專(zhuān)利名稱(chēng)：一種喹啉衍生物的制作方法
一種喹啉衍生物
領(lǐng)域
本申請(qǐng)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景
目前許多由細(xì)胞增殖調(diào)控異常引起的疾病如牛皮癬和癌癥的方案利用了抑制DNA 合成和細(xì)胞增殖的化合物。迄今，用于該治療的化合物通常具有細(xì)胞毒性，但是它們對(duì)于快速分化細(xì)胞如癌細(xì)胞具有較強(qiáng)作用，該作用是有利的。目前已開(kāi)發(fā)了可替換這些細(xì)胞毒抗腫瘤藥的方法，例如細(xì)胞信號(hào)途徑的選擇性抑制劑。這些類(lèi)型的抑制劑可顯示增強(qiáng)選擇性作用于抗腫瘤細(xì)胞的潛力，并因此可降低質(zhì)量所具有的不良副作用的幾率。
眾所周知，許多酪氨酸激酶突變?yōu)榻M成型活性形式和/或在被過(guò)度表達(dá)后導(dǎo)致各種人類(lèi)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。激酶的這些突變或過(guò)度表達(dá)形式在占很大比例的人類(lèi)腫瘤中都存在。由于酪氨酸激酶在各種組織的增殖和分化中具有重要作用，有很多開(kāi)發(fā)新型抗癌療法的研究都集中在這些酶上。該家族酶分為兩組受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶，分別為例如 EGF受體和SRC家族，從大量研究(包括人類(lèi)基因組計(jì)劃)的結(jié)果來(lái)看，在人類(lèi)基因組中已經(jīng)識(shí)別出約90種酪氨酸激酶，其中58種為受體型，而32種為非受體型。它們可以劃分為 20種受體酪氨酸激酶和10種非受體酪氨酸激酶亞家族。
概沭
—方面,本申請(qǐng)涉及式(I)所示的化合物，
權(quán)利要求
1.式1所示的化合物
2.式(II)所示的式(I)化合物的中間體，
3.式(III)所示的式(I)化合物的中間體，
4.包含式(I)所示的化合物以及藥物可接受的載體的藥物組合物。
5.制備式(II)化合物的方法，式(I)所示的化合物，
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述反應(yīng)在醇類(lèi)優(yōu)選異丙醇的胺優(yōu)選三乙胺溶液中進(jìn)行，優(yōu)選在吡啶鹽酸鹽為助劑下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中反應(yīng)溫度為65-100°C，在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行1.5-6小時(shí)。
8.制備式(III)化合物的方法，
9.制備式(I)化合物的方法，
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的脫保護(hù)反應(yīng)在有機(jī)溶劑和堿溶液中進(jìn)行，優(yōu)選所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷和三氟乙酸的混合物，優(yōu)選所述堿溶液為碳酸氫鈉溶液。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(3)的反應(yīng)在無(wú)水碳酸鈉和碘化鉀的混合溶液中進(jìn)行。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述N-甲基-鹵代乙酰胺為N-甲基-氯乙酰胺或N-甲基-溴乙酰胺。
13.式(I)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與蛋白酪氨酸激酶有關(guān)疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途，
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述與蛋白酪氨酸激酶有關(guān)疾病或疾病狀態(tài)為與表皮生長(zhǎng)因子受體蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述與表皮生長(zhǎng)因子受體蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)為與人表皮生長(zhǎng)因子受體2蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的疾病。
16.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述與蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)為實(shí)體瘤。
17.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)選自非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌。
全文摘要
公開(kāi)了式(I)化合物及其制備方法與用途
文檔編號(hào)A61K31/4709GK103012367SQ201110282960
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月22日
發(fā)明者易崇勤, 王振國(guó), 任愛(ài)國(guó), 陶晶, 林松文, 鐘學(xué)超, 鄧小兵, 崔暢 申請(qǐng)人:北大方正集團(tuán)有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司