映異構(gòu)體)或者非鏡像(非對(duì)映異構(gòu)體)立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以及其各自的混合物。外消旋形式與非對(duì)映異構(gòu)體一樣可以通過(guò)已知方法分離成立體異構(gòu)純的組分。
此外，某些式(I)化合物可以互變異構(gòu)形式存在。這對(duì)于專業(yè)人員是已知的并且本發(fā)明同樣包括這類化合物。
生理可接受的，即可藥用的鹽可以是本發(fā)明化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。優(yōu)選與無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、或硫酸的鹽，或者與有機(jī)羧酸或磺酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的鹽。
也可提及的可藥用鹽是與常用堿的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)或衍生于氨或有機(jī)胺的銨鹽，所述有機(jī)胺例如二乙基胺、三乙基胺、乙基異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫樅酸基胺或甲基哌啶。
“水合物”是指上述式(I)化合物在固體或液體狀態(tài)與水通過(guò)水合形成的分子化合物(溶劑化物)的那些形式。在水化物中水分子通過(guò)分子間力，特別是氫鍵經(jīng)次價(jià)鍵結(jié)合。固體水合物以結(jié)晶水的形式含有計(jì)量比例的水并且水分子根據(jù)其結(jié)合狀態(tài)不必須是等量的。水合物的實(shí)例是倍半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。本發(fā)明的鹽的水合物同樣也是適合的。
“前藥”是上述式(I)化合物這樣的形式，其本身可以是生物活性的或者無(wú)活性的，但(例如通過(guò)代謝、溶劑分解或以其它方式)可被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。
鹵素是氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯或氟。
(C1-8)-烷基是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。例如可提及甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由該定義可類似地導(dǎo)出具有較少個(gè)碳原子的相應(yīng)的烷基，例如(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基。一般情況下優(yōu)選(C1-C4)-烷基。
由該定義也可導(dǎo)出其它更復(fù)雜的取代基的相應(yīng)組分的含義，如烷基磺?；?、羥基烷基、羥基烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基-烷基、烷?；榛?、氨基烷基或烷基氨基烷基。
(C3-C7)-環(huán)烷基是具有3-7個(gè)碳原子的烷基?？商峒暗膶?shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。由該定義可類似地導(dǎo)出具有較少個(gè)碳原子的相應(yīng)的環(huán)烷基，例如(C3-C5)-環(huán)烷基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
由該定義也可導(dǎo)出其它更復(fù)雜的取代基的相應(yīng)組分的含義，如環(huán)烷?；?。
(C2-C6)-烯基是具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基?？商峒暗膶?shí)例是乙烯基、烯丙基、異丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
(C1-C8)-烷氧基是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基?？商峒暗膶?shí)例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基。由該定義可類似地導(dǎo)出具有較少碳原子的烷氧基，例如(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基。一般情況下，優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基。
由該定義也可導(dǎo)出其它更復(fù)雜的取代基的相應(yīng)組分的含義，如烷氧基烷基、烷氧基羰基-烷基和烷氧基羰基。
單-或二-(C1-4)-烷基氨基羰基表示與羰基相連的氨基，具有一個(gè)直鏈或支鏈的或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈烷基取代基，各個(gè)烷基具有1-4個(gè)碳原子?？商峒暗膶?shí)例是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
(C1-C6)-烷?；硎揪哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其在1-位上具有一個(gè)雙鍵連接的氧原子并且通過(guò)1-位結(jié)合。可提及的實(shí)例是甲?；?、乙酰基、丙酰基、正丁?；惗□；⑿挛祯；?、正己?；?。由該定義可類似地導(dǎo)出具有較少碳原子的烷酰基，例如(C1-C5)-烷酰基、(C1-C4)-烷酰基和(C1-C3)-烷?；Ｒ话闱闆r下，優(yōu)選(C1-C3)-烷?；?br> 由該定義也可導(dǎo)出其它更復(fù)雜的取代基的相應(yīng)組分的含義，如環(huán)烷酰基和烷?；榛?br> (C3-7)-環(huán)烷?；硎揪哂?-7個(gè)碳原子的上述定義的環(huán)烷基，其通過(guò)羰基連接。
(C1-C6)-烷?；趸籽趸硎揪哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷酰基氧基甲基氧基?？商峒暗膶?shí)例是乙酰氧基甲基氧基、丙酰氧基甲基氧基、正丁酰氧基甲基氧基、異丁酰氧基甲基氧基、新戊酰氧基甲基氧基、正己?；趸谆趸Ｓ稍摱x可類似地導(dǎo)出具有較少碳原子的烷?；趸谆趸?，例如(C1-C3)-烷?；趸谆趸?。一般情況下，優(yōu)選(C1-C3)-烷?；趸谆趸?br> (C6-C14)-芳基表示具有6-14個(gè)碳原子的芳基，可提及的實(shí)例是苯基、萘基、菲基和蒽基。由該定義可類似地導(dǎo)出具有較少碳原子的芳基，例如，(C6-C10)-芳基。一般地，優(yōu)選(C6-C10)-芳基。
由該定義也可導(dǎo)出其它更復(fù)雜的取代基的相應(yīng)組分的含義，如芳基羰基。
(C5-C10)-雜芳基或具有至多3個(gè)選自S、O、N和/或NO(N-氧化物)雜原子和/或雜鏈單元的5-至10-元芳香雜環(huán)是通過(guò)雜芳族體系的環(huán)碳原子，也任選通過(guò)雜芳族體系的環(huán)氮原子相連的單-或雙環(huán)雜芳族體系。可提及的實(shí)例是吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或異噁唑基、中氮茚基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、1，5-二氮雜萘基、喹唑啉基。由該定義可類似地導(dǎo)出具有較小環(huán)的雜環(huán)基，例如，5-或6-元芳族雜環(huán)。一般地，優(yōu)選5-或6-元芳族雜環(huán)，例如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基和噻吩基。
由該定義也可導(dǎo)出其它更復(fù)雜的取代基的相應(yīng)組分的含義，如(C5-C10)-雜芳基羰基。
3-至9-元飽和的或者部分不飽和的單-或雙環(huán)、任選苯并稠合的具有至多3個(gè)選自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和/或0的雜原子和/或雜鏈單元雜環(huán)表示雜環(huán)，其可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，可以是單環(huán)或雙環(huán)，其中的苯環(huán)可稠合到相鄰的兩個(gè)環(huán)碳原子上，并且其經(jīng)過(guò)環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接?？商峒暗膶?shí)例是四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-N-氧化物、硫代嗎啉基、吖庚因基、1，4-二氮雜_基和環(huán)己基。優(yōu)選哌啶基、嗎啉基和吡咯烷基。
由該定義也可類似地導(dǎo)出具有較小環(huán)的相應(yīng)的環(huán)，例如5-至7-元環(huán)。
式(I)化合物或者可以按照下述方案制備通式(II)的化合物 其中，基團(tuán)R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，與通式(III)的羧酸 其中，基團(tuán)R1具有上述含義，或者與相應(yīng)的酰鹵，優(yōu)選酰氯或與上述通式(III)的羧酸相應(yīng)的對(duì)稱酸酐或者混合酸酐在惰性溶劑中，任選在活化劑或偶合劑和/或堿存在下反應(yīng)得到通式(I)的化合物 其中，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，或者按照下述方案[B]將通式(IV)化合物
其中，基團(tuán)R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，與合適的選擇性氧化劑在惰性溶劑中轉(zhuǎn)化成通式(V)相應(yīng)的環(huán)氧化物， 其中，基團(tuán)R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，和在惰性溶劑中，任選在催化劑存在下，與通式(VI)的胺R2-NH2(VI)其中，基團(tuán)R2具有上述含義，首先制備通式(VII)化合物 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，和隨后在惰性溶劑中，在光氣或在光氣等同物，例如羰基二咪唑(CDI)的存在下環(huán)合生成通式(I)化合物
其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，其中，對(duì)于方法[A]和對(duì)于方法[B]，在R2為3-至7-元飽和或者部分不飽和的具有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自N和S的雜原子的環(huán)烴基的情況下，可以隨后用選擇性的氧化劑氧化成相應(yīng)的砜、亞砜或N-氧化物和/或其中，對(duì)于方法[A]和對(duì)于方法[B]，在如此制備的化合物分子中具有氰基的情況下，可以隨后用常規(guī)方法將該氰基脒化，和/或其中，對(duì)于方法[A]和對(duì)于方法[B]，在如此制備的化合物分子中具有BOC氨基保護(hù)基的情況下，可以隨后用常規(guī)方法除去BOC氨基保護(hù)基，和/或其中，對(duì)于方法[A]和對(duì)于方法[B]，在如此制備的化合物分子中具有苯胺或芐基胺基的情況下，可以隨后使該氨基與各種試劑，如羧酸、羧酸酐、酰氯、異氰酸酯、磺酰氯或者烷基鹵化物反應(yīng)生成相應(yīng)的衍生物，和/或其中，對(duì)于方法[A]和對(duì)于方法[B]，在如此制備的化合物分子中具有苯環(huán)的情況下，可隨后與氯磺酸并且隨后與胺反應(yīng)生成相應(yīng)的磺酰胺。
所述方法可以通過(guò)下述反應(yīng)路線舉例說(shuō)明
上述任選進(jìn)行的氧化步驟可通過(guò)下述反應(yīng)路線舉例說(shuō)明
對(duì)此，用于上述方法的合適的溶劑是在反應(yīng)條件下惰性的有機(jī)溶劑，包括鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯，醚類，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，烴類，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷或環(huán)己烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、吡啶、六甲基磷酸三酰胺或水。
同樣可以應(yīng)用上述溶劑的混合物。
適合于上述方法的活化劑或偶合劑是常用于這些方法的試劑，例如N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺·HCl、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑·H2O等。
作為堿合適的是常規(guī)的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或者甲醇鈉或甲醇鉀，或者乙醇鈉或者乙醇鉀或者叔丁醇鉀，或者氨化物，例如氨化鈉、二-(三甲基甲硅烷基)氨化鋰或二異丙基氨化鋰，或者胺類，例如三乙胺、二異丙基乙基胺、二異丙基胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶或吡啶。
對(duì)此，堿的用量為1-5mol，優(yōu)選1-2mol，基于1mol通式(II)的化合物。
所述反應(yīng)一般在-78℃至回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0℃至回流溫度下進(jìn)行。
所述反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓下進(jìn)行(例如0.5-5bar)，一般在常壓下進(jìn)行。
用于制備環(huán)氧化物和用于任選進(jìn)行的氧化反應(yīng)以制備砜、亞砜或N-氧化物的合適的選擇性氧化劑是例如間氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)、偏高碘酸鈉、N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)、單過(guò)氧鄰苯二甲酸或四氧化鋨。
關(guān)于環(huán)氧化物的制備應(yīng)用對(duì)于該反應(yīng)常規(guī)的反應(yīng)條件。
對(duì)于任選進(jìn)行的制備砜、亞砜或N-氧化物氧化反應(yīng)的具體條件可參見(jiàn)下述文獻(xiàn)M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680和WO-A-97/10223。
此外，參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分給出的實(shí)施例14-16。
任選進(jìn)行的脒化在常規(guī)條件下進(jìn)行，具體可參見(jiàn)實(shí)施例31-35和140-147。
式(II)、(III)、(IV)和(VI)化合物是已知的或者可按照已知方法制備。對(duì)于噁唑烷酮，特別是需要的5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷酮，參見(jiàn)WO-A-98/01446；WO-A-93/23384；WO-A-97/03072；J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998，41，3727；S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673；W.A.Gregory等，J.Med.Chem.1989，32，1673。
用于聯(lián)合體系的優(yōu)選的式(I)的化合物A)是5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，得自實(shí)施例44的化合物。
本發(fā)明的聯(lián)合體系特別適合于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈血栓形成和與栓塞有關(guān)的冠心病、腦血管血流降低和周圍動(dòng)脈血流降低。此外，式(I)噁唑烷酮類化合物與血小板聚集抑制劑、抗凝劑和/或血纖蛋白溶解劑的聯(lián)合體系特別適合于預(yù)防和/或治療靜脈血栓形成和肺栓塞。
具體的聯(lián)合體系的活性組分是文獻(xiàn)中已知的并且大部分是可商購(gòu)的。與式(I)噁唑烷酮一樣，它們可任選以亞治療有效劑量應(yīng)用。
適合用于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈血管疾病的是式(I)的噁唑烷酮類化合物與降脂劑，特別是與HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A)還原酶抑制劑，例如Cerivastatin(Rivastatin、西立伐他汀(Baycol)；US 5,177,080)、洛伐他汀(Mevacor；US 4,231,938)、辛伐他汀(Zocor；US 4,444,784)、普伐他汀(Pravachol；US4,346,227)、氟伐他汀(Lescol；US 5,354,772)、阿伐他汀(Atorvastatin)(Lipitor；US 5,273,995)的聯(lián)合治療或與冠狀動(dòng)脈治療劑/血管舒張藥，特別是ACE(血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，例如卡托普利、賴諾普利、依那普利、雷米普利、西拉普利、貝那普利、福辛普利、喹那普利、培哚普利；AII(血管緊張肽II)受體拮抗劑，例如Embusartan(US 5,863,930)、氯沙坦、纈沙坦、Irbesartan、Candesartan、Eprosartan、Temisartan；β-腎上腺素能受體拮抗劑，例如卡維地洛、阿普洛爾、比索洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、Propanolol、噻嗎洛爾；α-1-腎上腺素能受體拮抗劑，例如哌唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪；利尿劑，例如氫氯噻嗪、呋塞米、布美他尼、吡咯他尼、托拉塞米、阿米洛利；雙肼屈嗪；鈣通道阻斷劑，例如維拉帕米、地爾硫_或二氫吡啶衍生物，例如硝苯地平(Adalat)或尼群地平(Bayotensin)；導(dǎo)致環(huán)鳥(niǎo)苷磷酸(cGMP)增加的物質(zhì)，例如可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)合酶刺激物質(zhì)(WO 98/16223、WO 98/16507、WO 98/23619、WO00/06567、WO 00/06568、WO 00/06569，WO 00/21954，WO 00/66582，WO 01/17998，WO 01/19776，WO 01/19355，WO 01/19780，WO01/19778)。
