專利名稱：：維生素b6、葉酸的新用途即二藥合用的鎮(zhèn)靜、催眠、加強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬鎮(zhèn)靜、催眠、加強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥物類，涉及維生素B6、葉酸的藥物新用途。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有的鎮(zhèn)靜、催眠藥物不僅均有明顯的耐受性及成癮性，而且尚可有其他的毒、副作用，如對(duì)肝臟功能的損害等。其中具有對(duì)鎮(zhèn)痛藥協(xié)同加強(qiáng)作用的異丙嗪尚有翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用而使其應(yīng)用受限。分娩是一種生理現(xiàn)象，無痛分娩已成為產(chǎn)科學(xué)臨床的客觀要求，而其硬膜外麻醉(現(xiàn)有的無痛分娩方法)一定的副作用、副反應(yīng)，呼喚麻醉藥量的減少。總之，醫(yī)學(xué)客觀上需要一種無成癮及耐受性的綠色鎮(zhèn)靜、催眠、加強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥物。發(fā)明目的本發(fā)明的目的即是提供一種沒有副作用或副作用極小的鎮(zhèn)靜、催眠、加強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥物。
發(fā)明內(nèi)容意外地發(fā)現(xiàn)，維生素B6、葉酸(后者也屬維生素類藥物[1])聯(lián)合應(yīng)用(合用)對(duì)患者產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)靜、催眠效應(yīng)，而且作用時(shí)間長(zhǎng)，反復(fù)應(yīng)用未出現(xiàn)藥物依賴現(xiàn)象且耐受性極小，堪稱綠色鎮(zhèn)靜催眠藥物；在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了維生素B6、葉酸與鎮(zhèn)痛、麻醉藥品合用使鎮(zhèn)痛效應(yīng)呈協(xié)同性加強(qiáng)(此與異丙嗪類似)，從而減少了鎮(zhèn)痛、麻醉藥的有效劑量，降低了后者的毒、副作用。系列實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果有力地提示，上述有效機(jī)理很可能是葉酸在體內(nèi)逐漸吸收、分解后產(chǎn)生谷氨酸；所產(chǎn)生的谷氨酸在維生素B6——脫羧輔酶——的作用下，通過脫羧反應(yīng)逐步生成Y-氨基丁酸〔2]，后者是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，作用腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的神經(jīng)突觸后膜的氨基丁酸受體產(chǎn)生神經(jīng)抑制即鎮(zhèn)靜和催眠效應(yīng)；而該受體也是苯二氮卓類(以"安定"為其代表藥)及巴比妥類等鎮(zhèn)靜、催眠劑作用的靶點(diǎn)[2]?；谏鲜鰴C(jī)理推測(cè)，維生素B6、葉酸合用的藥效學(xué)機(jī)制屬氨基丁酸天然的緩釋劑。實(shí)驗(yàn)與臨床研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，維生素B6與葉酸的重量(mg)比(維生素B6:葉酸)為8:5時(shí)，為優(yōu)選配比(但并不排除其他比例)。有益效果本發(fā)明對(duì)患者產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)靜、催眠效應(yīng)顯著，而且作用時(shí)間長(zhǎng)，反復(fù)應(yīng)用未出現(xiàn)藥物依賴現(xiàn)象且耐受性極??；本發(fā)明與鎮(zhèn)痛、麻醉藥品合用使鎮(zhèn)痛效應(yīng)呈協(xié)同性加強(qiáng)，從而顯著地減少了鎮(zhèn)痛、麻醉藥品的用量及與此相關(guān)的毒副作用，堪稱綠色鎮(zhèn)靜、催眠、加強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥物。在實(shí)施方式中，將結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。實(shí)施方案將維生素B6、葉酸合用于臨床鎮(zhèn)靜、催眠、加強(qiáng)鎮(zhèn)痛。本領(lǐng)域技術(shù)人員(臨床醫(yī)師、藥師)據(jù)患者實(shí)際情況決定給藥劑量并不困難，如催眠所需劑量:維生素B6按0.50.67mg/kg(約3040mg),葉酸按0.30.4mg/kg(約2025mg)給藥；加強(qiáng)鎮(zhèn)痛包括產(chǎn)婦的無痛(硬膜外麻醉)分娩維生素B6按0.350.5mg/kg，葉酸按0.20.3mg/kg給藥。通過實(shí)施例的方式，進(jìn)一步說明本發(fā)明(包括有益效果)；但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。應(yīng)用以前述優(yōu)選比率的維生素B6、葉酸合用，通過小鼠鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)(與單純應(yīng)用杜冷丁對(duì)比)，行藥理學(xué)評(píng)定。將40只小鼠隨機(jī)分二組，即實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組20只；以不同的顏色標(biāo)號(hào)，稱量體重。