治療已有冠心病的藥物治療目標(biāo)是消除局部缺血的心肌中供氧和需氧之間的不平衡。因此，對(duì)于治療已有冠心病，特別是式(I)的噁唑烷酮與冠脈治療劑，特別是與β-腎上腺素能受體拮抗劑；ACE(血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)抑制劑；A-II(血管緊張肽II)受體拮抗劑；硝酸酯，例如異山梨醇5-單硝酸酯、異山梨醇二硝酸酯、甘油三硝酸酯；導(dǎo)致環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸(cGMP)增加的物質(zhì)；鈣通道阻斷劑的聯(lián)合。這些化合物中的大部分也用于治療高血壓。
用血纖蛋白溶酶原激活劑(溶栓藥/血纖蛋白溶解藥)例如，組織血纖蛋白溶酶原激活劑(t-PA)、鏈激酶、Reteplase或尿激酶的溶栓治療已證明有利于重新打通血栓閉塞的血管。然而，僅施用血纖蛋白溶酶原激活劑不能阻止血栓的進(jìn)一步生長(zhǎng)。高劑量的血纖蛋白溶酶原激活劑意味著增加出血的危險(xiǎn)。為了打通與冠心病、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病、肺栓塞有關(guān)的血栓閉塞的血管，溶栓藥與式(I)的噁唑烷酮的聯(lián)合用藥通過(guò)抑制凝血酶的形成抑制了血栓的進(jìn)一步生長(zhǎng)并且降低了再閉塞的危險(xiǎn)。另外，溶栓藥和式(I)的噁唑烷酮的聯(lián)合治療可降低治療需要的溶栓藥的劑量，這導(dǎo)致出血并發(fā)癥的降低并因此比單獨(dú)治療具有顯著的優(yōu)勢(shì)。
式(I)的噁唑烷酮類化合物也可與其它具有抗凝活性的物質(zhì)(抗凝劑)聯(lián)合用于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈、心內(nèi)和靜脈血栓疾病。式(I)的噁唑烷酮類化合物特別是與肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)，例如Tinzaparin、舍托肝素、帕肝素、那屈肝素、阿地肝素、依諾肝素、瑞肝素、達(dá)肝素或直接凝血酶抑制劑例如Hirudin的聯(lián)合治療導(dǎo)致增強(qiáng)的抗栓作用。
此外，式(I)的噁唑烷酮類化合物也可與血小板聚集抑制物質(zhì)(血小板聚集抑制劑)聯(lián)合用于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈、心內(nèi)和靜脈血栓栓塞疾病。內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血小板向血管壁的遷移和活化以及同時(shí)刺激血液凝結(jié)。這導(dǎo)致含血小板-和血纖蛋白的血栓的形成，并且其中的血小板起穩(wěn)定血纖蛋白基質(zhì)的作用(J.Hirsh，E.W.Salzman，V.J.Marder，R.W.Colman，血栓形成過(guò)程及其治療綜述，1151-1163頁(yè)Hemostasis and ThrombosisBasic Principles and ClinicalPractice，第3版，R.W.Colman，J.Hirsh，V.J.Marder，E.W.Salzman.J.B.Lippincoff編輯，Company，Philadelphia，1994)。因此，同時(shí)發(fā)生的抑制凝結(jié)和抑制血小板聚集導(dǎo)致增強(qiáng)的抗凝作用。對(duì)于聯(lián)合治療特別適合的是式(I)的噁唑烷酮與血小板聚集抑制劑例如阿司匹林、噻氯吡啶(Ticlid)、氯吡格雷(Plavix)；血纖蛋白原受體拮抗劑；(糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑)例如阿昔單抗、Eptifibatide、Tirofiban、Lamifiban、Lefradafiban。
所有常規(guī)施用形式都適合于施用本發(fā)明的聯(lián)合體系。優(yōu)選通過(guò)口服、經(jīng)舌、舌下、經(jīng)頰、直腸、局部或者胃腸外施用(就是說(shuō)避免經(jīng)過(guò)腸道，即靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)或肌內(nèi))。
本發(fā)明包括藥物制劑和制備這些藥物制劑的方法。除了無(wú)毒、惰性的合適藥物助劑和/或載體外，本發(fā)明的藥物制劑包括一種或多種本發(fā)明的聯(lián)合體系或者所述制劑由本發(fā)明的聯(lián)合體系構(gòu)成。
本發(fā)明的聯(lián)合體系在上述制劑中的濃度為整個(gè)混合物的約0.1-99.5，優(yōu)選約0.5-95重量％。
除了上述本發(fā)明的聯(lián)合體系外，上述藥物制劑還可包含其它藥物活性物質(zhì)。
上述藥物制劑的制備可根據(jù)已知方法按照常規(guī)方式進(jìn)行，例如混合活性物質(zhì)或者活性物質(zhì)與一種或多種載體。
一般地，有利的是每24小時(shí)施用總量為約0.001-100mg/kg，優(yōu)選約0.01-100mg/kg，特別是約0.1-10mg/kg體重的本發(fā)明的聯(lián)合體系，任選以多次給藥以達(dá)到希望的結(jié)果。
盡管如此，如果需要也可偏離上述劑量，即取決于體重、給藥途徑、疾病的類型和嚴(yán)重程度、個(gè)體對(duì)藥物的敏感性、制劑的類型和給藥時(shí)間和間隔。因此，在某些情況下施用少于上述劑量的最低量已經(jīng)足夠，而在其它情況下必須超過(guò)上述的最高劑量。例如在施用較大劑量的情況下，建議在一天中分多次施用，即多次施用或連續(xù)輸注。
因此，本發(fā)明還涉及上述聯(lián)合體系用于預(yù)防和/或治療疾病的用途。
本發(fā)明還涉及包含至少一種上述聯(lián)合體系和任選其它藥物活性物質(zhì)的藥物。
本發(fā)明還涉及上述聯(lián)合體系用于制備預(yù)防和/或治療上述疾病的藥物的用途。所述疾病優(yōu)選為血栓栓塞疾病，特別是心肌梗塞、心絞痛(包括不穩(wěn)定絞痛)、心臟性猝死、血管成形術(shù)后或冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再閉塞和再狹窄、中風(fēng)、短暫性缺血發(fā)作、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
下述實(shí)施例中的數(shù)據(jù)百分?jǐn)?shù)涉及重量百分?jǐn)?shù)；份數(shù)涉及重量份。
實(shí)施例A生物活性評(píng)價(jià)1.式(1)化合物的生理活性式(I)化合物特別是作為凝血因子X(jué)a的選擇性抑制劑起作用并且不抑制或者僅在明顯較高的濃度下才抑制其它絲氨酸蛋白酶例如凝血酶、血漿酶或胰蛋白酶。
“選擇性”是指這樣的凝血因子X(jué)a抑制劑，它對(duì)因子X(jué)a抑制作用的IC50值比抑制其它絲氨酸蛋白酶，特別是凝血酶、血漿酶或胰蛋白酶的IC50值小100-倍，優(yōu)選小500-倍，特別是小1000-倍，其中涉及的選擇性的測(cè)試方法參見(jiàn)下述測(cè)試方法實(shí)施例A-1)a.1)和a.2)。
式(I)化合物特別有利的生物性能可通過(guò)下述方法確定。
a)測(cè)試描述(體內(nèi))a.1)因子X(jué)a抑制的測(cè)定人因子X(jué)a(FXa)的酶活性通過(guò)轉(zhuǎn)化FXa-特異性生色的底物進(jìn)行測(cè)定。在這種情況下，因子X(jué)a從生色的底物中消去對(duì)硝基苯胺。所述測(cè)定如下在微孔板中進(jìn)行。
將所述測(cè)試物質(zhì)以不同濃度溶于DMSO中并與人FXa(0.5nmol/l溶于50mmol/l Tris緩沖液[C，C，C-三(羥基甲基)-氨基甲烷]、150mmol/l NaCl、0.1％BSA(牛血清白蛋白)，pH＝8.3中)一起在25℃溫育10分鐘。用純的DMSO作為對(duì)照。加入生色的底物(150μmol/lPefachrome_Fxa，得自Pentapharm)，在25℃溫育20分鐘后，在405nm測(cè)定消光。將含有測(cè)試物質(zhì)的測(cè)試混合物的消光與不含測(cè)試物質(zhì)的對(duì)照混合物進(jìn)行比較并由此計(jì)算IC50值。
a.2)選擇性的測(cè)定選擇性FXa抑制作用通過(guò)測(cè)定測(cè)試物質(zhì)對(duì)其它人絲氨酸蛋白酶如凝血酶、血漿酶、胰蛋白酶的抑制進(jìn)行測(cè)定。為了測(cè)定凝血酶(75mU/ml)、胰蛋白酶(500mU/ml)和血漿酶(3.2nmol/l)的酶活性，將這些酶溶于Tris緩沖液(100mmol/l、20mmol/l CaCl2，pH＝8.0)中并與測(cè)試物質(zhì)或溶劑一起溫育10分鐘，然后，通過(guò)加入合適的特異性生色的底物(Chromozym Thrombin_，得自Boehringer Mannheim，Chromozym Trypsin_，得自Boehringer Mannheim，ChromozymPlasmin_，得自Boehringer Mannheim)引發(fā)酶反應(yīng)并于20分鐘后在405nm測(cè)定消光。所有測(cè)定均在37℃下進(jìn)行。將含有測(cè)試物質(zhì)的測(cè)試混合物的消光與不含測(cè)試物質(zhì)的對(duì)照混合物進(jìn)行比較并由此計(jì)算IC50值。
a.3)抗凝作用的測(cè)定測(cè)試物質(zhì)的抗凝作用于體外在人血漿中測(cè)定。為此，將人血收集在作為儲(chǔ)液的0.11M的檸檬酸鈉溶液中，使檸檬酸鈉/血的混合比為1/9。在采血后將血液充分混合并在約2000g離心10分鐘，用移液管除去上清液，凝血酶原時(shí)間(PT，同義詞促凝血酶原激酶時(shí)間，Quick測(cè)試)在不同濃度的測(cè)試物質(zhì)或相應(yīng)的溶劑存在下用商購(gòu)測(cè)試試劑盒(Neoplastin_，得自Boehringer Mannheim)進(jìn)行測(cè)定。將測(cè)試化合物與血漿在37℃溫育10分鐘，然后加入促凝血酶原激酶引發(fā)凝結(jié)并測(cè)定凝結(jié)發(fā)生的時(shí)間，得到使凝血酶原時(shí)間加倍的測(cè)試物質(zhì)的濃度。
b)抗血栓作用的測(cè)定(體內(nèi))b.1)動(dòng)靜脈短路模型(大鼠)將重200-250g的禁食的雄性大鼠(種HSD CPBWU)用Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)麻醉。根據(jù)ChristopherN.Berry等，Br.J.Pharmacol.(1994)，113，1209-1214中描述的方法在動(dòng)靜脈短路中誘導(dǎo)血栓形成。為此，將左頸靜脈和右頸動(dòng)脈暴露。在所述兩脈管之間用10cm-長(zhǎng)的聚乙烯管(PE 60)使之形成體外的動(dòng)靜脈短路。在該聚乙烯管的中間連接另一根3cm-長(zhǎng)的聚乙烯管(PE 160)，其中含有粗糙的環(huán)形的尼龍線用以產(chǎn)生形成血栓的表面。維持體外循環(huán)15分鐘，然后除去所述短路并立即稱重具有血栓的尼龍線。尼龍線本身的重量在實(shí)驗(yàn)前已經(jīng)得到。在進(jìn)行體外循環(huán)前通過(guò)尾靜脈靜脈內(nèi)施用或者通過(guò)管飼法口服給有知覺(jué)的動(dòng)物施用測(cè)試物質(zhì)。結(jié)果列于表1中表1在動(dòng)靜脈短路模型(大鼠)中口服或靜脈內(nèi)給藥后的抗血栓作用
b.2)動(dòng)脈血栓形成模型(大鼠)將空腹的平均體重約200g的雄性大鼠(種HSD CPBWU)如上述麻醉，將左頸動(dòng)脈暴露(約2cm)，按照K.Meng等描述的方法，通過(guò)機(jī)械損傷血管誘導(dǎo)動(dòng)脈血栓的形成(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1977)，301，115-119)。為此，將暴露的頸動(dòng)脈的血流鉗夾，在一金屬通道中于-12℃冷卻2分鐘并且為了使血栓大小標(biāo)準(zhǔn)化，同時(shí)用200g重壓迫。然后通過(guò)置于血管損傷部分頸動(dòng)脈末梢周圍的夾子使血流進(jìn)一步降低。除去最接近的夾子并縫合傷口，4小時(shí)后再次打開(kāi)以取下受傷部位的血管。將該血管沿縱向打開(kāi)并從受傷的血管部分取出血栓，立即稱取濕重。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始通過(guò)尾靜脈靜脈內(nèi)施用或者通過(guò)管飼法口服給有知覺(jué)的動(dòng)物施用測(cè)試物質(zhì)。
b.3)靜脈血栓形成模型(大鼠)將空腹的平均體重約200g的雄性大鼠(種HSD CPBWU)如上述麻醉，將左頸靜脈暴露(約2cm)，按照K.Meng等描述的方法，通過(guò)機(jī)械損傷血管誘導(dǎo)靜脈血栓的形成(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1977)，301，115-119)。為此，將暴露的頸靜脈的血流鉗夾，在一金屬通道中于-12℃冷卻2分鐘并且為了使血栓大小標(biāo)準(zhǔn)化，同時(shí)用200g重壓迫。重新通開(kāi)血流并縫合傷口，4小時(shí)后再次打開(kāi)傷口以取下血管受傷部位的血栓，立即稱取濕重。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始通過(guò)尾靜脈靜脈內(nèi)施用或者通過(guò)管飼法口服給有知覺(jué)的動(dòng)物施用測(cè)試物質(zhì)。
2.式(I)化合物聯(lián)合體系的生理活性a)大鼠血栓形成模型中的體內(nèi)研究在麻醉下將大鼠(HSD CPBWU，Harlan Winkelmann)的頸動(dòng)脈暴露，按照Kurz等描述的方法(Rat Model of Arterial ThrombosisInduced by Ferric Chloride，Thrombosis Research 60，269-280.1990)，將一片用10％的FeCl3水溶液(溶解于1N鹽酸水溶液中)浸漬的濾紙小心地插入暴露的血管下。3分鐘后，除去濾紙片，15分鐘后取下頸動(dòng)脈，分離出血栓并立即稱重。所述動(dòng)物(每組10只大鼠)用1mg/kg的各活性物質(zhì)(式(I)的噁唑烷酮或聯(lián)合體系的活性組分)或用1mg/kg式(I)的噁唑烷酮和1mg/kg聯(lián)合體系的活性組分的聯(lián)合體系進(jìn)行了預(yù)處理。對(duì)照組的動(dòng)物用相應(yīng)的溶劑進(jìn)行了處理。用Student的t-測(cè)試計(jì)算統(tǒng)計(jì)顯著性。具有p＜0.05的值被看作是統(tǒng)計(jì)顯著性作用(MedicalStatistics，MJ Cainpbell，D.Machin，第2版，John Wiley &Sons)。結(jié)果列于表2中表2式(I)的噁唑烷酮與血小板聚集抑制劑聯(lián)合體系的協(xié)同抗血栓作用
表2表明應(yīng)用式(I)噁唑烷酮如實(shí)施例44的化合物與血小板聚集抑制劑如氯吡格雷的聯(lián)合體系獲得了協(xié)同作用，即兩種組分相互增強(qiáng)其作用。在單獨(dú)的劑量中，所測(cè)試的劑量下兩種化合物均無(wú)活性，相反，兩種化合物的聯(lián)合導(dǎo)致血栓重量明顯的減小。因此，式(I)的噁唑烷酮類化合物與血小板聚集抑制劑能夠明顯改善抗血栓形成的治療。
B制備實(shí)施例原料3-嗎啉酮的制備描述于US 5 349 045中。
N-(2，3-環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺的制備描述于J.-W.Chern等，Tetrahedron Lett.1998，39，8483中。
取代的苯胺可通過(guò)例如4-氟硝基-苯、2，4-二氟硝基苯或4-氯硝基苯與相應(yīng)的胺或酰胺在堿存在下反應(yīng)得到。該反應(yīng)也可在應(yīng)用Pd-催化劑，如Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu(Tetrahedron Lett.1999，40，2035)或銅(Renger，Synthesis 1985，856；Aebischer等，Heterocycles 1998，48，2225)的情況下進(jìn)行。不含硝基的鹵代芳族化合物可用同樣方式先轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，以隨后在4-位進(jìn)行硝化(US3279880)。
I.4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯 將2mol(202g)嗎啉-3-酮(E.Pfeil，U.Harder，Angew.Chem.79，1967，188)溶于2升N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，經(jīng)2小時(shí)分多次加入88g(2.2mol)氫化鈉(60％石蠟油懸浮體)。在氫氣生成停止后，在冷卻下于室溫經(jīng)過(guò)1小時(shí)滴加282g(2mol)4-氟硝基苯并攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。然后在12mbar和76℃蒸出1.7升液體，將殘余物倒入2升水中，各用1升乙酸乙酯萃取該混合物2次。用水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并減壓蒸出溶劑，通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，然后從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到78g無(wú)色至淺棕色固體，為理論量的17.6％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.86(m，2H，CH2CH2)，4.08(m，2H，CH2CH2)，4.49(s，2H，CH2CO)，7.61(d，2H，3J＝8.95Hz，CHCH)，8.28(d，2H，3J＝8.95Hz，CHCH)MS(r.I.％)＝222(74，M+)，193(100)，164(28)，150(21)，136(61)，117(22)，106(24)，90(37)，76(38)，63(32)，50(25)類似地合成了下述化合物3-氟-4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯4-(N-哌啶酮基)硝基苯3-氟-4-(N-哌啶酮基)硝基苯4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯II.4-(4-嗎啉-3-酮基)苯胺 在壓熱釜中，將63g(0.275mol)4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯溶于200ml四氫呋喃中，加入3.1g Pd/C(5％)并在70℃、50bar的氫氣壓力下氫化8小時(shí)。過(guò)濾出催化劑后，減壓蒸出溶劑，通過(guò)從乙酸乙酯中結(jié)晶純化產(chǎn)物，得到20g無(wú)色至淺棕色固體，為理論量的37.6％。
純化也可以通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行，用己烷/乙酸乙酯洗脫。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.67(m，2H，CH2CH2)，3.99(m，2H，CH2CH2)，4.27(s，2H，CH2CO)，6.68(d，2H，3J＝8.71Hz，CHCH)，7.03(d，2H，3J＝8.71Hz，CHCH)MS(r.I.％)＝192(100，M+)，163(48)，133(26)，119(76)，106(49)，92(38)，67(27)，65(45)，52(22)，28(22)類似地合成了下述化合物3-氟-4-(4-嗎啉-3-酮基)苯胺4-(N-哌啶酮基)苯胺3-氟-4-(N-哌啶酮基)苯胺4-(N-吡咯烷酮基)苯胺3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)苯胺通過(guò)1-氟-4-硝基苯和1-氯-4-硝基苯與伯胺或仲胺反應(yīng)然后還原制備4-取代的苯胺的通用方法 將等摩爾量的氟硝基苯或氯硝基苯和胺溶于二甲基亞砜或乙腈中(0.1M至1M溶液)并在100℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，用乙醚稀釋該反應(yīng)混合物并用水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮。如果從反應(yīng)混合物中生成沉淀，將沉淀過(guò)濾并用乙醚或乙腈洗滌。如果發(fā)現(xiàn)在母液中有產(chǎn)物，那么如所述用乙醚和水進(jìn)行處理。粗產(chǎn)品可以通過(guò)硅膠色譜純化(二氯甲烷/環(huán)己烷和二氯甲烷/乙醇-混合物)。
對(duì)于隨后的反應(yīng)，將硝基化合物溶于甲醇、乙醇或乙醇/二氯甲烷-混合物中(0.01M至0.5M溶液)，加入鈀/炭(10％)并在常壓的氫氣下攪拌過(guò)夜。然后過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物可通過(guò)硅膠色譜(二氯甲烷/乙醇-混合物)或制備反相HPLC(乙腈/水-混合物)純化。
或者，也可以應(yīng)用鐵粉作為還原劑。對(duì)此，將硝基化合物溶于乙酸中(0.1M至0.5M溶液)并在90℃經(jīng)過(guò)10-15分鐘分多次加入6倍當(dāng)量的鐵粉和水(乙酸體積的0.3-至0.5-倍)，在90℃下繼續(xù)攪拌30分鐘后進(jìn)行過(guò)濾并濃縮濾液，殘余物用乙酸乙酯和2N氫氧化鈉溶液進(jìn)行萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮，粗產(chǎn)物可通過(guò)硅膠色譜(二氯甲烷/乙醇-混合物)或制備反相HPLC(乙腈/水-混合物)純化。
類似地合成了下述原料化合物III-1.叔丁基-1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酸酯MS(ESI)m/z(％)＝304(M+H+MeCN，100)，263(M+H，20)；HPLC(方法4)rt＝2.79min。
III-2.1-(4-氨基苯基)-3-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝220(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.59min。
III-3.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝220(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.57min。
III-4.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮MS(ESI)m/z(％)＝191(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.64min。
III-5.1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酰胺MS(ESI)m/z(％)＝206(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.72min。
III-6.[1-(4-氨基苯基)-3-哌啶基]甲醇MS(ESI)m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)rt＝0.60min。
III-7.[1-(4-氨基苯基)-2-哌啶基]甲醇MS(ESI)m/z(％)＝207(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.59min。
III-8.乙基-1-(4-氨基苯基)-2-哌啶甲酸酯MS(ESI)m/z(％)＝249(M+H，35)，175(100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。
III-9.[1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷基]甲醇MS(ESI)m/z(％)＝193(M+H，45)；HPLC(方法4)rt＝0.79min。
III-10.4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并[3，4-d]異噁唑-5-基)苯基胺由2-甲基六氫-2H-吡咯并[3，4-d]異噁唑(Ziegler，Carl B.，等；J.heterocycl.Chem.；25；2；1988；719-723)制備MS(ESI)m/z(％)＝220(M+H，50)，171(100)；HPLC(方法4)rt＝0.54min。
III-11.4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯胺MS(ESI)m/z(％)＝231(M+H，100)；HPLC(方法7)rt＝3.40min。
III-12.3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯胺MS(ESI)m/z(％)＝197(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.78min。
III.-13.5-氨基-2-(4-嗎啉基)苯甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝222(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.77min。
III-14.3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯胺MS(ESI)m/z(％)＝209(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.67min。
III-15.1-[5-氨基-2-(4-嗎啉基)苯基]乙酮MS(ESI)m/z(％)＝221(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.77min。
通過(guò)1-氟-4-硝基苯與酰胺反應(yīng)和然后還原制備4-取代的苯胺的通用方法 將酰胺溶于DMF中并加入1.5當(dāng)量的叔丁醇鉀，在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后分多次加入1.2當(dāng)量的1-氟-4-硝基苯，攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，用乙醚或乙酸乙酯稀釋并用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物可通過(guò)硅膠色譜(二氯甲烷/乙醇-混合物)純化。
對(duì)于隨后的還原，將硝基化合物溶于乙醇中(0.01M至0.5M溶液)，加入鈀/炭(10％)并常壓的氫氣下攪拌過(guò)夜，然后過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物可通過(guò)硅膠色譜(二氯甲烷/乙醇-混合物)或制備反相HPLC(乙腈/水-混合物)純化。
或者，也可以應(yīng)用鐵粉作為還原劑。對(duì)此，將硝基化合物溶于乙酸中(0.1M至0.5M溶液)并在90℃經(jīng)過(guò)10-15分鐘分多次加入6倍當(dāng)量的鐵粉和水(乙酸體積的0.3-至0.5-倍)，在90℃下繼續(xù)攪拌30分鐘后進(jìn)行過(guò)濾并濃縮濾液，殘余物用乙酸乙酯和2N氫氧化鈉溶液進(jìn)行萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮，粗產(chǎn)物可通過(guò)硅膠色譜(二氯甲烷/乙醇-混合物)或制備反相HPLC(乙腈/水-混合物)純化。
類似地合成了下述原料化合物IV-1.1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮MS(ESI)m/z(％)＝245(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.98min。
IV-2.4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-3-嗎啉酮MS(ESI)m/z(％)＝261(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.54min。
IV-3.4-(4-氨基-2-氯苯基)-3-嗎啉酮MS(ESI)m/z(％)＝227(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝1.96min。
IV-4.4-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-嗎啉酮MS(ESI)m/z(％)＝207(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.71min。
IV-5.5-氨基-2-(3-氧代-4-嗎啉基)芐腈MS(ESI)m/z(％)＝218(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝1.85min。
IV-6.1-(4-氨基-2-氯苯基)-2-吡咯烷酮MS(ESI)m/z(％)＝211(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.27min。
IV-7.4-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-3-嗎啉酮由2-氟-1，3-二甲基-5-硝基苯(Bartoli等，J.Org.Chem.1975，40，872)制備MS(ESI)m/z(％)＝221(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.77min。
IV-8.4-(2，4-二氨基苯基)-3-嗎啉酮由1-氟-2，4-二硝基苯制備MS(ESI)m/z(％)＝208(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.60min。
IV-9.4-(4-氨基-2-氯苯基)-2-甲基-3-嗎啉酮由2-甲基-3-嗎啉酮(Pfeil，E.；Harder，U.；Angew.Chem.1967，79，188)制備MS(ESI)m/z(％)＝241(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.27min。
IV-10.4-(4-氨基-2-氯苯基)-6-甲基-3-嗎啉酮由6-甲基-3-嗎啉酮(EP 350 002)制備MS(ESI)m/z(％)＝241(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。
合成實(shí)施例下述實(shí)施例1-13、17-19和36-57涉及方法[A]。
實(shí)施例15-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺 將(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制備參見(jiàn)S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)(0.45g，1.52mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(0.25g，1.52mmol)和1-羥基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.3g，1.3當(dāng)量)溶于9.9ml DMF中，加入0.31g(1.98mmol，1.3當(dāng)量)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺(EDCI)并在室溫下滴加0.39g(0.53ml，3.05mmol，2當(dāng)量)二異丙基乙基胺(DIEA)，在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜，加入2g硅膠并在減壓下蒸發(fā)該混合物至干，將殘余物加載到硅膠上進(jìn)行色譜純化，用甲苯-乙酸乙酯梯度洗脫，得到0.412g(理論量的61.5％)目標(biāo)化合物，熔點(diǎn)為197℃。
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.29(原料＝0.0)；MS(DCI)440.2(M+H)，Cl-模式(Muster)；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.95(m，4H)，3.6(t，2H)，3.72(m，4H)，3.8(dd，1H)，4.12(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.05(t，1H)，7.15-7.2(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.95(t，1H).
實(shí)施例25-氯-N-{[(5S)-3-(4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺 類似地由芐基-4-嗎啉代苯基氨基甲酸酯經(jīng)過(guò)(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(參見(jiàn)實(shí)施例1)得到。
熔點(diǎn)198℃；IC50-值＝43nM；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.24。
實(shí)施例35-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 類似地由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(制備參見(jiàn)M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680)得到。
熔點(diǎn)193℃；收率82％；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.47(原料＝0.0)。
實(shí)施例45-溴-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 類似地由5-溴噻吩-2-甲酸得到。
熔點(diǎn)200℃。
實(shí)施例5
N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺 類似地由5-甲基噻吩-2-甲酸得到。
熔點(diǎn)167℃。
實(shí)施例65-氯-N-{[(5S)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺 類似地由(5S)-5-(氨基甲基)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制備參見(jiàn)EP-A-785 200)得到。
熔點(diǎn)247℃。
實(shí)施例75-氯-N-{[(5S)-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
類似地由6-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(制備參見(jiàn)EP-A-738 726)得到。
熔點(diǎn)217℃。
實(shí)施例85-氯-N-[((5S)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪子基(piperazino)]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺 類似地由(5S)-5-(氨基甲基)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪子基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮(制備類似于J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998，41，3727)得到。
MS(ESI)516(M+H)，Cl-模式。
實(shí)施例95-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪子基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
類似地由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪子基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮得到。
實(shí)施例105-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 類似地由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制備參見(jiàn)已引用的WO-93/23384)得到。
熔點(diǎn)184℃；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.42。
實(shí)施例115-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 通過(guò)實(shí)施例12與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)得到。
IC50＝140nM；1H-NMR[d6-DMSO]3.01-3.25(m，8H)，3.5-3.65(m，2H)，3.7-3.9(m，1H)，4.05-4.2(m，1H)，4.75-4.9(m，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.4(寬峰s，1H)，9.0(t，1H).
實(shí)施例125-氯-N-[((5S)-3-(2，4′-聯(lián)吡啶-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺 類似地由(5S)-5-氨基甲基-3-(2，4′-聯(lián)吡啶-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-2-酮(制備參見(jiàn)EP-A-789 026)得到。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/乙醇1∶2)＝0.6；MS(ESI)515(M+H)，Cl-模式。
實(shí)施例135-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-(4-哌啶子基(piperidino)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺 由5-(羥基甲基)-3-(4-哌啶子基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制備參見(jiàn)DE 2708236)在甲磺酰基化后，與鄰苯二甲酰亞氨化鉀反應(yīng)，肼解并與5-氯噻吩-2-甲酸反應(yīng)得到。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/甲苯1∶1)＝0.31；熔點(diǎn)205℃。