實(shí)驗(yàn)組杜冷丁按lmg/kg、維生素B6按0.5mg/kg、葉酸0.3mg/kg(即前述比率)給藥；對(duì)照組僅給予杜冷丁lmg/kg。待藥物吸收后，將兩組計(jì)40只小鼠置于溫度均勻的同一熱板之上，觀察每組的舔爪頻率(熱板實(shí)驗(yàn))。通過錄像重放記錄每一小鼠的舔爪總次數(shù)，由此計(jì)算每組小鼠舔爪頻率，以均數(shù)t檢驗(yàn)處理。結(jié)果如下表。表1.小鼠熱板實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>><0.05。以上結(jié)果示兩組小鼠舔爪頻率的均數(shù)差異，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本實(shí)驗(yàn)研究顯示，杜冷丁加用的鎮(zhèn)痛效果顯著優(yōu)于杜冷丁的單用，即維生素B6、葉酸合用對(duì)鎮(zhèn)痛藥具有協(xié)同加強(qiáng)的作用(此作用與異丙嗪類似)。應(yīng)用以前述比率的維生素B6、葉酸合用，通過催眠效果的臨床觀察分析(與安慰劑對(duì)比)，行藥理學(xué)評(píng)定。為排除疾病對(duì)藥效學(xué)結(jié)果的影響，臨床研究采用日常起、居規(guī)律的健康獻(xiàn)血者34人(均經(jīng)知情同意)，對(duì)比以前述比率給予口服維生素B6按0.67mg/kg(約4片即40mg),葉酸0.4mg/kg(約5片即25mg)與給予安慰劑的入眠時(shí)程(服藥后)、服藥后的睡眠時(shí)間。為避免維生素B6、葉酸可能引起的對(duì)睡眠的較遠(yuǎn)期影響，先予安慰劑3日，將其結(jié)果與此后服用維生素B6、葉酸3日的結(jié)果對(duì)比，對(duì)兩組數(shù)據(jù)行均數(shù)t檢驗(yàn)處理。結(jié)果如下表。表2.藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果組別樣本數(shù)(人)每日入眠時(shí)程(分鐘)每日睡眠時(shí)間(小時(shí))B6葉酸組3424±7[2]13.6±1.1K安慰劑組3432±128.7±0.5"」/3<0,05;,<0.01以上結(jié)果示兩組入眠時(shí)程差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組睡眠時(shí)間差異具有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本臨床研究排除了維生素B6、葉酸可能的心理暗示作用對(duì)結(jié)果的影響，結(jié)果顯示，維生素B6、葉酸合用有效地縮短入眠時(shí)程，特別是極顯著地延長(zhǎng)了睡眠時(shí)間。不難理解，不少細(xì)節(jié)的變化完全是可能的，但并不至于違背本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。由于本發(fā)明的維生素B6與葉酸合用所意外產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用即藥物新用途為首次發(fā)現(xiàn)，凡在維生素B6(包括其復(fù)合制劑)的包裝、說明書注明該藥與葉酸合用的鎮(zhèn)靜、催眠及協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，凡在葉酸(包括其復(fù)合制劑)的包裝、說明書注明該藥與維生素B6合用的鎮(zhèn)靜、催眠及協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，均屬本發(fā)明的保護(hù)范圍。參考文獻(xiàn)沈同，王鏡巖主編.生物化學(xué).第2版.北京高等教育出版社，1990:371.[2]鄒岡，主編.基礎(chǔ)神經(jīng)藥理學(xué).北京科學(xué)出版社，1988:240-248.權(quán)利要求1.維生素B6、葉酸的藥物新用途，其特征為，維生素B6、葉酸二藥合用的鎮(zhèn)靜、催眠、加強(qiáng)鎮(zhèn)痛用途。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維生素B6，其特征為口服劑型。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維生素B6，其特征為注射劑型。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸，其特征為口服劑型。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸，其特征為注射劑型。全文摘要維生素B6、葉酸的藥物新用途，即維生素B6、葉酸——均屬維生素類藥——二藥合用所意外產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜、催眠、加強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。實(shí)驗(yàn)與臨床研究結(jié)果均示，本發(fā)明為醫(yī)學(xué)臨床提供一種作用時(shí)間長(zhǎng)、耐受性極小、無依賴或成癮性的綠色鎮(zhèn)靜、催眠、加強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥品。文檔編號(hào)A61K31/4415GK101502519SQ20091013145公開日2009年8月12日申請(qǐng)日期2009年3月31日優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日發(fā)明者姜?；?力張,張文煜,李明亮,梁登輝,鄒云琴,原高申請(qǐng)人:鄒云琴;張文煜