實(shí)施例175-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 由1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(制備參見(jiàn)Reppe等，JustusLiebigs Ann.Chem.；596；1955；209)類似于已知的合成路線(參見(jiàn)S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)，在與芐基氧基甲酰氯反應(yīng)后，與R-縮水甘油基丁酸酯反應(yīng)，甲磺?；?，與鄰苯二甲酰亞氨化鉀反應(yīng)，在甲醇中肼解，并最后與5-氯噻吩-2-甲酸得到5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。由此得到的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的IC50＝4nM(IC50的測(cè)試方法按照上述實(shí)施例A-1.a.1)“因子X(jué)a-抑制的測(cè)定”)。
熔點(diǎn)229℃；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.05(原料＝0.0)；MS(ESI)442.0(21％，M+Na，Cl-模式)，420.0(72％，M+H，Cl-模式)，302.3(12％)，215(52％)，145(100％)；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.05(m，2H)，2.45(m，2H)，3.6(t，2H)，3.77-3.85(m，3H)，4.15(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.69(d，1H)，8.96(t，1H).
用相應(yīng)的前體進(jìn)行的實(shí)施例17上述合成的具體步驟如下在-20℃下，向4g(22.7mmol)1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮和3.6ml(28.4mmol)N，N-二甲基苯胺和107ml四氫呋喃中慢慢加入4.27g(25.03mmol)氯甲酸芐基酯，在-20℃下攪拌該混合物30分鐘，然后使其升至室溫，加入0.5升乙酸乙酯并用0.5升飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，分出的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚攪拌并抽濾，得到5.2g(理論量的73.8％)芐基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸酯，為亮米色結(jié)晶，熔點(diǎn)為174℃。
在氬氣氛下、-10℃，向1.47g(16.66mmol)異戊醇的200ml四氫呋喃中滴加7.27ml 2.5M正丁基鋰(BuLi)的己烷溶液，至加入的N-芐亞基芐基胺指示劑變色還需要8ml BuLi-溶液。在-10℃下攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃并慢慢加入4.7g(15.14mmol)芐基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸酯的溶液，然后再次加入4mln-BuLi溶液直至指示劑的顏色變成粉紅色，在-78℃下攪拌10分鐘并加入2.62g(18.17mmol)R-縮水甘油基丁酸酯并在-78℃攪拌該混合物30分鐘。
過(guò)夜將該混合物升至室溫，向該混合物中加入200ml水并減壓蒸出THF，用乙酸乙酯萃取水層，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，殘余物用500ml乙醚研制并減壓抽濾沉出的晶體。
得到3.76g(理論量的90％)(5R)-5-(羥基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮，熔點(diǎn)為148℃和Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.04(原料＝0.3)。
在0℃、攪拌下，將3.6g(13.03mmol)(5R)-5-(羥基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和2.9g(28.67mmol)三乙胺加到160ml二氯甲烷中，在攪拌下加入1.79g(15.64mmol)甲烷磺酰氯，在0℃下攪拌該混合物1.5小時(shí)并在室溫下攪拌3小時(shí)。
用水洗滌該反應(yīng)混合物，水相再次用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并濃縮，將殘余物(1.67g)溶于70ml乙腈中，加入2.62g(14.16mmol)鄰苯二甲酰亞氨化鉀并于密閉容器中在微波爐中于180℃下加熱45分鐘。
從混合物中濾出不溶性殘余物，減壓濃縮濾液，將殘余物(1.9g)溶于甲醇中并加入0.47g(9.37mmol)肼的水合物。加熱回流混合物2小時(shí)并冷卻，加入飽和的碳酸氫鈉溶液，用總量為2升的二氯甲烷萃取六次。將合并的含有粗品(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。
最后一步，5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺是通過(guò)如下制備的0.32g(1.16mmol)上述制備的(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮、5-氯噻吩-2-甲酸(0.19g；1.16mmol)和1-羥基-1H-苯并三唑-水合物(HOBT)(0.23g，1.51mmol)溶于7.6ml DMF中，加入0.29g(1.51mmol)N′-(3-二甲基氨基-丙基)-N-乙基碳化二亞胺(EDCI)并在室溫下滴加0.3g(0.4ml；2.32mmol，2當(dāng)量)二異丙基乙基胺(DIEA)，在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。
減壓將該混合物蒸干，將殘余物溶解到3ml DMSO中并用RP-MPLC色譜純化，用乙腈/水/0.5％TFA-梯度洗脫。從合適級(jí)分中蒸發(fā)除去乙腈，抽濾出沉淀的化合物，得到0.19g(理論量的39％)目標(biāo)化合物。
類似地制備了下述化合物實(shí)施例18
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺類似于實(shí)施例17，由4-吡咯烷-1-基-苯胺(Reppe等，JustusLiebigs Ann.Chem.；596；1955；151)得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。
IC50＝40nM；熔點(diǎn)216℃；Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.31[原料＝0.0]。
實(shí)施例195-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺類似地，由N，N-二乙基苯基-1，4-二胺(US-A-2 811 555；1955)得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。
IC50＝270nM；熔點(diǎn)181℃；Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.25[原料＝0.0]。
實(shí)施例365-氯-N-({(5S)-3-[2-甲基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由2-甲基-4-(4-嗎啉基)苯胺(J.E.LuValle等J.Am.Chem.Soc.1948，70，2223)制備MS(ESI)m/z(％)＝436([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法1)rt(％)＝3.77(98)。
IC501.26μM實(shí)施例375-氯-N-{[(5S)-3-(3-氯-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺由3-氯-4-(4-嗎啉基)苯胺(H.R.Snyder etal.J.Pharm.Sci.1977，66，1204)制備MS(ESI)m/z(％)＝456([M+H]+，100)，Cl2-模式；HPLC(方法2)rt(％)＝4.31(100)。
IC5033nM實(shí)施例385-氯-N-({(5S)-3-[4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由4-(4-嗎啉基磺?；?苯胺(Adams等J.Am.Chem.Soc.1939，61，2342)制備MS(ESI)m/z(％)＝486([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.07(100)。
IC502μM實(shí)施例395-氯-N-({(5S)-3-[4-(1-氮雜環(huán)丁烷基磺?；?苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由4-(1-氮雜環(huán)丁烷基磺?；?苯胺制備MS(DCI，NH3)m/z(％)＝473([M+NH4]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.10(100)。
IC500.84μM實(shí)施例405-氯-N-[((5S)-3-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺由4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺(I.K.Khanna等J.Med.Chem.1997，40，1619)MS(ESI)m/z(％)＝444([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.22(100)。
IC5090nM
用酰氯?；?-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的通用方法 在氬氣氛、室溫下，將約0.1M 5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(得自實(shí)施例45)(1.0當(dāng)量)和無(wú)水吡啶(約6當(dāng)量)的無(wú)水二氯甲烷溶液滴加到相應(yīng)的酰氯(2.5當(dāng)量)中。在室溫下攪拌該混合物約4小時(shí)，然后加入約5.5當(dāng)量PS-三胺(Argonaut Technologies)，輕輕攪拌該懸浮液2小時(shí)，在用二氯甲烷/DMF(3∶1)稀釋后過(guò)濾(用二氯甲烷/DMF洗滌樹(shù)脂)并濃縮濾液。所得產(chǎn)品任選通過(guò)制備RP-HPLC純化。
類似地制備了下述化合物實(shí)施例41N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-甲酰胺LC-MS(方法6)m/z(％)＝386(M+H，100)；LC-MS rt(％)＝3.04(100)。
IC501.3μM由5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氫代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和羧酸制備?；苌锏耐ㄓ梅椒?br> 向2.9當(dāng)量樹(shù)脂結(jié)合的碳化二亞胺(PS-碳化二亞胺，ArgonautTechnologies)中加入相應(yīng)的羧酸(約2當(dāng)量)和無(wú)水二氯甲烷/DMF(約9∶1)的混合物，在室溫下輕輕振搖約15min后，加入5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(得自實(shí)施例45)(1.0當(dāng)量)并振搖該混合物過(guò)夜，然后過(guò)濾出樹(shù)脂(用二氯甲烷洗滌)并濃縮濾液，所得的產(chǎn)物任選通過(guò)制備RP-HPLC純化。
類似地制備了下述化合物實(shí)施例425-甲基-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝400(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.23(100)。
IC500.16μM實(shí)施例435-溴-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝466(M+H，100)；LC-MS(方法5)rt(％)＝3.48(78)。
IC500.014μM實(shí)施例44
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 a)2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(A.Gutcait等Tetrahedron Asym.1996，7，1641)(5.68g，27.9mmol)和4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(5.37g，27.9mmol)的乙醇-水(9∶1，140ml)懸浮液回流14小時(shí)(沉淀溶解，一定時(shí)間后又重新生成沉淀)。過(guò)濾出沉淀(希望的產(chǎn)物)，用乙醚洗滌三次并干燥，將合并的母液減壓濃縮，加入第二部分2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(2.84g，14.0mmol)后，將其懸浮于乙醇/水(9∶1，70ml)中并回流13小時(shí)(沉淀溶解，一定時(shí)間后又重新生成沉淀)。過(guò)濾出沉淀(希望的產(chǎn)物)，用乙醚洗滌三次并干燥，總收率10.14g，理論量的92％。
MS(ESI)m/z(％)＝418([M+Na]+，84)，396([M+H]+，93)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.34(100)。
b)2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在氬氣氛、室溫下，向氨基醇(3.58g，9.05mmol)的四氫呋喃(90ml)懸浮液中加入N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)和二甲基氨基吡啶(催化量)，在60℃下攪拌該反應(yīng)懸浮液12小時(shí)(沉淀溶解，一定時(shí)間后又重新生成沉淀)，加入第二份N，N′-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)并在60℃下繼續(xù)攪拌12小時(shí)，濾出沉淀(希望的產(chǎn)物)，用四氫呋喃洗滌并干燥，減壓濃縮濾液，另一部分產(chǎn)物經(jīng)閃式色譜純化(二氯甲烷-甲醇-混合物)，總收率3.32g，理論量的87％。
MS(ESI)m/z(％)＝422([M+H]+，100)；HPLC(方法4)rt(％)＝3.37(100)。
c)5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在室溫下，向噁唑烷酮(4.45g，10.6mmol)的乙醇(102ml)懸浮液中滴加甲基胺(40％的水溶液，10.2ml，0.142mol)，將該反應(yīng)混合物回流1小時(shí)并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)在氬氣氛、0℃下，向胺的吡啶(90ml)溶液中滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯(2.29g，12.7mmol)，除去冰浴，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)并加入水，加入二氯甲烷，將各相分離，水相用二氯甲烷萃取，干燥合并的有機(jī)相(硫酸鈉)，過(guò)濾和減壓濃縮。通過(guò)閃式色譜純化希望的產(chǎn)物(二氯甲烷-甲醇-混合物)，總收率3.92g，理論量的86％。
熔點(diǎn)232-233℃；
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)9.05-8.90(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝4.1Hz，1H)，4.93-4.75(m，1H)，4.27-4.12(m，3H)，4.02-3.91(m，2H)，3.91-3.79(dd，J＝6.1Hz，9.2Hz，1H)，3.76-3.66(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)；MS(ESI)m/z(％)＝436([M+H]+，100，Cl-模式)；HPLC(方法2)rt(％)＝3.60(100)；[α]D21＝-38°(c 0.2985，DMSO)；ee99％.
IC500.7nM類似地制備了下述化合物實(shí)施例455-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝831([2M+H]+，100)，416([M+H]+，66)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.65(100)。
IC504.2nM實(shí)施例465-溴-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝480([M+H]+，100，Br-模式)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.87(100)。
IC500.3nM實(shí)施例475-氯-N-{[(5S)-3-(3-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
將200mg(0.61mmol)6-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-異丙基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽(EP 738726)懸浮于5ml四氫呋喃中并加入0.26ml(1.83mmol)三乙胺和132mg(0.73mmol)5-氯噻吩-2-甲酰氯，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后濃縮，產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/乙醇＝50/1至20/1)分離，得到115mg(理論量的43％)目的化合物。
MS(ESI)m/z(％)＝436(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.78min。
類似地制備了下述化合物
下述實(shí)施例20-30和58-139涉及方法[B]，其中實(shí)施例20和21描述了前體的制備。
實(shí)施例20N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺的制備
向冰冷卻的2.63ml(35mmol)烯丙基胺在14.2ml無(wú)水吡啶和14.2ml無(wú)水THF中的溶液中滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯(7.61g，42mmol)，除去冰浴，在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)，然后減壓濃縮，向殘余物中加入水，過(guò)濾出固體，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠閃式色譜純化(二氯甲烷)。
收率7.20g(理論量的99％)；MS(DCI，NH4)m/z(％)＝219(M+NH4，100)，202(M+H，32)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.96min(98.9)。
實(shí)施例215-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制備 向冰冷卻的2.0g(9.92mmol)N-烯丙基-5-氯-2-噻吩-甲酰胺的10ml二氯甲烷溶液中加入間氯過(guò)苯甲酸(3.83g，約60％)，攪拌該混合物過(guò)夜，同時(shí)將其溫?zé)嶂潦覝?，然后?0％的硫酸氫鈉溶液洗滌(三次)，有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉溶液(兩次)和用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，將該產(chǎn)物用硅膠色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)。
收率837mg(理論量的39％)；MS(DCI，NH4)m/z(％)＝253(M+NH4，100)，218(M+H，80)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.69min(約80)。
由5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺制備取代的N-(3-氨基-2-羥基-丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺-衍生物的通用方法
在室溫或室溫至80℃下，向伯胺-或苯胺衍生物(1.5至2.5當(dāng)量)的1，4-二噁烷溶液、1，4-二噁烷-水混合物或乙醇、乙醇-水混合物(約0.3至1.0mol/l)溶液中分次加入5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺(1.0當(dāng)量)。攪拌該混合物2-6小時(shí)，然后濃縮，由該反應(yīng)混合物通過(guò)硅膠色譜純化(環(huán)己烷-乙酸乙酯-混合物，二氯甲烷-甲醇-混合物或二氯甲烷-甲醇-三乙胺-混合物)可得到產(chǎn)物。
類似地制備了下述化合物實(shí)施例22N-[3-(芐基氨基)-2-羥基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝325(M+H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.87min(97.9)。
實(shí)施例235-氯-N-[3-(3-氰基苯胺基)-2-羥基丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝336(M+H，100)；HPLC(方法2)rt(％)＝4.04min(100)。
實(shí)施例245-氯-N-[3-(4-氰基苯胺基)-2-羥基丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝336(M+H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.12min(100)。
實(shí)施例255-氯-N-{3-[4-(氰基甲基)苯胺基]-2-羥基丙基}-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝350(M+H，100)；HPLC(方法4)rt(％)＝3.60min(95.4)。
實(shí)施例265-氯-N-{3-[3-(氰基甲基)苯胺基]-2-羥基丙基}-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝350(M+H，100)；HPLC(方法4)rt(％)＝3.76min(94.2)。
實(shí)施例58叔丁基-4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)氨基]芐基氨基甲酸酯由叔丁基-4-氨基芐基氨基甲酸酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.；1997；1921-1926)制備MS(ES-pos)m/z(％)＝440(M+H，100)，(ES-neg)m/z(％)＝438(M-H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.08(100)。
實(shí)施例59叔丁基-4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)氨基]-苯基-氨基甲酸酯由N-叔丁基氧基羰基-1，4-亞苯基二胺制備MS(ESI)m/z(％)＝426(M+H，45)，370(100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.06(100)。
實(shí)施例60叔丁基-2-羥基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}丙基-氨基甲酸酯由1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷酮(Justus Liebigs Ann.Chem.；1955；596；204)制備MS(DCI，NH3)m/z(％)＝350(M+H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.57(97)。
實(shí)施例61
5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺將800mg(3.8mmol)4-(4-氨基-2-氟苯基)-3-嗎啉酮和700mg(3.22mmol)5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺在15ml乙醇和1ml水中加熱回流6小時(shí)，在真空下蒸發(fā)混合物，用乙酸乙酯處理后，抽濾出分離出來(lái)的晶體。母液通過(guò)色譜分離得到276mg(理論量的17％)目標(biāo)化合物。
Rf(乙酸乙酯)0.25。
實(shí)施例62(N-(3-苯胺基-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺從苯胺開(kāi)始制備MS(DCI，NH3)m/z(％)＝311([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法3)rt(％)＝3.79(100)。
實(shí)施例635-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺由4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮制備MS(ESI)m/z(％)＝410([M+H]+，50)，Cl-模式；HPLC(方法3)rt(％)＝3.58(100)。
實(shí)施例64N-[3-({4-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]苯基}氨基)-2-羥基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺由N-(4-氨基苯基)-N-環(huán)丙基乙酰胺制備MS(ESI)m/z(％)＝408([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法3)rt(％)＝3.77(100)。
實(shí)施例65N-[3-({4-[乙?；?甲基)氨基]苯基}氨基)-2-羥基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺由N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺制備MS(ESI)m/z(％)＝382(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.31min。
實(shí)施例665-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺由4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯胺(Bouchet等；J.Chem.Soc.Perkin Trans.2；1974；449)制備MS(ESI)m/z(％)＝378(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.55min。
實(shí)施例671-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)-氨基]苯基}-L-脯氨酸叔丁基酯MS(ESI)m/z(％)＝480(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.40min。
實(shí)施例681-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)氨基]苯基}-4-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝437(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.39min。
實(shí)施例691-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)-氨基]苯基}-3-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝437(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。
實(shí)施例705-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝408(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。
實(shí)施例711-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酰胺MS(ESI)m/z(％)＝423(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.51min。
實(shí)施例725-氯-N-[2-羥基-3-({4-[3-(羥基甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。
實(shí)施例735-氯-N-[2-羥基-3-({4-[2-(羥基甲基)-1-哌啶基]苯基}-氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.49min。
實(shí)施例74乙基-1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥基丙基)氨基]苯基}-2-哌啶甲酸酯MS(ESI)m/z(％)＝466(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.02min。
實(shí)施例755-氯-N-[2-羥基-3-({4-[2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝410(M+H，100)；
HPLC(方法4)rt＝2.48min。
實(shí)施例765-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并[3，4-d]異噁唑-5-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝437(M+H，100)。
HPLC(方法5)rt＝1.74min。
實(shí)施例775-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝448(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.30min。
實(shí)施例785-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝462(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.50min。
實(shí)施例795-氯-N-(3-{[3-氯-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝444(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.26min。
實(shí)施例805-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝478(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.37min。
實(shí)施例815-氯-N-(2-羥基-3-{[3-甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.86min。
實(shí)施例825-氯-N-(3-{[3-氰基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝435(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.10min。
實(shí)施例835-氯-N-(3-{[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝414(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.49min。
實(shí)施例845-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝428(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.39min。
實(shí)施例855-氯-N-(3-{[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝438(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.84min。
實(shí)施例86N-(3-{[3-(氨基羰基)-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝439(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.32min。
實(shí)施例875-氯-N-(2-羥基-3-{[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝426(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.32min。
實(shí)施例88N-(3-{[3-乙酰基-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝438(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.46min。
實(shí)施例89N-(3-[[3-氨基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝425(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.45min。
實(shí)施例905-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝458(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.44min。
實(shí)施例915-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝458(M+H，100)；
HPLC(方法4)rt＝3.48min。
實(shí)施例91a5-氯-N-[2-羥基-3-({4-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]苯基}氨基-丙基]-2-噻吩甲酰胺由4-(4-氨基-芐基)-3-嗎啉酮(Surrey等；J.Amer.Chem.Soc.；77；1955；633)制備MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.66min。
由取代的N-(3-氨基-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物制備3-取代的5-氨-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物的通用方法 在室溫下，向取代的N-(3-氨基-2-羥基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0當(dāng)量)的無(wú)水THF(約0.1mol/l)的溶液中加入碳化二咪唑(1.2-1.8當(dāng)量)或相應(yīng)的光氣等價(jià)物。在室溫下或者任選在較高的溫度(至多70℃)下將混合物攪拌2-18小時(shí)，然后減壓濃縮。產(chǎn)物可通過(guò)硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇-混合物或環(huán)己烷-乙酸乙酯-混合物)。
類似地制備了下述化合物實(shí)施例27N-[(3-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(DCI，NH4)m/z(％)＝372(M+Na，100)，351(M+H，45)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.33min(100)。
實(shí)施例28
5-氯-N-{[3-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩-甲酰胺MS(DCI，NH4)m/z(％)＝362(M+H，42)，145(100)；HPLC(方法2)rt(％)＝4.13min(100)。
實(shí)施例295-氯-N-({3-[4-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝376(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝4.12min實(shí)施例305-氯-N-({3-[3-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝376(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝4.17min實(shí)施例92叔丁基-4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]芐基氨基甲酸酯由實(shí)施例58制備MS(ESI)m/z(％)＝488(M+Na，23)，349(100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.51(98.5)。
實(shí)施例934-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基氨基甲酸叔丁基酯由實(shí)施例59制備MS(ESI)m/z(％)＝493(M+Na，70)，452(M+H，10)，395(100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.41(100)。
實(shí)施例94
叔丁基-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基-氨基甲酸酯由實(shí)施例60制備MS(DCI，NH3)m/z(％)＝393(M+NH4，100)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.97(100)。
實(shí)施例955-氯-N-({3-[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 將260mg(0.608mmol)5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥基丙基)-2-噻吩甲酰胺(得自實(shí)施例61)、197mg(1.22mmol)羰基咪唑和7mg二甲基氨基吡啶在20ml二噁烷中回流5小時(shí)，然后加入20ml乙腈并在密閉容器中于微波爐內(nèi)在180℃下攪拌30分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該溶液并通過(guò)RP-HPLC柱色譜純化，得到53mg(理論量的19％)目標(biāo)化合物。
NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝3.6-3.7(m，4H)，3.85(dd，1H)，3.95(m，2H)，4.2(m，1H)，4.21(s，2H)，4.85(m，1H)，4.18(s，2H)，7.19(d，1H，噻吩)，7.35(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.67(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CONH).
實(shí)施例965-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺由實(shí)施例62制備MS(ESI)m/z(％)＝359([M+Na]+，71)，337([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.39(100)。
IC502μM實(shí)施例975-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由實(shí)施例63制備MS(ESI)m/z(％)＝458([M+Na]+，66)，436([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法3)rt(％)＝3.89(100)。
IC501.4nM實(shí)施例98N-[(3-{4-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺由實(shí)施例64制備MS(ESI)m/z(％)＝456([M+Na]+，55)，434([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.05(100)。
IC5050nM實(shí)施例99N-[(3-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝408(M+H，30)，449(M+H+MeCN，100)；HPLC(方法4)rt＝3.66min。
實(shí)施例1005-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝404(M+H，45)，445(M+H+MeCN，100)；HPLC(方法4)rt＝3.77min。
實(shí)施例101
叔丁基-1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸酯MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H-56，25)，506(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝5.13min。
實(shí)施例1021-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-4-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.51min。
實(shí)施例1031-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.67min。
實(shí)施例1045-氯-N-({2-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝434(M+H，40)，452(M+H+H2O，100)，475(M+H+MeCN，60)；HPLC(方法4)rt＝3.44min。
實(shí)施例1051-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酰胺MS(ESI)m/z(％)＝449(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.54min。
實(shí)施例1065-氯-N-[(3-{4-[3-(羥基甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法5)rt＝2.53min。
實(shí)施例1075-氯-N-[(3-{4-[2-(羥基甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法5)rt＝2.32min。
實(shí)施例1081-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-哌啶甲酸乙酯MS(ESI)m/z(％)＝492(M+H，100)；HPLC(方法5)rt＝4.35min。
實(shí)施例1095-氯-N-[(3-{4-[2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝436(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.98min。
實(shí)施例1105-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝474(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝4.63min。
實(shí)施例1115-氯-N-({3-[4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并[3，4-d]異噁唑-5-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)rt＝2.56min。
實(shí)施例1125-氯-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝488(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.64min。
實(shí)施例1135-氯-N-({3-[3-氯-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝470(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.41min。
實(shí)施例1145-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝504(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.55min。
實(shí)施例1155-氯-N-({3-[3-甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.23min。
實(shí)施例1165-氯-N-({3-[3-氰基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝461(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.27min。
實(shí)施例1175-氯-N-({3-[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝440(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.72min。
實(shí)施例1185-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝454(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.49min。
實(shí)施例1195-氯-N-({3-[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝464(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.39min。
實(shí)施例120N-({3-[3-(氨基羰基)-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝465(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.07min。
實(shí)施例1215-氯-N-({3-[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝452(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.86min。
實(shí)施例122N-({3-[3-乙酰基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝464(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.52min。
實(shí)施例123N-({3-[3-氨基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝451(M+H，100)；HPLC(方法6)rt＝3.16min。
實(shí)施例1245-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝484(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.59min。
實(shí)施例1255-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝484(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.63min。
實(shí)施例125a5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.25min。
此外，通過(guò)用胺使環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)并隨后環(huán)合成相應(yīng)的噁唑烷酮的途徑制備了下述化合物

下述實(shí)施例14-16是任選進(jìn)行氧化步驟的示例性實(shí)施方案。
實(shí)施例145-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧代-1[lambda]4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
在0℃下，將得自實(shí)施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)的甲醇(0.77ml)溶液加到高碘酸鈉(0.05g，0.23mmol)的水(0.54ml)溶液中并在0℃下攪拌3小時(shí)，然后加入1ml DMF并在室溫下攪拌8h。再加入50mg高碘酸鈉并在室溫下攪拌過(guò)夜，然后向該混合物中加入50ml水并抽濾出不溶性產(chǎn)物，用水洗滌并干燥得到60mg(理論量的58％)晶體。
熔點(diǎn)257℃；Rf(硅膠，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.54(原料＝0.46)；IC50-值＝1.1μM；MS(DCI)489(M+NH4)，Cl-模式。
實(shí)施例155-氯-N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-1[lambda]6，4-噻嗪烷-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 將在3.32ml 1份水和3份丙酮的混合物中的得自實(shí)施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)加到80mg(0.66mmol)N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)和0.1ml 2.5％ 四氧化鋨的2-甲基-2-丙醇溶液中，在室溫下攪拌過(guò)夜并再次加入40mg NMO，然后繼續(xù)攪拌過(guò)夜。向該混合物中加入50ml水并用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)相經(jīng)干燥和蒸發(fā)得到23mg，水相經(jīng)抽濾不溶性固體得到19mg(總收率為理論量的39％)目標(biāo)化合物。
熔點(diǎn)238℃；Rf(甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.14(原料＝0.46)；IC50-值＝210nM；MS(DCI)505(M+NH4)，Cl-模式。
實(shí)施例165-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺N-氧化物通過(guò)用單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂鹽處理得自實(shí)施例1的5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺得到。
MS(ESI)456(M+H，21％，Cl-模式)，439(100％)。
下述實(shí)施例31-35和140-147涉及任選的脒化步驟。
由氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物制備脒和脒衍生物的通用方法將各氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0當(dāng)量)與三乙胺(8.0當(dāng)量)在飽和的硫化氫的吡啶溶液(約0.05-0.1mol/l)中于室溫的下攪拌1到2天。用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋該反應(yīng)混合物，用2N鹽酸洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。
將粗產(chǎn)物溶于丙酮中(0.01-0.1mol/l)并加入碘甲烷(40當(dāng)量)，在室溫(RT)下攪拌該反應(yīng)混合物2-5小時(shí)，然后減壓濃縮。
將殘余物溶于甲醇中(0.01-0.1mol/l)并加入乙酸銨(3當(dāng)量)和氯化銨(2當(dāng)量)以制備未取代的脒。為了制備取代的脒衍生物，向所述甲醇溶液中加入伯或仲胺(1.5當(dāng)量)和乙酸(2當(dāng)量)。5-30小時(shí)后，減壓除去溶劑，殘余物通過(guò)RP8-硅膠-柱色譜純化(水/乙腈9/1-1/1+0.1％三氟乙酸)。
類似地制備了下述化合物實(shí)施例31N-({3-[4-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝393(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.63min實(shí)施例325-氯-N-({3-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝419(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.61min實(shí)施例335-氯-N-[(3-{3-[2-亞氨基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.70min實(shí)施例345-氯-N-[(3-{3-[2-亞氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝447(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.82min實(shí)施例35N-({3-[3-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)m/z(％)＝393(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.60min實(shí)施例1405-氯-N-({3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝419(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.65min實(shí)施例1415-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.65min實(shí)施例1425-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(1-哌啶基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝461(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.83min實(shí)施例1435-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝447(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.76min實(shí)施例1445-氯-N-[(3-{4-[2-(環(huán)戊基氨基)-2-亞氨基乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝461(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.89min
實(shí)施例1455-氯-N-{[3-(4-{2-亞氨基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝475(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.79min實(shí)施例146N-({3-[4-(2-苯胺基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝469(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.83min實(shí)施例1475-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝470(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.84min下述實(shí)施例148-151涉及除去BOC氨基保護(hù)基除去BOC(叔丁基氧基羰基)保護(hù)基的通用方法 向冰冷卻的叔丁基氧基羰基-(Boc)保護(hù)的化合物的氯仿或二氯甲烷(約0.1-0.3mol/l)溶液中滴加三氟乙酸(TFA，約90％)的水溶液，約15min后撤去冰浴并在室溫下攪拌該混合物約2-3小時(shí)，然后濃縮該溶液并高真空干燥。殘余物用二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇處理并用飽和的碳酸氫鈉或1N氫氧化鈉-溶液洗滌。有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)少量硫酸鎂干燥并濃縮。任選通過(guò)從乙醚或乙醚/二氯甲烷-混合物中結(jié)晶進(jìn)行純化。
類似地，由相應(yīng)的Boc-保護(hù)的前體制備了下述化合物實(shí)施例148N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩-甲酰胺由實(shí)施例92制備MS(ESI)m/z(％)＝349(M-NH2，25)，305(100)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.68(98)。
IC502.2μM實(shí)施例149N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩-甲酰胺由實(shí)施例93制備MS(ESI)m/z(％)＝352(M+H，25)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.50(100)。
IC502μM下述反應(yīng)路線表示的是對(duì)映體純的化合物的合成(也參見(jiàn)Delalande S.A.，DE 2836305，1979；Chem.Abstr.90，186926)
實(shí)施例1505-氯-N-({3-[4-(甘氨?；被?苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由實(shí)施例152制備MS(ES-pos)m/z(％)＝408(100)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.56(97)。
IC502μM實(shí)施例1515-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮由實(shí)施例60制備MS(ESI)m/z(％)＝276(M+H，100)；HPLC(方法3)rt(％)＝2.99(100)。
IC502μM下述實(shí)施例152-166涉及用不同試劑對(duì)苯胺-或芐基胺-取代的噁唑烷酮的氨基衍生化
實(shí)施例1525-氯-N-({3-[4-(N-叔丁基氧基羰基-甘氨?；被?苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 在0℃下，向751mg(4.3mmol)Boc-甘氨酸、870mg(6.4mmol)HOBT(1-羥基-1H-苯并三唑xH2O)、1790mg(4.7mmol)HBTU[鄰-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽]和1.41ml(12.9mmol)N-甲基嗎啉的15ml DMF/CH2Cl2(1∶1)溶液中加入754mg(2.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自實(shí)施例149)，在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜，然后用水稀釋，過(guò)濾出生成的沉淀并干燥，收率894mg(理論量的79.7％)；MS(DCI，NH3)m/z(％)＝526(M+NH4，100)；HPLC(方法3)rt(％)＝4.17(97)。
實(shí)施例153N-[(3-{4-[(乙?；被?甲基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺 在0℃下，向30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩-甲酰胺(得自實(shí)施例148)在1.5ml無(wú)水THF和1.0ml無(wú)水二氯甲烷、0.02ml無(wú)水吡啶中的混合物中加入乙酸酐(0.015ml，0.164mmol)，在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。加入乙醚并結(jié)晶得到產(chǎn)物。收率30mg(理論量的87％)，MS(ESI)m/z(％)＝408(M+H，18)，305(85)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.78(97)。
IC500.6μM實(shí)施例154N-{[3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺 在室溫下，向30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩-甲酰胺(得自實(shí)施例148)在1.0ml二氯甲烷中的混合物中滴加0.19ml(0.82mmol)三甲基甲硅烷基異氰酸酯，攪拌過(guò)夜，然后加入乙醚，過(guò)濾得到產(chǎn)物。收率21.1mg(理論量的52％)，MS(ESI)m/z(％)＝409(M+H，5)，305(72)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.67(83)。
IC501.3μM用酰氯酰化N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺的通用方法
在氬氣氛下，向相應(yīng)的酰氯(2.5當(dāng)量)中滴加約0.1M的N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自實(shí)施例149)(1.0當(dāng)量)的無(wú)水二氯甲烷/吡啶(19∶1)溶液，攪拌該混合物過(guò)夜，然后加入約5當(dāng)量PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)和2ml無(wú)水二氯甲烷。溫和攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾并濃縮濾液。產(chǎn)物任選通過(guò)制備RP-HPLC純化。
類似地制備了下述化合物實(shí)施例155N-({3-[4-(乙?；被?苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩-甲酰胺LC-MSm/z(％)＝394(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.25(100)。
IC501.2μM實(shí)施例1565-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝462(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.87(100)。
IC501.3μM實(shí)施例1575-氯-N-[(3-{4-[(甲氧基乙?；?氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝424(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.39(100)。
IC500.73μM實(shí)施例158N-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二甲基-4-異噁唑甲酰胺LC-MSm/z(％)＝475(M+H，100)。
IC500.46μM實(shí)施例1595-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺?；鵠氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺 向冰冷卻的26.4mg(0.15mmol)3-氯-1-丙磺酰氯和0.03ml(0.2mmol)三乙胺的3.5ml無(wú)水二氯甲烷溶液中加入35mg(0.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩-甲酰胺(得自實(shí)施例149)。30分鐘后撤去冰浴并在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜，然后加入150mg(約5.5當(dāng)量)PS-Trisamine(Argonaut Technologies)和0.5ml二氯甲烷。溫和地?cái)嚢柙搼腋∫?小時(shí)，過(guò)濾(樹(shù)脂用二氯甲烷/甲醇洗滌)并濃縮濾液。產(chǎn)品通過(guò)制備RP-HPLC純化，收率19.6mg(理論量的40％)，LC-MSm/z(％)＝492(M+H，100)；LC-MS(方法5)rt(％)＝3.82(91)。
IC501.7μM
實(shí)施例1605-氯-N-({3-[4-(1，1-二氧代-2-異噻唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 在100℃下加熱13.5mg(0.027mmol)5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩-甲酰胺(得自實(shí)施例159)和7.6mg(0.055mmol)碳酸鉀在0.2ml DMF中的混合物2小時(shí)。冷卻后，用二氯甲烷稀釋并用水洗滌，干燥有機(jī)相并濃縮，殘余物通過(guò)制備薄層色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇，95∶5)，收率1.8mg(理論量的14.4％)，MS(ESI)m/z(％)＝456(M+H，15)，412(100)；LC-MS(方法4)rt(％)＝3.81(90)。
IC500.14μM實(shí)施例1615-氯-N-[((5S)-3-{[(5-氯戊?；?氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺 將0.5g(1.29mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自實(shí)施例149)溶于27ml四氫呋喃中并加入0.2g(1.29mmol)5-氯戊酰氯和0.395ml(2.83mmol)三乙胺。減壓蒸發(fā)該混合物并用硅膠色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯梯度洗脫。得到315mg(理論量的52％)固體物。
熔點(diǎn)211℃。
實(shí)施例1625-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基甲基)-2-噻吩甲酰胺 在惰性條件下，將30mg 60％NaH石蠟油懸浮體加到5ml DMSO中并在75℃加熱30分鐘直至停止生成氣體，然后滴加290mg(0.617mmol)5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯戊?；?氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(得自實(shí)施例161)的5ml二氯甲烷溶液并在室溫下攪拌過(guò)夜。停止反應(yīng)，向該混合物中加入100ml水并用乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)有機(jī)相并用RP-8柱色譜純化，用乙腈/水洗脫，得到20mg(理論量的7.5％)目標(biāo)化合物。
熔點(diǎn)205℃；NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.85(m，4H)，2.35(m，2H)，3.58(m，4H)，3.85(m，1H)，4.2(t，1H)，4.82(m，1H)，7.18(d，1H，噻吩)，7.26(d，2H)，7.5(d，2H)，2.68(d，1H，噻吩)，9.0(t，1H，CONH).
IC502.8nM實(shí)施例1635-氯-N-[((5S)-3-{4-[(3-溴丙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
以類似方式由實(shí)施例149得到。
實(shí)施例1645-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 以類似方式通過(guò)用NaH/DMSO使得自實(shí)施例163的開(kāi)鏈的溴丙?；衔锃h(huán)合得到。
MS(ESI)m/z(％)＝406([M+H]+，100)，Cl-模式。
IC50380nM實(shí)施例1654-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二氧代-1-哌嗪甲酸叔丁基酯 向199mg(0.85mmol)Boc-亞氨基二乙酸、300mg(2.2mmol)HOBT、0.66ml(6mmol)N-甲基嗎啉和647mg(1.7mmol)HBTU的溶液中加入300mg(0.85mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩-甲酰胺在6ml DMF和二氯甲烷(1∶1)中的混合物，攪拌得到的混合物過(guò)夜，然后用二氯甲烷稀釋，用水、飽和的氯化銨溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液、水和飽和的氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇98∶2)，收率134mg(理論量的29％)；MS(ESI)m/z(％)＝571(M+Na，82)，493(100)；HPLC(方法3)rt(％)＝4.39(90)。
IC502μM實(shí)施例166N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸鹽
N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酸酰胺將429mg(1.72mmol)N-BOC-D-蛋氨酸、605mg(1.72mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺和527mg(3.44mmol)HOBT-水合物溶于35ml DMF中，加入660mg(3.441mmol)EDCI鹽酸鹽，然后滴加689mg(5.334mmol)N-乙基-二異丙基胺，在室溫下攪拌該混合物2天，抽濾得到的懸浮液，殘余物用DMF洗滌，向合并的濾液中加入水量硅膠，減壓濃縮并用硅膠色譜純化，用甲苯→T10EE7梯度洗脫，得到170mg(理論量的17％)目標(biāo)化合物，熔點(diǎn)183℃。
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)0.2。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-1.95(m，2H)，2.08(s，3H，SMe)，2.4-2.5(m，2H，部分被DMSO覆蓋)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.15(m，2H)，4.8(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.42(d，AB體系的一部分，2H)，7.6(d，AB體系的一部分，2H)，7.7(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CH2NHCO)，9.93(bs，1H，NH)。
(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯將170mg(0.292mmol)N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酰胺溶于2ml DMSO中并加入178.5mg(0.875mmol)碘化三甲基锍和60.4mg(0.437mmol)碳酸鉀并在80℃下攪拌3.5小時(shí)，然后在高真空下蒸發(fā)，殘余物用乙醇洗滌，得到99mg目標(biāo)化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-2.05(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，3.7-3.8(m，3H)，3.8-3.9(m，1H)，4.1-4.25(m，1H)，4.25-4.45(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，7.15(1H，噻吩)，7.25(d，1H)，7.52(d，AB體系的一部分，2H)，7.65(d，AB體系的一部分，2H)，7.65(d，1H，噻吩)，9.0(寬s，1H)。
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸鹽將97mg(0.181mmol)(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯懸浮于4ml二氯甲烷中，加入1.5ml三氟乙酸并在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在高真空下濃縮，通過(guò)RP-HPLC(乙腈/水/0.1％TFA-梯度)純化，蒸發(fā)相應(yīng)的級(jí)分得到29mg(理論量的37％)目標(biāo)化合物，熔點(diǎn)為241℃(分解)。
Rf(SiO2，EtOH/TEA＝17∶1)0.19。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.92-2.2(m，1H)，2.4-2.55(m，1H，部分被DMSO-峰覆蓋)，3.55-3.65(m，2H)，3.75-3.95(m，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.75-4.9(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.58(d，AB體系的一部分，2H)，7.7(d，AB體系的一部分，2H)，7.68(d，1H，噻吩)，8.4(寬s，3H，NH3)，8.9(t，1H，NHCO)。
下述實(shí)施例167-170涉及在苯基-取代的噁唑烷酮中引入磺酰基由5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩-甲酰胺制備取代的磺酰胺的通用方法 在氬氣氛、5℃下，向氯磺酸(12當(dāng)量)中加入5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(得自實(shí)施例96)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后加到冰水中，過(guò)濾沉出的固體，用水洗滌并干燥。
然后，在氬氣氛、室溫下溶于四氫呋喃(0.1mol/l)中并加入相應(yīng)的胺(3當(dāng)量)、三乙胺(1.1當(dāng)量)和二甲基氨基吡啶(0.1當(dāng)量)，攪拌該反應(yīng)混合物1-2小時(shí)，然后減壓濃縮，通過(guò)閃式色譜(二氯甲烷-甲醇-混合物)純化得到希望的產(chǎn)物。
類似地制備了下述化合物實(shí)施例1675-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基磺?；?苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝492([M+Na]+，100)，470([M+H]+，68)，Cl-模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.34(100)。
IC500.5μM實(shí)施例1685-氯-N-[(3-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝499([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法2)rt(％)＝3.3(100)。
實(shí)施例1695-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-哌啶基磺?；?苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝484([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法2)rt(％)＝4.4(100)。
實(shí)施例1705-氯-N-[(3-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝500([M+H]+，100)，Cl-模式；HPLC(方法3)rt(％)＝3.9(100)。
實(shí)施例1715-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺 將780mg(1.54mmol)叔丁基-1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}脯氨酸酯溶于6ml二氯甲烷和9ml三氟乙酸中并在40℃下攪拌該混合物2天，然后濃縮該反應(yīng)混合物，與乙醚和2N的氫氧化鈉溶液攪拌，濃縮水相并與乙醚和2N的鹽酸攪拌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(CH2Cl2/EtOH/濃NH3-水溶液＝100/1/0.1至20/1/0.1)純化，得到280mg(理論量的40％)產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z(％)＝406(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.81min。
上述實(shí)施例中給出的HPLC-和LC-MS-數(shù)據(jù)的HPLC-參數(shù)和LC-MS參數(shù)(保留時(shí)間(rt)的單位是分鐘)[1]柱Kromasil C18，L-R溫度30℃，流速＝0.75ml/分鐘，流動(dòng)相A＝0.01M HClO4，B＝CH3CN，梯度→0.5min 98％ A→4.5min 10％ A→6.5min 10％ A[2]柱Kromasil Cl8 60*2，L-R溫度30℃，流速＝0.75ml/分鐘，流動(dòng)相A＝0.01MH3PO4，B＝CH3CN，梯度→0.5min 90％ A→4.5min 10％ A→6.5min 10％ A[3]柱Kromasil C18 60*2，L-R溫度30℃，流速＝0.75ml/分鐘，流動(dòng)相A＝0.005M HClO4，B＝CH3CN，梯度→0.5min 98％ A→4.5min 10％ A→6.5min 10％ A[4]柱Symmetry C18 2.1×150mm，柱恒溫爐50℃，流速＝0.6ml/分鐘，流動(dòng)相A＝0.6g 30％ HCl/l水，B＝CH3CN，梯度0.0min90％ A→4.0min 10％ A→9min 10％ A[5]MHZ-2Q，Instrument Micromass Quattro LCZ柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5ml/分鐘，流動(dòng)相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流動(dòng)相B＝水+0.1％甲酸，梯度0.0min 10％ A→4min 90％ A→6min 90％ A[6]MHZ-2P，Instrument Micromass Platform LCZ柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5ml/分鐘，流動(dòng)相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流動(dòng)相B＝水+0.1％甲酸，梯度0.0min 10％ A→4min 90％ A→6min 90％ A[7]MHZ-7Q，Instrument Micromass Quattro LCZ柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5ml/分鐘，流動(dòng)相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流動(dòng)相B＝水+0.1％甲酸，梯度0.0min 5％ A→1min 5％ A→5min 90％ A→6min 90％ A通過(guò)固相合成制備通式B的噁唑烷酮的通用方法與樹(shù)脂連接的不同產(chǎn)品在一套單獨(dú)的反應(yīng)容器中進(jìn)行反應(yīng)將5-(溴甲基)-3-(4-氟-3-硝基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮A(類似于US 4128654，實(shí)施例2由表溴醇(epibromohydrin)和4-氟-3-硝基苯基異氰酸酯與LiBr/Bu3PO在二甲苯中反應(yīng)制備)(1.20g，3.75mmol)和乙基二異丙基胺(DIEA，1.91ml，4.13mmol)溶于DMSO(70ml)中，加入仲胺(1.1當(dāng)量，胺組分1)并在55℃下反應(yīng)5小時(shí)。向該溶液中加入TentaGel SAM樹(shù)脂(5.00g，0.25mmol/g)并在75℃下反應(yīng)48小時(shí)，過(guò)濾出樹(shù)脂，用甲醇(MeOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、MeOH、二氯甲烷(DCM)和乙醚反復(fù)洗滌并干燥。將樹(shù)脂(5.00g)懸浮于二氯甲烷(80ml)中，加入DIEA(10當(dāng)量)和5-氯噻吩-2-甲酰氯[通過(guò)5-氯噻吩-2-甲酸(5當(dāng)量)和1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基丙烯(5當(dāng)量)在DCM(20ml)于室溫下反應(yīng)15分鐘制備]并在室溫下反應(yīng)5小時(shí)。過(guò)濾出得到的樹(shù)脂，用MeOH、DCM和乙醚反復(fù)洗滌和干燥，然后將該樹(shù)脂懸浮DMF/水(v/v 9∶2，80ml)中，加入SnCl2*2H2O(5當(dāng)量)并在室溫下反應(yīng)18小時(shí)，用MeOH、DMF、水、MeOH、DCM和乙醚反復(fù)洗滌樹(shù)脂并干燥，將該樹(shù)脂懸浮于DCM中，加入DIEA(10當(dāng)量)并在0℃下加入酰氯(5當(dāng)量酸衍生物1)并在室溫下反應(yīng)過(guò)夜。在反應(yīng)之前，將羧酸通過(guò)與1-二甲基氨基-1-氯-2-甲基丙烯(1當(dāng)量，基于酸酸)在DCM中于室溫下反應(yīng)15分鐘而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯。將樹(shù)脂用DMF、水、DMF、MeOH、DCM和乙醚洗滌并干燥。在應(yīng)用Fmoc-保護(hù)的氨基酸作為羧酸衍生物1的情況下，在最后反應(yīng)步驟通過(guò)與哌啶/DMF(v/v，1/4)在室溫下反應(yīng)15分鐘裂解除去Fmoc-保護(hù)基并將樹(shù)脂用DMF、MeOH、DCM和乙醚洗滌并干燥，隨后用三氟乙酸(TFA)/DCM(v/v，1/1)將產(chǎn)物從固相上解離下來(lái)，過(guò)濾出樹(shù)脂并蒸發(fā)反應(yīng)溶液，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠過(guò)濾(DCM/MeOH，9∶1)并蒸發(fā)以得到產(chǎn)物B的鹽。

通過(guò)固相合成制備了下述化合物實(shí)施例172N-({3-[3-氨基-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺 類似于制備衍生物B的通用步驟，通過(guò)5g(1.25mmol)TentaGelSAM樹(shù)脂與吡咯烷作為胺衍生物1反應(yīng)，用SnCl2*2H2O還原得到的苯胺，不進(jìn)行酰化步驟從固相上解離下來(lái)并蒸發(fā)，粗產(chǎn)物在乙酸乙酯和NaHCO3-溶液之間分配，有機(jī)相用氯化鈉鹽化，潷析并蒸干。粗產(chǎn)物通過(guò)減壓閃式硅膠色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯，3∶1-1∶2)純化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.95-2.08，br，4H；3.15-3.30，br，4H；3.65-3.81，m，2H；3.89，ddd，1H；4.05，dd，1H；4.81，dddd，1H；6.46，dd，1H；6.72，dd，1H；6.90，dd，1H；6.99，dd，1H；7.03，dd，1H；7.29，d，1H.
實(shí)施例173N-[(3-{3-(β-丙氨酰氨基)-4-[(3-羥基丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺 類似于制備衍生物B的通用步驟，通過(guò)5g(1.25mmol)TentaGelSAM樹(shù)脂與氮雜環(huán)丁烷作為胺衍生物1和Fmoc-β-丙氨酸作為所酸衍生物1反應(yīng)。解離后得到的粗產(chǎn)物在甲醇中于室溫下攪拌48小時(shí)并蒸干，粗產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC純化，用水/TFA/乙腈-梯度洗脫。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)2.31，tt，2H；3.36，t，2H；3.54，t，2H；3.62，t，2H；3.72，dd，1H；3.79，dd，1H；4.01，dd，1H；4.29，dd，2H；4.43，t，2H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；4.48-7.55，m，2H；7.61，d，1H；7.84，d，1H.
實(shí)施例174N-({3-[4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-3-硝基苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
類似于制備衍生物B的通用步驟，通過(guò)130mg(32.5μmol)TentaGel SAM樹(shù)脂與3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯作為胺衍生物1反應(yīng)，將用5-氯噻吩甲酸酰化后得到的硝基苯衍生物從固相上解離下來(lái)并蒸發(fā)，粗產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC純化，用水/TFA/乙腈-梯度洗脫。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)2.07-2.17，m，1H；2.39-2.49，m，1H；3.21-3.40，m，2H；3.45，dd，1H；3.50-3.60，m，1H；3.67，dd，1H；3.76，dd，1H；3.88-4.00，m，2H；4.14-4.21，t，1H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；7.11，d，1H；7.52，d，1H；7.66，dd，1H；7.93，d，1H.
實(shí)施例175N-({3-[3-氨基-4-(1-哌啶基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺 類似于制備衍生物B的通用步驟，通過(guò)130mg(32.5μmol)TentaGel SAM樹(shù)脂與哌啶作為胺衍生物1反應(yīng)。還原后得到的苯胺不經(jīng)過(guò)?；襟E從固相上解離下來(lái)并蒸發(fā)，粗產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC純化，用水/TFA/乙腈-梯度洗脫。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)1.65-1.75，m，2H；1.84-1.95，m，4H；3.20-3.28，m，4H；3.68，dd，1H；3.73，dd，1H；3.90，dd，1H；4.17，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.05，dd，1H；7.30-7.38，m，2H；7.50，d，1H.
實(shí)施例176N-({3-[3-(乙?；被?-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
類似于制備衍生物B的通用步驟，通過(guò)130mg(32.5μmol)TentaGelSAM樹(shù)脂與吡咯烷作為胺衍生物1和乙酰氯作為酸衍生物1反應(yīng)。將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯和NaHCO3-溶液之間分配，有機(jī)相用氯化鈉鹽化，潷析并蒸干。粗產(chǎn)物經(jīng)真空閃式硅膠色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯，1∶1-0∶1)純化。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)1.93-2.03，br，4H；2.16，s，3H；3.20-3.30，br，4H；3.70，d，2H；3.86，dd，1H；4.10，dd，1H；4.14，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.07，d，1H；7.31，dd，1H；7.51，d，1H；7.60，d，1H.
類似于通用制備方法得到下述化合物。















所有固相輔助合成的產(chǎn)物通過(guò)LC-MS進(jìn)行了表征。對(duì)此，按常規(guī)應(yīng)用下述分離系統(tǒng)具有UV-檢測(cè)器(208-400nm)的HP 1100，40℃爐溫，Waters-Symmetry C18柱(50mm×2.1mm，3.5μm)，流動(dòng)相A99.9％乙腈/0.1％甲酸，流動(dòng)相B99.9％水/0.1％甲酸；梯度
上述物質(zhì)通過(guò)Micromass Quattro LCZ MS檢測(cè)，離子化ESI正/負(fù)。
上述結(jié)構(gòu)式中存在的基團(tuán)
或-O總是表示
或-OH官能。
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)合體系，包括A)至少一種式(I)化合物 其中R1表示2-噻吩，其在5-位上被氯、溴、甲基或三氟甲基取代，R2表示D-A-其中基團(tuán)“A”表示亞苯基；基團(tuán)“D”表示飽和的5-或6-元雜環(huán)，其經(jīng)氮原子與“A”相連，其在連接氮原子的鄰位上具有羰基，和其中一個(gè)環(huán)碳單元可被選自S、N和O的雜原子代替；其中上述基團(tuán)“A”在相對(duì)于連接噁唑烷酮的鍵的間位上可任選被氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基一或二取代，R3、R4、R5、R6、R7和R8表示氫，其可藥用鹽、水合物、前藥或其混合物和B)至少一種其它的藥物活性組分。
2.按照權(quán)利要求1的聯(lián)合體系，其特征在于化合物A)是 的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其可藥用鹽、水合物、前藥或其混合物。
3.按照權(quán)利要求1或2的聯(lián)合體系，其特征在于其它的藥物活性組分B)是血小板聚集抑制劑、抗凝劑、血纖蛋白溶解劑、降脂藥、冠狀動(dòng)脈治療劑和/或血管舒張藥。
4.制備權(quán)利要求1-3的聯(lián)合體系的方法，其特征在于將式(I)的噁唑烷酮和聯(lián)合體系的活性組分用合適的方式聯(lián)合或制備。
5.用于預(yù)防和/或治療疾病的權(quán)利要求1-3的聯(lián)合體系。
6.一種藥物，包含至少一種權(quán)利要求1-3的聯(lián)合體系和任選其它的藥物活性成分。
7.一種藥物，包含至少一種權(quán)利要求1-3的聯(lián)合體系和一種或多種藥理上適合的賦型劑和/或載體。
8.權(quán)利要求1-3的聯(lián)合體系用于制備預(yù)防和/或治療血栓疾病的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1-3的聯(lián)合體系用于制備預(yù)防和/或治療心肌梗塞、心絞痛(包括不穩(wěn)定絞痛)、心臟性猝死、血管成形術(shù)后或冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再閉塞和再狹窄、中風(fēng)、短暫性缺血發(fā)作、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及A)式(I)的噁唑烷酮類化合物與B)其它活性化合物的聯(lián)合體系、這種聯(lián)合體系的制備方法和其作為藥物的用途，特別是用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞疾病的用途。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1523986SQ02812411
公開(kāi)日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2002年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月20日
發(fā)明者A·斯特勞布, T·蘭珀, J·佩爾納斯托菲爾, E·佩爾茨博恩, J·波爾曼, S·勒里, K·-H·施萊默, A 斯特勞布, な├襯, 傷雇蟹貧, 牟┒ 申請(qǐng)人:拜爾健康護(hù)理股份公司